吗替麦考酚酯

Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184
作用机制
其他作用
• 抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核 细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。 • 抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞 的增殖，认为与抑制嘌呤合成作用无关。
Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118
吗替麦考酚酯风湿疾病临床应用
• 耐受性好，毒副作用少，临床用药相对安全 耐受性好，毒副作用少， • 特别适用于难治性和不耐受传统细胞毒药物 的狼疮性肾炎 • 与激素等联用有协同作用 • 可用于多种风湿免疫性疾病： LN、SLE、 可用于多种风湿免疫性疾病： 、 、 RA、PsA等 、 等
为活动性弥漫增生性狼疮性肾炎(LN—IV)；其中经正规激素联合 环磷酰胺治疗无效者26例，复发者21例，初治患者28例。 治疗方案采用激素联合MMF。MMF起始剂量为0.5～2.0 g／d， 随访时间≥6个月。 38例治疗后行重复肾活检，并进行急性指数(AI)、慢性指数(cI)、 免疫球蛋白(Ig)及补体沉积半定量评分。
Schiff, M.H., Leishman, B., 1998. CellCept mycophenolate mofetil-MMF., a new treatment for RA: a 12-week, doubleblind,randomized, placebo-controlled withdrawal trial. Arthritis Rheum. 41 Suppl. 9., S364.
Mycophenolate mofetil
高特异性的作用机理
MMF的作用途径 MMF的作用途径
干扰ＤＮＡ合成 , 抑制淋巴细胞增殖
ribose-5p+ATP ribose-5p+ATP
PRPP Synthetase PRPP IMP Guanine PRPP
PRPP Synthetase
IMP
GMP
Goldblum, R., 1993. Therapy of rheumatoid arthritis with mycophenolate mofetil. Clin. Exp. Rheumatol. 11, S117–119,Suppl...
Rheumatoid Arthritis
A randomized, double blind doubleblind trial in RA patients comparing 1 g bid and 2g bid. Marked efficacy was seen by week 4, with a peak effect around weeks 8 to 12, which was sustained to week 36. The authors concluded that MMF 1g bid is as effective as 2g bid, and the lower dose has fewer gastrointestinal side effects.
Sollinger H W, Deierhoi M H, Belzer F O, et al. RS-61443-a phase I clinical trial and pilot rescue study [J]. Transplantation, 1992, 53: 428-431
MMF的临床应用 MMF的临床应用
Rheumatoid Arthritis
• 2 DB studies preformed. • Improvement seen in some patients not responding to any treatment before. • RF titers were lower • Peak effect started after 8-12 weeks and lasted 36 weeks.
中华内科杂志2002年7第41卷第7期 Chin J Intern Med, JAY 2002, Vol 41，No7
结论
6个月的多中心非对照临床研究表明， MMF能有效控制难治性或初治IV型狼疮型肾 炎的活动，明显减轻肾脏活动性病变，减少 肾组织免疫球蛋白及补体沉积。
吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮性 肾炎的疗效及安全性：开放性多中心研究
MMF治疗少年发病的SLE ——多中心的研究
实验目的
为了评价MMF对未成年发病SLE患者 ，在诱导缓解期以及维持治疗期分疗效以 及安全性。
纳入对象
结果
结论Leabharlann Baidu
• MMF对未成年发病SLE患者，在诱导缓 解期以及维持治疗期都非常有效。 • 尤其是对不伴有狼疮肾的患者，2/3达 到完全缓解。 • 是对伴有狼疮肾的患者，1/3达到完全 缓解。
治疗3 个月 治疗 3 治疗6 治疗 6 个月
27例患者均存活，存活率为100％。
结论
吗替麦考酚酯对SLE具有独特的疗 效和良好的安全性，特别适用于难治性 和不耐受传统细胞毒药物的狼疮性肾炎 。
霉酚酸酯治疗重症系统性红斑狼疮 的临床研究
叶志中 许香广 庄俊汉 谭艳红 洪小平 冯小欣 孙保东
方法： 方法：
Rheumatoid Arthritis
Two double-blind placebo-controlled studies involving about 600 patients with RA suggested that 2g/day dose of MMF was efficacious and fairly well tolerated.
MMF的特点 MMF的特点
• 临床用药相对安全。
很少肝毒性和肾毒性，很少骨髓抑制。
• 机理独特，疗效确切。
临床用药相对安全
MMF耐受性好，毒副作用少。与其它免疫 抑制剂（环孢菌素、FK506、PRE）相比， MMF 的肝脏、肾脏、骨髓毒性均较低，感染 机会也少，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及 骨质疏松等副作用，诱发肿瘤的机率明显小于 环孢菌素和FK506。
GMP
DNA
RNA
淋巴细胞
DNA
RNA
其他体细胞
作用机制
高特异性抑制T 高特异性抑制T，B淋巴细胞
• 高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而特 异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T、B 淋巴细胞的增殖。 • 同时，MMF对于IMPDH II型异构体酶有5倍于I型酶的亲 和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达和上 调，其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶，因此对活 化的淋巴细胞有较高的特异性。
给药1-3年 给药 年。
维持期三组用药剂量
结果1
患者存活率K-M评估： 在维持期，有5例患者死亡（4例环磷酰胺组，1例吗替麦考酚酯组）。
结果2
无事件存活K-M评估：以死亡或慢性肾衰为复合终点的72个月的无事件存 活率，吗替麦考酚酯组和硫唑嘌呤组高于环磷酰胺组（P值分别为0.05和 0.009）。
Immunopharmacology. 2000 May;47(2-3):85-118. Mycophenolate mofetil and its mechanisms of action. Allison AC, Eugui EM.
