培养基模拟灌装方案..

******药业有限公司验证方案

****生产线培养基灌装

小组主要成员及职责

根据《确认与验证管理规程》规定，组织成立***培养基灌装验证小组，验证小组成员及职责如下表：

方案会签及审批

目录

一、概述 (5)

1.验证原因 (5)

2.验证原理 (5)

二、验证目的 (6)

三、参考文件 (6)

1.参考标准 (6)

2.公司规程 (6)

四、风险评估 (7)

五、验证范围 (13)

六、验证计划 (13)

七、方案培训 (13)

八、验证可接受标准 (13)

九、验证内容 (14)

1.配制 (14)

2.冷藏、除菌过滤 (15)

3.洗瓶 (15)

4.灌封 (17)

5.环境及人员卫生监测（动态） (17)

6.培养 (18)

7.培养基灌装后清洁确认 (19)

十、漏项与偏差处理 (20)

十一、再验证周期 (20)

十二、确立文件 (20)

十三、附件 (21)

附件1： (22)

一、概述

1.验证原因

公司****按照2010版GMP 附录1《无菌药品》的要求进行设计，洁净区级别分为A 级、B 级、C 、级、D 级，该线用于小容量注射剂非最终灭菌产品（****）生产使用。

现按2010版GMP 附录1要求对**生产线进行产品培养基灌装验证，以考察该线的无菌保证水平。本次为第四次培养基模拟灌装（上次验证报告编号R.4-001/2015），故只进行一个批次的验证活动。

验证关键生产工艺流程图如下：

2.验证原理

将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。

3.验证的先决条件

➢ 参与培养基验证的人员经过培训。

➢ 涉及培养基灌装试验使用的配液系统、冷藏系统、除菌过滤系统、灌封系统、洗瓶机、杀菌干燥

机、空调系统、水系统、压缩空气系统、纯蒸汽系统、脉动真空灭菌器均确认合格。 ➢ 用于培养基灌装试验使用培养基具备合格报告。

➢ 涉及培养基灌装试验使用的配液系统、冷藏系统、除菌过滤系统、灌封系统、洗瓶机、容器具清

洁验证均合格。

➢ 用于培养基灌装试验使用设备、系统清洁检查项目的检验方法验证合格，取样方法验证合格。

各关键设备、系统及方法验证报告见附件1.

二、验证目的

1.通过该工艺验证活动证明小容量注射剂生产线（三）采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求；

2.通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险；

3.通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP法规要求。

三、参考文件

1.参考标准

2.公司规程

运用失效模式风险管理工具，对培养基模拟灌装进行风险评估，确认本次验证活动主要项目及验证重点。

1.风险评估标准

经风险评估，共计风险项15项，低风险项2项，中风险项4项，高风险项9项，极高风险项0项。按风险评估结果进行本次培养基灌装验证活动，并确认所采取的风险控制措施有效。

根据风险评估确认的验证项目涉及的验证条件如下：

3.1培养基选择

首先培养基支持微生物生长的菌谱范围应宽，能促进革兰氏阳性、革兰氏阴性、酵母菌和霉菌的生长；其次培养基应澄明，便于观察由于污染导致的混浊和沉淀现象。

我公司已确定该生产线只用于参附注射液、生脉注射液的生产，该两个品种均不充氮，故培养基选取需氧培养基（大豆胰蛋白胨肉汤培养基）。

在培养结束后进行微生物促生长挑战试验。根据我公司历年对环境监控和无菌检查中发现的菌均为普通菌，因此培养微生物促生长挑战试验选取药典规定菌种。促菌生长试验的接种量应不超过 100CFU。如促生长试验失败，应进行调查并重复培养基灌装试验。

3.2运行试验次数及频率

根据《药品GMP指南》（无菌药品）要求，生产线初始验证时，培养基灌装应进行至少3批次，以确保结果的一致性和有效性。初次验证后，为了评估无菌工艺的受控情况，每条生产线的培养基灌装每半年应进行一次，因本次为再验证故只进行一批次验证。

3.3规格选择

***生产线可进行10ml、20ml规格的生产，初次验证时进行两次最大规格容器（20ml）和一次最小规格容器（10ml）的灌装挑战。在以后的周期性半年度灌装可以轮换，每次挑战一种规格，本次验证10ml 规格。

3.4运行持续时间

根据《药品GMP指南》（无菌药品）要求，培养基灌装操作的持续时间是方案设计时必须考虑的重要问题。尽管最准确方法是模拟全批量及全批量的操作时间，因为它最能反映实际生产运行，但也可有其它

合理并适当的模式。持续时间并不一定与一个完整批的实际生产操作时间相同。

根据我公司情况一批次灌封生产的最长时间为不超过****小时，综合考虑生产操作、各种干扰模式、实际无菌操作情况，决定本次培养基灌装操作的持续时间为**小时/批。

3.5干扰设计/最差条件设计

培养基灌装必须模拟所有正常生产中的活动，体现最差条件的原则,如下表：

根据经验每只容器的灌装体积不少于总容积的1/3，同样，灌装体积也不宜过大既要考虑到瓶倒转或旋转时，培养基能充分接触到容器和密封件的内表面，又要保证容器内有足够的氧气支持微生物生长。本次培养基每支灌装体积按10.5ml灌装。

3.7运行速度

小容量生产线（三）可进行10ml、20ml规格的生产，各规格灌封速度为20ml规格＜10ml规格。各规