制药工艺学紫杉醇生产工艺
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[（2'R. 3'S ）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 ]
分子式：C47H51NO14 ; 分子量： 853.89
C 6H 5
Ph2
O
Ph3
C6H5 O
18
AcO
10 11
9
O19
OH
2'
12
N 3' 1' O 13 15
14 1
H OH
HO
2
17
16
H
8 3
7
H
4
6 5
20
O
Ph1 C6H5
O AcO
甲醇、二氯甲烷 和乙腈。
三环二萜类化合物：三个主环的 二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链
紫杉醇生产工艺
概述
多烯紫杉醇 :
多烯紫杉醇是来自植物的抗肿瘤新药，为有丝 分裂抑制剂。在临床上，多烯紫杉醇作为化疗药物 已经广泛用于治疗肺癌、头颈部癌和食管癌等多种 肿瘤，表明了较好的治疗效果。其通过促进细胞微 管蛋白聚集和抑制其去多聚化而使细胞发生 G2/M期 阻滞，另外该药还有促进细胞凋亡的作用，是比较 理想的放疗增敏药物。
2004 年 6 月 28 日 Bristol-Myers Squibb 获总统绿色化学挑战奖。
概述
紫杉醇生产工艺
概述
3)化学全合成
（1）Holton路线-线性合成途径
该路线的策略是 A→AB→ABC 。
（2）Nicoloau 路线 -会聚式
A环和C环→ 八元B环，得到ABC三环化合物。
（3）Danishefsky 路线-会聚式
紫杉醇生产工艺
概述
6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线研究 ？
红豆杉与紫杉醇-原料来源问题
1)天然提取工艺路线
解决办法（一）
– 人工栽培
采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法 快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗
– 寻找红豆衫的替代物
从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物
优点：生长周期缩短 简便、直接
一、 Holton全合成路线(1994)
美国弗罗里达国立大学 Robert ．A．Holton 教授领导的研究小组 从1983年开始进行紫杉醇全合成研究工作， 历经十二年，于1994年成功完成了全合成 10-12]。该法已被BMS公司用于工业化生 产紫杉醇。Holton 法采用了由A环开始到 AB环、然后到C环、最后到D环的线性合 成战略。
图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）
1000 800 600 400 300
480 350
1000 780
620
需求量
200
0 2000年
2002年
2004年
图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）
紫杉醇生产工艺
概述
紫杉醇作用机理明确:
具有独特的抗癌机制，作用位点为有丝分裂和 细胞周期中至关重要的微管蛋白。紫杉醇能促 进微管蛋白聚合而形成稳定的微管，并抑制微 管的解聚，从而抑制了细胞的有丝分裂，最终 导致癌细胞的死亡。
D环→ 与A和C、D环片段连接，合成八元 B环。
18
RO
HO
12
A
13 15
14
11 10
17
B
16 1
2
O
9
19 OH
8
7
3C 6
HO
4
5
C6H5C OO C H 3CO O
D
20
O
反应步骤多达20—25步 大量使用手性试剂 反应条件极难控制 制备成本昂贵 具有重要的理论意义，但不 适合大规模工业生产。
? 抗癌一线用药 销售额年增长率5亿美元
? 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年
? 实际销量 350 kg/年
紫杉醇供需相差十分悬殊
概述
30
25 25
20
20
18.2
14.8 15
12
10 6.6
5 0.8
0 1992
3.4 1994
1995
1998
1999
2000
2001
2002
紫杉醇与多烯紫杉醇理化性质
(CH3)3O
18
CH 3COO OH
C 6H 5CONH O
2'
C6H 5 3'
1' O
12 13 15
11 10
17
O
9
19 OH
OH
分子式C47H51NO14 分子量853.92 11个手性中心
16
8
14
1
2
3
HO
4
C6H 5COO CH 3COO
7 6
5
O
20
难溶于水，溶于
缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢
2、提取工艺复杂
紫杉醇生产工艺
2)生物工程方法生产紫杉醇
Phyton 克服细胞培养过程的各种 技术障碍，突破细胞培养生产紫杉 醇技术，生产过程得到 FDA 认证；
