吗替麦考酚酯

给药1-3年 给药 年。
维持期三组用药剂量
结果1
患者存活率K-M评估： 在维持期，有5例患者死亡（4例环磷酰胺组，1例吗替麦考酚酯组）。
结果2
无事件存活K-M评估：以死亡或慢性肾衰为复合终点的72个月的无事件存 活率，吗替麦考酚酯组和硫唑嘌呤组高于环磷酰胺组（P值分别为0.05和 0.009）。
Goldblum, R., 1993. Therapy of rheumatoid arthritis with mycophenolate mofetil. Clin. Exp. Rheumatol. 11, S117–119,Suppl...
Rheumatoid Arthritis
A randomized, double blind doubleblind trial in RA patients comparing 1 g bid and 2g bid. Marked efficacy was seen by week 4, with a peak effect around weeks 8 to 12, which was sustained to week 36. The authors concluded that MMF 1g bid is as effective as 2g bid, and the lower dose has fewer gastrointestinal side effects.
治疗3 个月 治疗 3 治疗6 治疗 6 个月
27例患者均存活，存活率为100％。
结论
吗替麦考酚酯对SLE具有独特的疗 效和良好的安全性，特别适用于难治性 和不耐受传统细胞毒药物的狼疮性肾炎 。
霉酚酸酯治疗重症系统性红斑狼疮 的临床研究
叶志中 许香广 庄俊汉 谭艳红 洪小平 冯小欣 孙保东
方法： 方法：
吴东海 ，孙凌云 ，杨南萍 ，杨岫岩 ，张奉春
随机开放多中心。选择患者27例。 用药：吗替麦考酚酯1.5 g~ 2.0 g/d，分两次服用。 泼尼松的起始剂量为1.0 mg／(kg·d)，共6周，以后每2 周减量5～ 10％，治疗第6个月时将泼尼松控制在维持 剂量10～15 mg／d；复发病例以及其他器官稳定但有 肾炎活动的SLE患者维持原激素用量。 观察指标包括 SLE-DAI、24小时尿蛋白定量、血清 白蛋白水平、肾功能、抗ds-DNA和补体C3、患者存活 率及不良反应。
中华临床免疫和变态反应杂志
CHINESE JOURNAL OF AI I点RGY & CLINICAL IMMUNOLOGY
吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗对狼疮性肾炎 某些测定指标的影响
吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎的缓解率
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
总缓解率 完全缓解率 部分缓解率 无效率
迈阿密试验
结论 24周的开放试验证明， 周的开放试验证明， 周的开放试验证明 MMF比IVCTX诱导 LN缓解 比 诱导 缓解 的疗效及安全性更好。 的疗效及安全性更好。
吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾 炎的多中心临床研究
黎磊石 王海燕 林善锬 陈香美等
方法 全国9家医院共收集SLE患者75例(男13例，女62例)，均
中华内科杂志2002年7第41卷第7期 Chin J Intern Med, JAY 2002, Vol 41，No7
结论
6个月的多中心非对照临床研究表明， MMF能有效控制难治性或初治IV型狼疮型肾 炎的活动，明显减轻肾脏活动性病变，减少 肾组织免疫球蛋白及补体沉积。
吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮性 肾炎的疗效及安全性：开放性多中心研究
Mycophenolate mofetil
高特异性的作用机理
MMF的作用途径 MMF的作用途径
干扰ＤＮＡ合成 , 抑制淋巴细胞增殖
ribose-5p+ATP ribose-5p+ATP
PRPP Synthetase PRPP IMP Guanine PRPP
PRPP Synthetase
IMP
GMP
结果3
无复发存活率K-M评估：吗替麦考酚酯组的无复发存活率高于环磷酰 胺组（P=0.02）。
结果4 三组不良事件发生率
本文显示：吗替麦考酚酯组和硫唑嘌呤组的不良反应的发生率（入院、感 染、呕吐、恶心）低于环磷酰胺组。
结论
对于增殖性狼疮肾的患者，在环磷酰 胺诱导期治疗后，应用吗替麦考酚酯或 硫唑嘌呤维持治疗，比用环磷酰胺长期 静脉给药治疗更加有效和安全。
吗替麦考酚酯风湿疾病应 用
概要
1 MMF的历史由来、作用机制 的历史由来、 的历史由来
2
MMF的临床应用特点 的临床应用特点
3 MMF在风湿病中的使用 在风湿病中的使用
血管置换术
对血管炎患者可用血管置换术。 对血管炎患者可用血管置换术。
背景
吗替麦考酚酯
（ Mycophenolate Mofetil, MMF）
为活动性弥漫增生性狼疮性肾炎(LN—IV)；其中经正规激素联合 环磷酰胺治疗无效者26例，复发者21例，初治患者28例。 治疗方案采用激素联合MMF。MMF起始剂量为0.5～2.0 g／d， 随访时间≥6个月。 38例治疗后行重复肾活检，并进行急性指数(AI)、慢性指数(cI)、 免疫球蛋白(Ig)及补体沉积半定量评分。
吗替麦考酚酯风湿疾病临床应用
• 耐受性好，毒副作用少，临床用药相对安全 耐受性好，毒副作用少， • 特别适用于难治性和不耐受传统细胞毒药物 的狼疮性肾炎 • 与激素等联用有协同作用 • 可用于多种风湿免疫性疾病： LN、SLE、 可用于多种风湿免疫性疾病： 、 、 RA、PsA等 、 等
Immunopharmacology. 2000 May;47(2-3):85-118. Mycophenolate mofetil and its mechanisms of action. Allison AC, Eugui EM.

