免疫抑制剂临床应用

B细胞 能抑制B细胞的增殖； 大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解；
对B细胞的作用相对较弱
作用机制
• 小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达，起效较慢 ；
• 大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效应和与低 亲和力受体结合而发挥作用，起效快。
合成减少； • 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。
免疫抑制作用
T细胞 √引起T细胞减少
T细胞再分布至骨髓 促进未成熟和活化T细胞凋亡 √抑制T细胞的抗原递呈
抑制巨噬细胞合成IL-1 抑制MHC II类抗原的表达 √抑制T细胞的活化
抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干扰素等
免疫亲和素结合药物 神经钙蛋白抑制剂 环孢素亲免素结合药物：环孢素，ISA247 FKBP12结合药物：FK506，缓释剂FK506 雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司
核苷酸合成抑制剂 嘌呤合成（IMPDH）抑制剂：MMF，肠衣霉酚酸，咪唑立宾 嘧啶合成（DHODH）抑制剂：来氟米特，FK778
内源性
不同种类糖皮质激素的作用特点
氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙
地塞米 松
甲泼尼龙的作用特点
1.C6甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位。 2.为活性药物，不需经肝脏转化；
生物制剂
1.抗体类（针对B细胞、T细胞） a)多克隆抗淋巴细胞: ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD20单抗（美罗华）,抗CD25单抗（巴利昔单抗） d)人源化: 抗- IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体 （阿仑单抗）
对代谢的影响
脂肪 √促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 √脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多
“满月脸”、“水牛背”
水电解质 √水、钠排泄减少 √钾、钙排泄增多
抗炎作用
• 抑制IL2的合成，从而阻止T细胞的活化； • 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少； • 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生； • 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的
药代动力学
• 正常人体每天皮质醇分泌量约20mg； • 由下丘脑-垂体轴（HPA）促肾上腺皮质激素（ACTH）控制，具有昼夜生物节律，凌晨血
浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。
内源性糖皮质激素的昼夜节律
糖皮质激素种类
根据半衰期不同分成短效、中效和长效； 短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氢化可的松； 中效：生物半衰期12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙； 长效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。
1990
X线照射
抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗
2000
FK778 FTY720 CTLA-4Ig
抗
抗体: TCR
体
CD3/
类
CD4/8
药
CD45RB
物
LFA-1
ICAM-1
抗IL-2R 细胞毒药物
Cytokine
synthesis
T
IL-2Rቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
IL-2R
细 胞
G
G0
抗原活化
G1
S
IL-2
response
免疫抑制剂临床应用
•免疫抑制剂概述 •糖皮质激素 •环磷酰胺 •来氟米特 •吗替麦考酚酸酯 •他克莫司和环孢素A
目录
免疫抑制剂发展简史
环磷酰胺 硫唑嘌呤 糖皮质激素
咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 来氟米特 抗-CD25单克隆抗体 抗-IFN 单克隆抗体
环孢素
1950
1960 1970
1980
抗代谢药物：硫唑嘌呤 鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂：FTY720 蛋白质药物 清除性抗体（针对B细胞、T细胞或者两者兼清除）
多克隆抗体：马、兔的抗胸腺球蛋白 鼠源性抗CD-3抗体（莫罗单抗—CD3） 人源化抗CD52抗体（阿仑单抗） B细胞耗竭性抗CD-20单克隆抗体(利妥昔单抗) 非清除性抗体和嵌合蛋白 人源化/嵌合的单克隆抗CD25抗体（达珠单抗，巴利昔单抗） 自然粘合属性的嵌合蛋白：CTLA-4–Ig (LEA29Y)
非生物制剂
1.免疫亲合素结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA, FK506 b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物
2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, leflunomide
3.Natural Substance a)糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide)
概念 糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称
药理作用
生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程； 超生理剂量糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。
对代谢的影响
糖 √抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生 √血糖升高，糖耐量下降
蛋白质 √抑制合成，促进分解 √皮肤变薄，伤口不易愈合 √肌肉质量减少，肌萎缩 √骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞
2.融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类: IL2 toxin
3.细胞因子及其受体 IL10，IL4，TGF，IFN-，IFN-受体
糖皮质激素 （Glucocorticoid）
糖皮质激素
• 免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础； • 1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床； • 糖皮质激素的种类较多，且不断增多； • 抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临床治疗中应用甚广。
G2/M
G1/G0
DNA
synthase
Mitosis
免 疫 抑 制 剂
糖皮质激素
CTLA-4-Fcγ 融合蛋白 紫外线
环孢素A
FK506 糖皮质激素
雷帕霉素
硫唑嘌呤 甲氨喋呤 咪唑立宾 霉酚酸酯 布喹那
环磷酰胺 X射线
免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用位点
常见免疫抑制剂简要分类
糖皮质激素 小分子药物