大学精品课件：肿瘤的病理生理学

direct
Rehn (1880’s):
Yamagiwa and Ichikawa (1915): Cook James (1933):
接触苯胺的工人发生泌尿道膀胱肿瘤 Chemical carcinogen
反复用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发了皮肤癌
证明多种化学致癌物(Benzopyrene) 与动物肿瘤的关系
the RSV transforming gene (designated v-src) was homologous to a host cellular gene (c-src)
LTR
gag
pol
env
LTR
1
2
3
1
LTR
gag
pol
2
3
LTR
defective virus
Retinoblastoma
?
分子肿瘤学时代
the molecular pathogenesis of human cancer is due to structural and/or functional alterations of specific genes
Renato Dulbecco 1986 年发表于《 Science》杂志 231 卷 1055 — 1056页的短文 “ 肿瘤研究的转折点：人类 基因组测序 ”中指出：
恶性肿瘤:
人类死亡的元凶 现代医学面临的重要挑战之一
提高肿瘤防治水平和寻找治疗 肿瘤的新方法已成为现代医学 所面临的最大挑战。
治疗
多因素、多步骤
肿瘤发病学概论
1.肿瘤病因学
烷化剂、亚硝酰胺 巴豆油、糖精、 Pott P(1775): 童年时当过烟囱清扫工的男性患阴囊癌的比率增高 苯巴比妥 ProVolkman and Bell (1870’s): carcinogen 长期与石蜡油和焦油接触的工人易患皮肤癌
Tobacco
Tobacco-specific nitrosamines,TSNA
DNA damage
malignant
Ellermann and Bang(1908,丹麦 ): chicken leukemia
DNA Rous (1911，美国): Rous sarcoma virus (RSV) 用滤液成功地诱发了鸡的肉瘤 virus
the most common intraocular cancer in children
Incidence ： 1 of 13,500 - 25,000 live births Sites: unilateral (20% hereditary), bilateral (all hereditary)
RNA virus
retrovirus
RNA
LTR
gag
pol
env
LTR
provirus
LTR
gag
pol
env
LTR
1
2
3
1
LTR
gag
pol
env
2
3
LTR
C-src
Non-defective virus
60KD、具有酪氨酸激酶活性的PP60蛋白， 参与信号转导途径，与多种肿瘤发病相关 the Rous sarcoma virus (RSV):
indirect
多环芳香烃、芳香胺类、 亚硝胺、黄曲霉素
Indirect Carcinogen
潜 precarcinigen 近 Proximate carcinigen
carcinogen DNA adducts
终 Ultimate carcinigen
detoxication
Metabolic activation
肿 肿 瘤 瘤
病理生理学教研室
肿瘤(tumor)
良性
恶性 癌症
(cancer)
Sarcoma
肉瘤
Carcinoma
癌
Leukemia
白血病
5000 4000 3000 2000 1000 0
全球 中国
4000
807 200 年新发病数
620 150 年死亡数
450 年病例数
儿童肿瘤发病率在逐渐升高。 在5-10岁儿童中，恶性肿瘤在造 成死亡病种中排名第一位。
Hugo De Vries and Boveri （1914） Mendal Mutational theory George Beadle/Edward Tatum(1940s) Oswald Avery DNA-genetic carrier
James Watson and Francis Crick (1953)
阶段，相关的瘤基因多整合至宿主细胞DNA上。
某些NDA病毒在染色体上的定位具有倾向性，往往表现为 累及多个染色体的位点，可能涉及到染色体的脆性部位和原 瘤基因的位点.
DNA virus
lytic infection abortive infection
DNA virus
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
DNA virus
DNA virus
DNA virus
permissive cell
DNA virus
DNA virus
DNA virus
DNA virus
DNA virus
早期:产生转化蛋白 晚期:形成病毒颗粒 细胞裂解
DNA virus
DNA virus
基因组整合到细胞的DNA中， 使细胞发生转化
Non-permissive cell
Onset time: Bilateral -12 m,unilateral- 18 m, Most (90%) : < 3 y
染色体水平
种族分布差异 家族聚集现象 遗传缺陷
遗传因素
流行病学分析 家系分析 细胞遗传学研究
分子遗传学研究
分子/基因水平
chemical
Morgan
physical
virus
将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植实验， virus carcinogen 发生浸润性鳞癌 Burkitt (1962): viruslymphoma 发现病毒可以引起淋巴瘤
无细胞的滤液与恶性肿瘤有病因学上的关系
Shope (1933):
RNA Epstein and barr (1964): EB virus 在Burkitt淋巴瘤细胞培养液中发现EB病毒 virus
DNA virus
与动物或人类肿瘤有关的致瘤性NDA病毒：
乳-多-空病毒类 SV40 T抗原 疱疹病毒类 HPV16、HPV18 E6、E7转化蛋白 腺病毒类 转化蛋白E1A、E1B 乙型肝炎病毒类 核蛋白 p53 痘病毒类
共同特征：
Rb
DNA病毒一般没有细胞内同源物 病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期