第21章 抗慢性心功能不全药(已打印,药理学)ppt课件
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率
药物有：氯沙坦（losartar）, 维沙坦（又称缬沙 坦,valsartan）, 伊白沙坦（irbesartan）
.
强心苷类 cardiac glycosides
来源于玄参科和夹竹桃科植 物如紫花洋地黄，毛花洋地 黄，黄花夹竹桃等，故又称 洋地黄类(digitalis)药物。临 床常用的有地高辛(digoxin), 洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花 苷C(cedilanide)。
[抗CHF的作用机制]
• 抑制AngI转化酶的活性：
• AngII生成↓ • 降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调β1 • 缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解↓ • 醛固酮生成↓；恢复心钠肽含量及清除自由基
• 改善血流动力学：↓全身血管阻力，↑CO，↓室
壁张力，↑肾血流等。
• 抑制并逆转心肌肥厚及心室重构
抗慢性心功能不全药
Treatment of chronic or congestive heart failure
.
慢性心功能不全 （chronic or congestive heart
failure，CHF）
多种病因引起的心脏疾病 的终末阶段。由于心脏泵 血功能低下，心排出量绝 对/相对减少，不能满足机 体、组织所需的一种病理 状态，同时又是一种超负 荷心脏病, 心肌收缩/舒张 功能下降，最终致体/肺循 环淤血，称为CHF。
.
慢性心功能不全早期
代偿机制:
心肌增生肥厚 反射性兴奋交感神经 激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统
使心输出量和血压适应组织代 谢的需要，称为代偿期。
.
慢性心功能不全失代偿期
代偿功能有限，过强的代偿会 加重心脏负担，使心肌收缩和舒 张功能进一步降低，形成恶性循 环，最终导致失代偿，使动脉系 统供血不足，静脉系统瘀血，产 生一系列症状。
强心苷类 地高辛等 利尿药 噻嗪类 受体阻断药 美托洛尔等 血管扩张药 硝普钠等
.
治疗CHF药物的分类
其他治疗CHF药 受体激动药：多巴酚丁胺 多巴胺类：异波帕明 磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：氨力农、米力农 钙增敏剂：匹莫苯 钙通道阻滞药：氨氯地平
.
血管紧张素转化酶Ⅰ抑制药
卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等
心功能不全时，心率是加快的。
.
影响心功能的几种因素：
3. 前负荷
肌纤维在收缩前受到的牵引力，即肌 纤维处于被拉长的状态，在一定的初长 度下进入收缩。
心肌的初长度取决于收缩前进入心室 的血液量，或由这些血量在心室内所形 成的侧压力。
心功能不全时，前负荷增加。
.
影响心功能的几种因素：
4. 后负荷
是肌纤维在收缩时所遇到的负荷或 阻力，后负荷能阻碍肌肉收缩时的缩短。
.
影响心功能的几种因素：
1. 收缩性 收缩性由兴奋—收缩偶联决定，
关键物质是钙。心肌细胞内钙增多， 收缩性增强，相反则减弱。
收缩性反映在收缩时心肌的张力 和肌纤维缩短的速率上。
心功能不全时，心肌的收缩性下降。
.
影响心功能的几种因素：
2. 心率
每分输出量是每搏输出量与心率的 乘积。
心率加快在一定范围内能增加每分 输出量，但超过一定限度，如超过 120次/分，反而使每分输出量减少。
用。
Chemical structure of Digoxin
[体内过程]
不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表
药物 羟基 吸收率 蛋白结合 肝肠循环 生物转化 肾排出 血浆
(%) (%)
(%)
(%)
(%) t1/2
洋地黄毒苷 1 90~100 97
27
30~70
10 5~7d
地高辛
2 60~85 <30 6.8
.
激肽系统
RAS
Ang原
失活肽
ACE 缓激肽
肾素
AngⅠ
—
—
ACEI ACE 糜酶
AT1受体 拮抗药
—
Ang Ⅱ AT1受体
促生长 促心肌肥厚
NO PGI2 抗生长 抗血管增殖
醛固酮
醛固酮受体
—
螺内酯
效应
作用于RAS系统药物主要作用
ACEI逆转重构肥厚的机制
心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与 细胞生长、分化、增生的调控。 1、ACEI AngII 细胞内DNA，RNA含
量 蛋白质合成促生长作用 2、ACEI AngII 原癌基因c-fos, c-myc,
c-jun表达 细胞生长增殖
.
AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点
不仅拮抗ACE途径产生的AngⅡ，同样拮抗非 ACE 途径(食糜酶)产生的AngⅡ；
不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等 抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死
对心室肌而言，后负荷是主动脉压或 全身血管阻力。
心功能不全时，后负荷常有所增加。
.
心肌病变 心脏前、后负荷↑
心肌收缩力↓
（正性肌力药物）
心输出量↓
交感神经系统激活 血管收缩
肾素-血管紧张素-醛固酮 系统激活 (ACEI)
水钠潴留、血容量↑
（β受体阻断药） 心肌1-受体下调
心肌收缩力↓ 心率↑、耗氧量↑
后负荷↑ （扩血管药）
前负荷↑
心脏肥大、变形
（利尿药，醛固酮受体拮抗剂） 心室重构
静脉淤血
(ACEI，AT1拮抗药)
肺循环淤血（左心功能不全） 体循环淤血（右心功能不全）
CHF的病理生理机制及药物作用环节
治疗CHF药物的分类
作用于血管紧张素系统的药物
－血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药 卡托普利等 －血管紧张素Ⅱ受体阻断药 氯沙坦、缬沙坦等
.
病因
各种原因引起的心脏负荷加 重和心肌病变都可导致慢性心功 能不全。
.
加重心脏负荷的疾病:
二尖瓣和主动脉瓣闭锁不全或狭窄 肺动脉狭窄 高血压病 肺动脉高压（如肺气肿） 甲状腺功能亢进 严重贫血
.
心肌病变 :
风湿性或病毒性心肌炎 心肌病（如克山病） 心肌缺血或梗塞（冠心病） 心肌代谢障碍（维生素B1缺乏）
.
甾核
Steroid
不饱和内酯环 Lactone ring
O
O
OH
CH3
H
17
CH3
C 14 D
H 3A
B
OH
苷元
aglycone
(正性肌力)
O
C18 H31O5三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose
(↑苷元的作用强度和时间）
（C3 、C14) – OH；C17具β 构型。否则苷
元失去强心作
5~10 60~90 33~36h
毛花苷丙 多个 20~40 5
少
极Fra Baidu bibliotek 90~100 33h
毒毛花苷K 多个 2~5
5
少
0
药物有：氯沙坦（losartar）, 维沙坦（又称缬沙 坦,valsartan）, 伊白沙坦（irbesartan）
.
强心苷类 cardiac glycosides
来源于玄参科和夹竹桃科植 物如紫花洋地黄，毛花洋地 黄，黄花夹竹桃等，故又称 洋地黄类(digitalis)药物。临 床常用的有地高辛(digoxin), 洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花 苷C(cedilanide)。
[抗CHF的作用机制]
• 抑制AngI转化酶的活性：
• AngII生成↓ • 降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调β1 • 缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解↓ • 醛固酮生成↓；恢复心钠肽含量及清除自由基
• 改善血流动力学：↓全身血管阻力，↑CO，↓室
壁张力，↑肾血流等。
• 抑制并逆转心肌肥厚及心室重构
抗慢性心功能不全药
Treatment of chronic or congestive heart failure
.
慢性心功能不全 （chronic or congestive heart
failure，CHF）
多种病因引起的心脏疾病 的终末阶段。由于心脏泵 血功能低下，心排出量绝 对/相对减少，不能满足机 体、组织所需的一种病理 状态，同时又是一种超负 荷心脏病, 心肌收缩/舒张 功能下降，最终致体/肺循 环淤血，称为CHF。
.
慢性心功能不全早期
代偿机制:
心肌增生肥厚 反射性兴奋交感神经 激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统
使心输出量和血压适应组织代 谢的需要，称为代偿期。
.
慢性心功能不全失代偿期
代偿功能有限，过强的代偿会 加重心脏负担，使心肌收缩和舒 张功能进一步降低，形成恶性循 环，最终导致失代偿，使动脉系 统供血不足，静脉系统瘀血，产 生一系列症状。
强心苷类 地高辛等 利尿药 噻嗪类 受体阻断药 美托洛尔等 血管扩张药 硝普钠等
.
治疗CHF药物的分类
其他治疗CHF药 受体激动药：多巴酚丁胺 多巴胺类：异波帕明 磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：氨力农、米力农 钙增敏剂：匹莫苯 钙通道阻滞药：氨氯地平
.