MMF的主要不良反应 MMF的主要不良反应
• 胃肠道反应 • 感染：病毒、细菌、真菌、卡氏肺囊 感染：病毒、细菌、真菌、 • 心血管：白细胞减少症，败血症，血尿酸升高、 高血钾、 • 肌痛或嗜睡。 • 骨髓抑制 • 肝功能损害
吴东海 ，孙凌云 ，杨南萍 ，杨岫岩 ，张奉春
随机开放多中心。选择患者27例。 用药：吗替麦考酚酯1.5 g~ 2.0 g/d，分两次服用。 泼尼松的起始剂量为1.0 mg／(kg·d)，共6周，以后每2 周减量5～ 10％，治疗第6个月时将泼尼松控制在维持 剂量10～15 mg／d；复发病例以及其他器官稳定但有 肾炎活动的SLE患者维持原激素用量。 观察指标包括 SLE-DAI、24小时尿蛋白定量、血清 白蛋白水平、肾功能、抗ds-DNA和补体C3、患者存活 率及不良反应。
• 1896年从青霉菌分离 • 20世纪60年代抗肿瘤药物 • 80年代,低毒的免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病 • 1995年5月麦考酚酸酯获得美国FDA认可,用于预防肾移 植急性排异反应 • 1998年10月在美国批准上市,具免疫抑制作用的抗生素
吗替麦考酚酯的体内代谢
吸收： 吸收：口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份MPA，生物利 用度94%。 分布： 分布：97%的MPA与血浆蛋白结合。 代谢： 代谢： MPA主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢 成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。 清除： 清除： MMF代谢成的MPA主要从肾脏排泄，MPA有极少量 (<1%)从尿液排出，多数(87%)以MPAG的形式从尿液排出。
吗替麦考酚酯风湿疾病应 用
概要
1 MMF的历史由来、作用机制 的历史由来、 的历史由来
2
MMF的临床应用特点 的临床应用特点
3 MMF在风湿病中的使用 在风湿病中的使用
血管置换术
对血管炎患者可用血管置换术。 对血管炎患者可用血管置换术。
背景
吗替麦考酚酯
（ Mycophenolate Mofetil, MMF）
迈阿密试验
结论 24周的开放试验证明， 周的开放试验证明， 周的开放试验证明 MMF比IVCTX诱导 LN缓解 比 诱导 缓解 的疗效及安全性更好。 的疗效及安全性更好。
吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾 炎的多中心临床研究
黎磊石 王海燕 林善锬 陈香美等
方法 全国9家医院共收集SLE患者75例(男13例，女62例)，均
接受诱导治疗：包括最长 个月的静脉环磷酰胺给药 个月的静脉环磷酰胺给药（ 接受诱导治疗：包括最长7个月的静脉环磷酰胺给药（0.5-1.0 g/m2体表面积）及糖皮质激素。 体表面积） 体表面积 及糖皮质激素。
患者随机分到3个维持治疗组中： 患者随机分到 个维持治疗组中： 个维持治疗组中
环磷酰胺静脉给药组 口服硫唑嘌呤组（ 口服硫唑嘌呤组（1-3 mg/Kg/day） ） 口服吗替麦考酚酯（ 口服吗替麦考酚酯（500-3000 mg/day） ）
结果3
无复发存活率K-M评估：吗替麦考酚酯组的无复发存活率高于环磷酰 胺组（P=0.02）。
结果4 三组不良事件发生率
本文显示：吗替麦考酚酯组和硫唑嘌呤组的不良反应的发生率（入院、感 染、呕吐、恶心）低于环磷酰胺组。
结论
对于增殖性狼疮肾的患者，在环磷酰 胺诱导期治疗后，应用吗替麦考酚酯或 硫唑嘌呤维持治疗，比用环磷酰胺长期 静脉给药治疗更加有效和安全。
移植
肝移植； 肾移植； 心脏移植
重症肌无力
范围广泛
肾小球疾病
肾病综合征 IgA肾病
风湿免疫病
系统性红斑狼疮 狼疮肾 银屑病以及银屑病关节炎 类风湿关节炎等
增殖性狼疮肾炎的维持期治疗
研究方案
59例狼疮肾患者（12例WHO III型，46例IV型，1例Vb型） 例狼疮肾患者（ 例 例狼疮肾患者 型 例 型 例 型
中华风湿病学杂志2001年10月第5卷第5期
Chin J Rheumatol,October 2001,Vol 5,No.5
结论
• MMF与CTX治疗重症SLE疗效相同，并略优 于CTX，MMF起效快于CTX。 • MMF不良反应显著低于CTX，MMF的风险/ 效果比率较CTX低。 CTX • 是治疗重症SLE的一个值得应用的免疫干预 药物。
中华临床免疫和变态反应杂志
CHINESE JOURNAL OF AI I点RGY & CLINICAL IMMUNOLOGY
吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗对狼疮性肾炎 某些测定指标的影响
吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎的缓解率
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
总缓解率 完全缓解率 部分缓解率 无效率
随机对照，并选用环磷酰胺(CTX)作为对照。 共治疗重症SLE 106例。 MMF组53例，采用激素+MMF (1.0~1.5 g/d)治疗，CTX组53例， 采用激素+CTX冲击治疗。 观察指标包括SLE-DAI、血红蛋白、血小板、24 h尿蛋白总量、 血清白蛋白、补体C3、血肌酐、抗心磷脂抗体(aCL)、ANA、抗 -dsDNA等。