药物化学 组胺h1受体拮抗剂

第三章外周神经系统药物第四节组胺H1受体拮抗剂

北京大学药学院药物化学系

徐萍

组胺H1受体拮抗剂

Histamine H1 Receptor Antagonists

⏹组胺及组胺受体

⏹组胺H1受体拮抗剂

⏹乙二胺类

⏹氨基醚类

⏹丙胺类：马来酸氯苯那敏

⏹三环类：氯雷他定

⏹哌嗪类：盐酸西替利嗪

⏹哌啶类：咪唑斯汀

⏹其他类

组胺的生物合成及代谢

组胺

HN

N NH 2

N

N

NH 2

H 3C

N

N

COOH

H 3C

HN

N COOH

O

OH HO

HO

N

N

COOH

N-甲基组胺

N-甲基咪唑乙酸

咪唑乙酸

咪唑乙酸核苷

N-甲基转移酶SAM SAH

磷酸核糖转移酶单胺氧化酶-B (大脑)二胺氧化酶 (外周)醛脱氢酶

组氨酸

组氨酸脱羧酶

HN

N

NH 2

COOH

单胺氧化酶-B (大脑)二胺氧化酶 (外周)醛脱氢酶

组胺受体

⏹目前已知的完全不同的组胺受体至少有三个亚型：H1、H2和H3受体。

⏹组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。

⏹H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺的H1效应，临

床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，某些品种还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防偏头痛等。

H1受体拮抗剂的分类

亲脂性芳环部分N

N

O

N

C

N

乙二胺类，哌嗪类

氨基醚类

丙胺类、哌啶类、三环类

乙二胺类H1受体拮抗剂

⏹

具有如下基本结构，式中Ar 可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R 及R’常为甲基，也可环合成杂环。

⏹

抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。

N

N

Ar Ar'

氨基醚类H1受体拮抗剂

⏹

用Ar （Ar‘）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-部分就成为氨基醚类。

⏹

第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。

⏹

对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S 构型体的活性通常高于R 构型体。

O

N R

R'Ar

Ar'

氨基醚类H1受体拮抗剂

N

O

Cl

氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。

氯马斯汀Clemastine

O

Cl

N

司他斯汀Setastine

丙胺类H1受体拮抗剂

⏹

乙二胺类中的ArCH2（Ar‘）N-被Ar （Ar’）CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。

⏹

与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。

N R

R'

Ar

Ar'

马来酸氯苯那敏

Chlorphenamine Maleate

⏹

N ，N -二甲基-g-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。

⏹

抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。

.

N

Cl

N

O O

OH

OH

Chlorphenamine Maleate

Chlorphenamine 因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其S -构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。R -构型的左旋体的活性仅为消旋体的1/90。扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate 。

N

N

H Cl

S(+) -Chlorphenamine

Chlorphenamine Maleate

N Cl

O

O

N

Cl

N

Cl

N

N

H 2N

N

Cl

N

CCl 4

Cl 2,Na 2CO 3

C 6H 5NH 2,HCl

2.Cu 2Cl 2,HCl

1.NaNO 2,HCl NaNH 2,C 6H 5CH 3

BrCH 2CH(OEt)2H 2O

HCOOH,DMF

C 6H 5CH 3,CH 3CH 2CH 3

CHCOOH CHCOOH

.

OH OH

O

O

N

Cl

N