2002 年 7 月 10 日 --Phyton, Inc. 与 Bristol-Myers Squibb 签署 长期合作协议用细胞培养生产紫杉 醇；
紫杉醇生产工艺
概述
wk.baidu.com
6. 1.1 紫杉醇类药物
临床应用
1) 晚期乳腺癌有效率为 60%，优于其它单种药的治
2)
疗效果（ 25%-30% ）
2) 晚期非小细胞肺癌有效率达 31%
3) 对晚期卵巢癌有效率达 30%
4) 胰腺癌好转率为 29%、头颈癌44%、胃癌24%。
紫杉醇生产工艺
概述
6. 1.1 紫杉醇类药物
解决办法（二）
– 生物方法 ? 组织和细胞培养
? 微生物发酵
优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长
2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产
? 生物合成
缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究
研究阶段
红豆杉生物合成途径基本明确
10种相关酶基因被克隆表达
利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量
有机全合成
? 一、 Holton全合成路线(1994) ? 二、 Nicolaou全合成路线(1994) ? 三、 Danishefsky全合成路线(1996) ? 四、 Wender全合成路线(1997) ? 五、 Kuwajima全合成路线(1998) ? 六、 Mukaiyama全合成路线(1998)
紫杉醇生产工艺
第六章 紫杉醇生产工艺
6.1 紫杉醇概述 6.2 紫杉醇半合成制备原理 6.3 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
紫杉醇生产工艺
概述
紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天 然抗肿瘤药物 ，其化学名为5β,20 -环氧1,2α,4,7β,10β,13α -六羟基紫杉醇烷 -11烯-9-酮-4,10-二乙酸酯 -2-苯甲酸酯 -13-
O
Paclitaxel (Taxol)
紫杉醇生产工艺
抗癌药物需求 :
全球每年 : 因癌症死亡的有 600余万 另有新诊断的癌症患者约 1000余万 估计现有癌症患者约 4000万
中国每年： 年死亡 130万人 新诊癌症患者约 160万人 现存癌症患者总数 600万人以上
概述
紫杉醇生产工艺
市场需求 :
分子式：C47H51NO14 ; 分子量： 853.89
C 6H 5
Ph2
O
Ph3
C6H5 O
18
AcO
10 11
9
O19
OH
2'
12
N 3' 1' O 13 15
14 1
H OH
HO
2
17
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H
8 3
7
H
4
6 5
20
O
Ph1 C6H5
O AcO
甲醇、二氯甲烷 和乙腈。
三环二萜类化合物：三个主环的 二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链
紫杉醇生产工艺
概述
多烯紫杉醇 :
多烯紫杉醇是来自植物的抗肿瘤新药，为有丝 分裂抑制剂。在临床上，多烯紫杉醇作为化疗药物 已经广泛用于治疗肺癌、头颈部癌和食管癌等多种 肿瘤，表明了较好的治疗效果。其通过促进细胞微 管蛋白聚集和抑制其去多聚化而使细胞发生 G2/M期 阻滞，另外该药还有促进细胞凋亡的作用，是比较 理想的放疗增敏药物。
2004 年 6 月 28 日 Bristol-Myers Squibb 获总统绿色化学挑战奖。
概述
紫杉醇生产工艺
概述
3)化学全合成
（1）Holton路线-线性合成途径
该路线的策略是 A→AB→ABC 。
（2）Nicoloau 路线 -会聚式
A环和C环→ 八元B环，得到ABC三环化合物。
（3）Danishefsky 路线-会聚式
紫杉醇生产工艺
概述
6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线研究 ？
红豆杉与紫杉醇-原料来源问题
1)天然提取工艺路线
解决办法（一）
– 人工栽培
采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法 快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗
– 寻找红豆衫的替代物
从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物
优点：生长周期缩短 简便、直接
一、 Holton全合成路线(1994)
美国弗罗里达国立大学 Robert ．A．Holton 教授领导的研究小组 从1983年开始进行紫杉醇全合成研究工作， 历经十二年，于1994年成功完成了全合成 10-12]。该法已被BMS公司用于工业化生 产紫杉醇。Holton 法采用了由A环开始到 AB环、然后到C环、最后到D环的线性合 成战略。
