免疫功能正常的情况下感染肺隐球菌及其对策

免疫功能正常的情况下感染肺隐球菌及其对策肺隐球菌病是通过吸入隐球菌孢子引起的亚急性或慢性肺真菌病，新生隐球菌和格特隐球菌是主要的致病菌种。近年来，隐球菌病的发病率呈逐年上升趋势，已成为仅次于白念珠菌、曲霉的第三大类肺真菌病，因而日益受到临床关注。尤其是近年来有关免疫功能正常患者肺隐球菌病的报道不断增多，其临床表现有一定的特征性，值得临床医生重视。

新生隐球菌也可感染免疫功能正常者

以往认为，鸽子粪便污染的土壤是主要的传播媒介。随后的研究发现，新生隐球菌在地球上分布广泛，在城市中心、房屋内尘埃中均可发现隐球菌孢子，甚至宠物猫狗也可携带隐球菌，通过接触直接传播。

隐球菌病的易感人群主要是细胞免疫功能低下者，如艾滋病、器官植移、恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤或应用大剂量糖皮质激素或化疗等患者。

目前越来越多的流行病学资料发现，新生隐球菌亦可感染免疫功能正常者。我国近期大规模回顾性调查（1998-2007 年）证实，肺隐球菌病占我国肺真菌感染性疾病中的第三位（75/481 例，15.6%），其中 34.0% 无基础疾病。

临床特征

与免疫抑制患者相比，免疫功能正常的肺隐球菌病患者以男性、中青年多见，起病时常表现为非特异性肺部或全身临床症状，病情通常较轻微。临床症状的发生率较免疫抑制者明显降低，其中以咳嗽、发热、胸痛多见，咯血、气促少见。

约 20%-30% 患者甚至无临床症状，大多在体检时发现，因而易误诊为肺癌。

影像学改变

肺隐球菌病的影像学表现多种多样，无特异性改变，可表现为：（1）孤立性肿块影，多见于原发性肺隐球菌病；（2）单发或多发结节影；（3）单发或多发斑片状影，约 10% 患者有空洞形成，常为继发性肺隐球菌病；（4）弥漫性粟粒状阴影；（5）急性间质肺炎型，此型少见。

免疫功能正常的肺隐球菌病患者胸部 CT 主要表现为单发或多发结节，直径大小不等，其次包括团块影、斑片浸润影、实变影、毛玻璃影，部分为混合病变。病灶多靠外周或胸膜下分布，可伴有支气管充气征、空洞征和晕征，纵隔淋巴结肿大和胸腔积液较为少见；而免疫抑制者更容易出现渗出性改变（80%）。

值得注意的是，儿童患者多伴有胸腹部淋巴结肿大，这是与免疫正常成人隐球菌病较为重要的鉴别：可能与儿童免疫机制尚未发育完善，病原体易沿淋巴结播散，引起淋巴结肿大有关。有研究认为，老年患者胸部 CT 显示毛玻璃影，伴或不伴结节，需警惕肺隐球菌病的可能。

总而言之，肺隐球菌病影像学表现缺乏特异性，临床尚需联合其他辅助检查来明确诊断。

实验室诊断

因患者痰液、肺泡灌洗液中隐球菌培养阳性率不高，既往肺隐球菌病报道多为手术确诊病例。现临床上主要采用肺活检，如经皮肺穿刺或纤维支气管镜等微创检查来明确诊断。近年来肺隐球菌病诊断率的提高与广泛开展肺活检密切相关。

因此，临床高度怀疑肺隐球菌病患者应尽早行经皮肺穿刺活检，以免延误诊断，同时也利于与其他疾病特别是肺癌和肺结核的鉴别诊断。

治疗

临床上尚缺乏关于免疫功能正常肺隐球菌病患者治疗的前瞻性临床试验研究，研究结论主要来自回顾性调查和病例报道。

1. 目前治疗方法主要包括药物干预、手术切除和临床观察。对免疫抑制及免疫功能正常的轻中度肺隐球菌病患者，药物治疗首选氟康唑 400 mg/d，首剂加倍．口服 6-12 个月。

2. 不能耐受氟康唑者可选择伊曲康唑（200 mg，每 12 小时 1 次）、伏立康唑（200 mg，每 12 小时 1 次）和泊沙康唑（400 mg，每 12 小时 1 次）等口服；如为重症肺隐球菌病，应采用中枢神经系统隐球菌感染的治疗方案，给予两性霉素 B 联合氟胞嘧啶诱导治疗后，序贯口服氟康唑。血清抗原滴度阳性不是持续治疗的依据。

3. 如治疗后影像学改善不明显且症状持续者，应考虑手术治疗。目前国内临床存在氟康唑治疗剂量偏低 (200 mg/d) 和疗程过短（不足半年）的状况，应引起重视。

4. 近年来国外指南和临床研究均建议，重症患者应采用大剂量氟康唑治疗。如在非 HIV 感染和非器官移植受者隐球菌脑膜炎的推荐治疗方案中，如果采用

两性霉素 B 联合氟胞嘧啶作为诱导治疗，则巩固期治疗时氟康唑的剂量建议400-800 mg/d。

5. 如果患者因各种情况不能接受两性霉素 B 治疗，直接采用氟康唑作为诱导期治疗，则氟康唑的剂量应≥800 mg/d，1200 mg/d 效果更佳，甚至可以高达1600-2000 mg/d，供我国临床医生参考。

6. 对抗真菌治疗效果不明显的患者可考虑手术治疗，但手术时应尽量避免挤压病灶，防止病灶扩散。对呼吸道症状明显、病灶呈浸润性分布者，术后应给予至少 6 个月的抗真菌治疗，未治疗或中途停药可能会造成病情复发、病灶播散（特别是播散至中枢神经系统），甚至死亡等严重后果。

7. 对无基础疾病、病灶局限、隐球菌荚膜多糖抗原滴度低、手术彻底切除者可不予抗真菌治疗。但由于上述结论多来自小样本回顾性研究，治疗方案仍存争议，因此，临床还需进行大样本前瞻性临床对照试验研究提供更有说服力的证据。

临床指导意义

免疫功能正常肺隐球菌病患者的临床诊治与免疫抑制者有一定差别，不能因免疫功能正常或血清隐球菌荚膜多糖抗原阴性而放松对肺隐球菌病的警惕，导致误诊或延迟诊断，影响治疗效果。

早期积极开展经皮肺穿刺活检是此类患者及时诊断的重要方法。同时，抗真菌治疗中给予充分的剂量和足够的疗程对提高治愈率、降低复发率极为重要。