合成抗菌药

十六章 合成抗菌药
第一节 第二节 第三节 第四节
喹诺酮类抗菌药 磺胺类药物及抗菌增效剂 抗结核药物 抗真菌药物
第一节 喹诺酮类抗菌药
• 一、喹诺酮类药物的研究进展 • 二、喹诺酮类药物的作用机制 • 三、喹诺酮类药物的构效关系
发现
氯喹
萘啶酸
1、刚刚发现阶段(1962—1969)：
如萘啶酸，吡咯酸，抗菌谱比较窄，仅对G-有中等活性， 对G+和绿脓杆菌无活性，而且也较易产生耐药性。
章节目标
2.熟悉
磺胺类抗菌药物的构 效关系；唑类抗真菌药 物的构效关系。洛美沙 星、吡嗪酰胺、乙胺丁 醇、伊曲康唑的结构特 征与作用。
1.掌握
诺氟沙星、环丙沙星 、左氧氟沙星、磺胺 甲噁唑、磺胺嘧啶、 甲氧苄啶、异烟肼、 氟康唑、伏立康唑的 结构特征与作用；喹 诺酮类抗菌药物的构 效关系。
3.了解
喹诺酮类抗菌药物 的发展，抗结核抗 生素，抗真菌抗生 素。
4．第四阶段（1997年－至今 ）：
如莫西沙星，加替沙星，巴洛沙星等，抗菌谱更宽，抗 菌作用强，临床使用更为广泛。
喹诺酮药物的作用机制
染色体 长度为1300m
细胞壁 大小Leabharlann 1X2m喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋 酶(gyrase)，从而影响DNA的正常 形态与功能达到抗菌目的。DNA是 以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体 内，如果不卷紧，则其长度远远超 过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中， 也无法进行正常的DNA复制、转录、 转运与重组。DNA螺旋酶的作用就 是使DNA保持高度卷紧状态。
作用机制
作用机制
－磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗 －分子大小和电荷分布极为相似的缘故 代谢拮抗:就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，
使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用，从而干扰生物大分子的合 成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成了伪生物大分子， 这样就抑制了酶或合成了伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生 长。
诺氟沙星 Norfloxacin
化学名：1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸
左氧氟沙星 Levofloxacin
S-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-
7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸
喹诺酮类药物的构效关系 （1）喹诺酮类药物通常的毒性
喹诺酮类药物的构效关系 （2）药物代谢动力学与化学结构的关系
喹诺酮类药物代谢动力学与其结构也显示一定的规律性。7位取代基的体积增大时，可以 使其半衰期增加。将8位以氮取代时，可使生物利用度提高。1位存在大的取代基可使分布体 积增加。喹诺酮类抗菌药口服吸收迅速，如诺氟沙星口服1~2 h，血药浓度达峰值，但食物 能延缓其吸收。本类药物吸收后，在体内分布较广，多数药物能保持尿中浓度高于对多数病 原微生物的最小抑制浓度（MIC）值。本类药物血浆半衰期较长，如诺氟沙星为4 h，多数药 物可以8~12h间隔给药。大多数喹诺酮类药物的代谢发生在3位羧基与葡萄糖醛酸结合，以及 哌嗪环部位，此部位的代谢物结构差别较大，活性均会降低。
左氧氟沙星的合成
第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂
一、磺胺类药物的发展 二、磺胺类药物的作用机制 三、磺胺类药物的构效关系 四、磺胺类药物的理化性质 五、抗菌增效剂
磺胺类药物的发现和发展
1.有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 2.无论是Prontosil 还是Prontosil soluble在体外均无效， 只有在动物体内显效 3.从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺
2．第二阶段（1970－1977）：
发
如西诺沙星，吡哌酸，对G-有强效，对G+和绿脓杆菌
展 也有效。而且不易产生耐药。 3．第三阶段（1978年－1996 ）：
如诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星抗菌谱更广，不仅 对G+和G-有作用，而且对支原体、衣原体和军团菌及分枝菌 有作用，不易产生耐药性，毒副作用较小。
RNA核心
DNA Gysase螺旋酶 喹诺酮类药物
RNA核心 高度卷紧
喹诺酮药物的作用机制
(A) DNA 螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链结合， A亚基(黑色)被包裹在切断的DNA链中 (B)在B亚基部分的构象发生改变，这时在 DNA中存在一个暂时双连切断 (C) DNA片断通过此切口 (D) DNA通过后，切口被封上
5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]－2，4－嘧啶二胺
第三节 抗结核药物
一. 概述 结核病是由结核分支杆菌引起的慢性传染病，可累及 全身各个器官和组织如肺、肾、脑等，其中肺结核最 常见。
二. 抗结核药物的种类 根据其来源的不同分为合成抗结核药和抗结核抗生素
合成类抗结核药物－异烟肼Isoniazid
磺胺嘧啶 Sulfadiazine
N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺
磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole
N-（5-甲基-3-异噁唑基）-4-氨基苯磺酰胺
理化性质
一、磺酰胺基的性质 酸性；金属离子取代反应
二、与苯环相连的伯氨基性质 碱性；自动氧化；重氮化偶合反应
抗菌增效剂－甲氧苄啶（TMP）
喹诺酮类药物的构效关系
（一）结构与活性的关系 喹诺酮可修饰的位点较多，其中N-1、C-5、C-6、C-7和C-8位为主要的
修饰位点。一般认为，A 环的吡啶酮酸结构是抗菌作用必需的基本药效 结构，变化较小，其中3位羧基和4位羰基与DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ 结合，是抗菌活性不可缺少的部分，对该位点进行修饰往往会导致抗菌 活性的降低甚至消失；N-1位和C-8位连有小体积的脂溶性基团有利于药 物分子的自组装；C-5位氨基和C-6位氟的引入对抗革兰氏阳性菌有利； C-7位对抗菌谱、抗菌活性、药代动力学性质和安全性等具有显著影响， 被认为是最适合修饰的位点，一般为碱性氮杂环取代基。
4-吡啶甲酰肼
发现
理化性质
1、具有还原性
2、可与金属离子配合
理化性质
3、稳定性：在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可 分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等。
作用机制
代谢
抗结核抗生素药物－利福平 Rifampin