MMF的主要不良反应 MMF的主要不良反应
• 胃肠道反应 • 感染：病毒、细菌、真菌、卡氏肺囊 感染：病毒、细菌、真菌、 • 心血管：白细胞减少症，败血症，血尿酸升高、 高血钾、 • 肌痛或嗜睡。 • 骨髓抑制 • 肝功能损害
移植
肝移植； 肾移植； 心脏移植
重症肌无力
范围广泛
肾小球疾病
肾病综合征 IgA肾病
风湿免疫病
系统性红斑狼疮 狼疮肾 银屑病以及银屑病关节炎 类风湿关节炎等
增殖性狼疮肾炎的维持期治疗
研究方案
59例狼疮肾患者（12例WHO III型，46例IV型，1例Vb型） 例狼疮肾患者（ 例 例狼疮肾患者 型 例 型 例 型
Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184
作用机制
其他作用
• 抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核 细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。 • 抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞 的增殖，认为与抑制嘌呤合成作用无关。
Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118
GMP
DNA
RNA
淋巴细胞
DNA
RNA
其他体细胞
作用机制
高特异性抑制T 高特异性抑制T，B淋巴细胞
• 高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而特 异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T、B 淋巴细胞的增殖。 • 同时，MMF对于IMPDH II型异构体酶有5倍于I型酶的亲 和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达和上 调，其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶，因此对活 化的淋巴细胞有较高的特异性。
随机对照，并选用环磷酰胺(CTX)作为对照。 共治疗重症SLE 106例。 MMF组53例，采用激素+MMF (1.0~1.5 g/d)治疗，CTX组53例， 采用激素+CTX冲击治疗。 观察指标包括SLE-DAI、血红蛋白、血小板、24 h尿蛋白总量、 血清白蛋白、补体C3、血肌酐、抗心磷脂抗体(aCL)、ANA、抗 -dsDNA等。
MMF治疗少年发病的SLE ——多中心的研究
实验目的
为了评价MMF对未成年发病SLE患者 ，在诱导缓解期以及维持治疗期分疗效以 及安全性。
纳入对象
结果
结论
• MMF对未成年发病SLE患者，在诱导缓 解期以及维持治疗期都非常有效。 • 尤其是对不伴有狼疮肾的患者，2/3达 到完全缓解。 • 是对伴有狼疮肾的患者，1/3达到完全 缓解。
Schiff, M.H., Leishman, B., 1998. CellCept mycophenolate mofetil-MMF., a new treatment for RA: a 12-week, doubleblind,randomized, placebo-controlled withdrawal trial. Arthritis Rheum. 41 Suppl. 9., S364.
接受诱导治疗：包括最长 个月的静脉环磷酰胺给药 个月的静脉环磷酰胺给药（ 接受诱导治疗：包括最长7个月的静脉环磷酰胺给药（0.5-1.0 g/m2体表面积）及糖皮质激素。 体表面积） 体表面积 及糖皮质激素。
患者随机分到3个维持治疗组中： 患者随机分到 个维持治疗组中： 个维持治疗组中
环磷酰胺静脉给药组 口服硫唑嘌呤组（ 口服硫唑嘌呤组（1-3 mg/Kg/day） ） 口服吗替麦考酚酯（ 口服吗替麦考酚酯（500-3000 mg/day） ）
MMF的特点 MMF的特点
• 临床用药相对安全。
很少肝毒性和肾毒性，很少骨髓抑制。
• 机理独特，疗效确切。
临床用药相对安全
MMF耐受性好，毒副作用少。与其它免疫 抑制剂（环孢菌素、FK506、PRE）相比， MMF 的肝脏、肾脏、骨髓毒性均较低，感染 机会也少，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及 骨质疏松等副作用，诱发肿瘤的机率明显小于 环孢菌素和FK506。
Rheumatoid Arthritis
• 2 DB studies preformed. • Improvement seen in some patients not responding to any treatment before. • RF titers were lower • Peak effect started after 8-12 weeks and lasted 36 weeks.
中华风湿病学杂志2001年10月第5卷第5期
Chin J Rheumatol,October 2001,Vol 5,No.5
结论
• MMF与CTX治疗重症SLE疗效相同，并略优 于CTX，MMF起效快于CTX。 • MMF不良反应显著低于CTX，MMF的风险/ 效果比率较CTX低。 CTX • 是治疗重症SLE的一个值得应用的免疫干预 药物。
• 1896年从青霉菌分离 • 20世纪60年代抗肿瘤药物 • 80年代,低毒的免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病 • 1995年5月麦考酚酸酯获得美国FDA认可,用于预防肾移 植急性排异反应 • 1998年10月在美国批准上市,具免疫抑制作用的抗生素
吗替麦考酚酯的体内代谢
吸收： 吸收：口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份MPA，生物利 用度94%。 分布： 分布：97%的MPA与血浆蛋白结合。 代谢： 代谢： MPA主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢 成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。 清除： 清除： MMF代谢成的MPA主要从肾脏排泄，MPA有极少量 (<1%)从尿液排出，多数(87%)以MPAG的形式从尿液排出。
Rheumatoid Arthritis
Two double-blind placebo-controlled studies involving about 600 patients with RA suggested that 2g/day dose of MMF was efficacious and fairly well tolerated.
Sollinger H W, Deierhoi M H, Belzer F O, et al. RS-61443-a phase I clinical trial and pilot rescue study [J]. Transplantation, 1992, 53: 428-431
MMF的临床应用 MMF的临床应用