注射剂可见异物的质量分析和解决措施

注射剂可见异物的质量分析和解决措施

注射剂中较大微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞，而过多微粒同样可造成局部堵塞和供血不足；组织缺氧而产生水肿和静脉炎等，因此可见异物对注射剂产品来说是影响质量的一个关键指标，而日常注射剂生产、检验、医院临床使用和各级药品质量监督管理机构对注射剂的抽检中，只要求在规定条件下，目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm，75μm以上的微粒可重现性观测。

目前，注射剂的可见异物检查已经成为各注射剂生产企业的头等大事。因此，对可见异物的控制成了各注射剂生产企业的难点和要点，也是立命之本。为解决生产企业注射剂可见异物检查中出现的实际问题，我们搜集了国内外相关可见异物方面的资料，同时总结了一些有关影响注射剂可见异物不合格的原因和解决办法，供大家参考学习，为可见异物的质量提高起到一点借鉴的作用。

一、世界卫生组织和各国对可见异物的规定：

1、世界药典：规定发现一例不合格品，整批报废，但是规定了检测时间，即在规定的时间内灯检。

2、美国药典：规定发现有可见异物，选出不合格品即可。但是美国药典对生产过程要求的很严，主要监测手段是微粒检测仪。

3、欧洲药典：规定了检测时间和不合格品的比例。

4、中国药典：没有规定检测时间，且对判断结果使用绝对化的语言，是不科学的。另外很多检测部门对一瓶输液反复观测、或者积累部分有可见异物的产品集中检测，这对生产企业是很不利和不公平的。

二、影响注射剂可见异物产生的原因从以下几方面考虑：

1、安瓿瓶（玻瓶）的质量：安瓿瓶（玻瓶）的质量对注射剂产品是一个关键问题，对可见异物的影响有着举足轻重的作用（滴眼剂产品同样有这个问题）。

（1）安瓿瓶的脆碎度：脆碎度低，在洗瓶过程中或是在烘房内的挤压很容易造成安瓿瓶破裂甚至炸裂，碎片溅到周围安瓿，影响其它安瓿瓶的可见异物。

（2）低硼硅玻管的国内外标准不一致：目前国内形势不景气，安瓿瓶的质量开始极端发展，价格低的质量较差，质量好的成本高，而质量好的和质量差的安瓿瓶价格约相差10倍。

（3）安瓿瓶自身含有的玻屑量、极其小的玻屑不易被清洗掉，主要与安瓿瓶口及颈的均匀度等有关。

2、安瓿瓶（玻瓶）清洗过程的控制：

（1）洗瓶设备的选型，各种参数的匹配。

（2）洗瓶机针头的位置：针头同心度不高，易造成安瓿瓶破裂。

（3）超声波太强：易引起白点和容易脱落玻瓶（安瓿瓶）内附的杂质和不融合的玻屑。

（4）洗瓶冲洗水压力太低：安瓿瓶清洗不干净。

（5）压缩空气的压力：压缩空气太强，易造成空气在瓶内循环，导致颗粒滞留在瓶内。

（6）隧道烘箱内的清洁：

A、高效过滤器出现泄漏：空气中尘粒未经过滤而降落于安瓿瓶（玻瓶）内。

B、传送带及传送带两侧未定期或及时清理。

3、隧道烘箱传送带的速度：传送带传输太慢或太快均易造成瓶与瓶之间挤压、瓶子与轨道边缘挤压，导致炸瓶现象，影响可见异物合格率。

4、灌封过程：

（1）轨道偏离易造成瓶子炸瓶。

（2）灌封运行过程的碎瓶率。

5、灭菌过程：安瓿瓶的质量差，受高温影响或者冷热影响，易造成安瓿瓶脱落玻璃屑。

6、灯检过程：

（1）训练不到位：虽然国家质量标准中有明确规定应如何进行可见异物的检查，但由于灯检人员培训不到位，对细小的玻屑、点等未检出。

（2）灯检误差：注射剂产品虽然经灯检人员逐支灯检，但由于灯检人员个人的原因并不能做到100%的合格。如有个别的白块粘附在瓶壁上，在灯检时间内没有看到而当合格品放行，在市场上被各级药检部门抽检到就会当不合格品处罚，所以我们认为，国家质量标准中规定按20支的抽检本身是没有统计学意义的。

（3）灯检人员的责任心不强：工作不认真，将可见异物不合格的产品放行。

7、注射用水系统、工艺管道（包括管道材质、焊接、快装连接等）：材质不符合要求（应为316L不锈钢），会造成金属等可见异物的脱落。

8、原辅料质量和工艺不合理：同一种物料由于原辅料药厂家的不同、工艺参数的不同、内包材包装的不同，对产品质量的影响是不同的。原辅料质量的好坏与稳定性有着密不可分的关联，如产品在生产期间灯检质量是合格的，但在贮存一定时间后，不但会产生可见异物，而且在有效期内还会出现变色、变质的现象。

9、各品种、特别是部分新药品种（新药审批）质量不稳定：也是增加可见异物不合格的主要原因。

10、过滤器材质量和过滤效果：生产过程中所用的过滤器材材质和过滤效果均对可见异物有不同程度的影响。

11、丁基胶塞质量：

（1）丁基胶塞国产质量不过关。

（2）洗涤中有些企业为利于压塞加入了硅油，如果清洗处理不好，很容易造成挂壁现象。

12、员工在生产中操作不规范。

13、洁净区操作间环境，抹布材质，工作服材质，人流、物流的合理性，设备运行正常与否等等。

14、药品在运输过程中、长期贮存过程中，由于碰撞、各种不可见的微粒聚集成大的微粒、温度变化、环境变化等因素。

15、检验人员在对注射剂取样样品加入溶剂的操作环境，溶剂的质量、用具的清洁程度，对可见异物的检查也有一定的影响。

16、注射用水澄明度不合格：一般较少见，但在东北地区开江期却较常见（怀疑是与当地的水质变化有关，有待考察）。

三、解决可见异物不合格的方法：分析以上存在的各种因素，我们认为 采取以下有效措施可降低可见异物的产生。

1、选择审计合格的原辅料、内包材厂家的优质产品作为生产用的原辅包材。

2、正确选择设备；对清洗过程的各项参数进行严格控制：

（1）每次开机前检查洗瓶机针头的位置。

（2）控制好洗瓶用注射用水的温度，因为温度是影响超声波功能的主要因素。

（3）选择合适的超声波波长和功率，过强或过弱都会影响洗瓶效果。

（4）定期检查洗瓶冲洗水水质、压力和压缩空气压力，应符合洗瓶生产工艺