图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）
1000 800 600 400 300
480 350
1000 780
620
需求量
200
0 2000年
2002年
2004年
图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）
紫杉醇生产工艺
概述
紫杉醇作用机理明确:
具有独特的抗癌机制，作用位点为有丝分裂和 细胞周期中至关重要的微管蛋白。紫杉醇能促 进微管蛋白聚合而形成稳定的微管，并抑制微 管的解聚，从而抑制了细胞的有丝分裂，最终 导致癌细胞的死亡。
D环→ 与A和C、D环片段连接，合成八元 B环。
18
RO
HO
12
A
13 15
14
11 10
17
B
16 1
2
O
9
19 OH
8
7
3C 6
HO
4
5
C6H5C OO C H 3CO O
D
20
O
反应步骤多达20—25步 大量使用手性试剂 反应条件极难控制 制备成本昂贵 具有重要的理论意义，但不 适合大规模工业生产。
? 抗癌一线用药 销售额年增长率5亿美元
? 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年
? 实际销量 350 kg/年
紫杉醇供需相差十分悬殊
概述
30
25 25
20
20
18.2
14.8 15
12
10 6.6
5 0.8
0 1992
3.4 1994
1995
1998
1999
2000
2001
2002
紫杉醇与多烯紫杉醇理化性质
(CH3)3O
18
CH 3COO OH
C 6H 5CONH O
2'
C6H 5 3'
1' O
12 13 15
11 10
17
O
9
19 OH
OH
分子式C47H51NO14 分子量853.92 11个手性中心
16
8
14
1
2
3
HO
4
C6H 5COO CH 3COO
7 6
5
O
20
难溶于水，溶于
缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢
2、提取工艺复杂
紫杉醇生产工艺
2)生物工程方法生产紫杉醇
Phyton 克服细胞培养过程的各种 技术障碍，突破细胞培养生产紫杉 醇技术，生产过程得到 FDA 认证；
2002 年 7 月 10 日 --Phyton, Inc. 与 Bristol-Myers Squibb 签署 长期合作协议用细胞培养生产紫杉 醇；
紫杉醇生产工艺
概述
wk.baidu.com
6. 1.1 紫杉醇类药物
临床应用
1) 晚期乳腺癌有效率为 60%，优于其它单种药的治
2)
疗效果（ 25%-30% ）
2) 晚期非小细胞肺癌有效率达 31%
3) 对晚期卵巢癌有效率达 30%
4) 胰腺癌好转率为 29%、头颈癌44%、胃癌24%。
紫杉醇生产工艺
概述
6. 1.1 紫杉醇类药物
解决办法（二）
– 生物方法 ? 组织和细胞培养
? 微生物发酵
优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长
2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产
? 生物合成
缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究
研究阶段
红豆杉生物合成途径基本明确
10种相关酶基因被克隆表达
利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量
有机全合成
? 一、 Holton全合成路线(1994) ? 二、 Nicolaou全合成路线(1994) ? 三、 Danishefsky全合成路线(1996) ? 四、 Wender全合成路线(1997) ? 五、 Kuwajima全合成路线(1998) ? 六、 Mukaiyama全合成路线(1998)
紫杉醇生产工艺
第六章 紫杉醇生产工艺
6.1 紫杉醇概述 6.2 紫杉醇半合成制备原理 6.3 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
紫杉醇生产工艺
概述
紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天 然抗肿瘤药物 ，其化学名为5β,20 -环氧1,2α,4,7β,10β,13α -六羟基紫杉醇烷 -11烯-9-酮-4,10-二乙酸酯 -2-苯甲酸酯 -13-
O
Paclitaxel (Taxol)
紫杉醇生产工艺
抗癌药物需求 :
全球每年 : 因癌症死亡的有 600余万 另有新诊断的癌症患者约 1000余万 估计现有癌症患者约 4000万
中国每年： 年死亡 130万人 新诊癌症患者约 160万人 现存癌症患者总数 600万人以上
概述
紫杉醇生产工艺
市场需求 :