血管紧张素转化酶Ⅰ抑制药
卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等
心功能不全时，心率是加快的。
.
影响心功能的几种因素：
3. 前负荷
肌纤维在收缩前受到的牵引力，即肌 纤维处于被拉长的状态，在一定的初长 度下进入收缩。
心肌的初长度取决于收缩前进入心室 的血液量，或由这些血量在心室内所形 成的侧压力。
心功能不全时，前负荷增加。
.
影响心功能的几种因素：
4. 后负荷
是肌纤维在收缩时所遇到的负荷或 阻力，后负荷能阻碍肌肉收缩时的缩短。
.
影响心功能的几种因素：
1. 收缩性 收缩性由兴奋—收缩偶联决定，
关键物质是钙。心肌细胞内钙增多， 收缩性增强，相反则减弱。
收缩性反映在收缩时心肌的张力 和肌纤维缩短的速率上。
心功能不全时，心肌的收缩性下降。
.
影响心功能的几种因素：
2. 心率
每分输出量是每搏输出量与心率的 乘积。
心率加快在一定范围内能增加每分 输出量，但超过一定限度，如超过 120次/分，反而使每分输出量减少。
用。
Chemical structure of Digoxin
[体内过程]
不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表
药物 羟基 吸收率 蛋白结合 肝肠循环 生物转化 肾排出 血浆
(%) (%)
(%)
(%)
(%) t1/2
洋地黄毒苷 1 90~100 97
27
30~70
10 5~7d
地高辛
2 60~85 <30 6.8
.
激肽系统
RAS
Ang原
失活肽
ACE 缓激肽
肾素
AngⅠ
—
—
ACEI ACE 糜酶
AT1受体 拮抗药
—
Ang Ⅱ AT1受体
促生长 促心肌肥厚
NO PGI2 抗生长 抗血管增殖
醛固酮
醛固酮受体
—
螺内酯
效应
作用于RAS系统药物主要作用
ACEI逆转重构肥厚的机制
心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与 细胞生长、分化、增生的调控。 1、ACEI AngII 细胞内DNA，RNA含
量 蛋白质合成促生长作用 2、ACEI AngII 原癌基因c-fos, c-myc,
c-jun表达 细胞生长增殖
.
AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点
不仅拮抗ACE途径产生的AngⅡ，同样拮抗非 ACE 途径(食糜酶)产生的AngⅡ；
不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等 抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死
对心室肌而言，后负荷是主动脉压或 全身血管阻力。
心功能不全时，后负荷常有所增加。
.
心肌病变 心脏前、后负荷↑
心肌收缩力↓
（正性肌力药物）
心输出量↓
交感神经系统激活 血管收缩
肾素-血管紧张素-醛固酮 系统激活 (ACEI)
水钠潴留、血容量↑
（β受体阻断药） 心肌1-受体下调
心肌收缩力↓ 心率↑、耗氧量↑
后负荷↑ （扩血管药）
前负荷↑
心脏肥大、变形
（利尿药，醛固酮受体拮抗剂） 心室重构
静脉淤血
(ACEI，AT1拮抗药)
肺循环淤血（左心功能不全） 体循环淤血（右心功能不全）
CHF的病理生理机制及药物作用环节
治疗CHF药物的分类
作用于血管紧张素系统的药物
－血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药 卡托普利等 －血管紧张素Ⅱ受体阻断药 氯沙坦、缬沙坦等
.
病因
各种原因引起的心脏负荷加 重和心肌病变都可导致慢性心功 能不全。
.
加重心脏负荷的疾病:
二尖瓣和主动脉瓣闭锁不全或狭窄 肺动脉狭窄 高血压病 肺动脉高压（如肺气肿） 甲状腺功能亢进 严重贫血
.
心肌病变 :
风湿性或病毒性心肌炎 心肌病（如克山病） 心肌缺血或梗塞（冠心病） 心肌代谢障碍（维生素B1缺乏）
.
甾核
Steroid
不饱和内酯环 Lactone ring
O
O
OH
CH3
H
17
CH3
C 14 D
H 3A
B
OH
苷元
aglycone
(正性肌力)
O
C18 H31O5三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose
(↑苷元的作用强度和时间）
（C3 、C14) – OH；C17具β 构型。否则苷
元失去强心作
5~10 60~90 33~36h
毛花苷丙 多个 20~40 5
少
极Fra Baidu bibliotek 90~100 33h
毒毛花苷K 多个 2~5
5
少
0