孕期用药

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卵裂期 1 2 胎儿对 致畸物 的反应 3
胚胎期(周) 4 5 6 7 8 4
胎儿期(月) 5 6 7 8 9
中枢神经系统 下肢 心脏
死亡或 正常
上肢 眼 耳 唇面部 上颚 牙 外生殖器 高敏感区 主要结构异常 较低敏感期 功能或/和较小的结构异常
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3,药物的剂量及用药持续时间: 药物的效应与剂量有很大关系,小量药 物有时只造成暂时性损害,而剂量较大 时可造成胚胎死亡. 用药持续的时间延长及重复使用都会加 重对胎儿的危害.
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⑥拉贝洛尔:C类药.在人类中无致畸报 道.口服不减少子宫胎盘血流灌注,但 静脉注射可致胎盘血流减少,孕期不宜 静注. ⑦酚妥拉明:为C类药.孕期可用,尤其 适用于妊高征合并左心衰竭者 ⑧硝普钠:C类药.可通过胎盘,用量过 大可引起胎儿氢化物中毒及颅内压增高, 还可影响胎盘血流量而危及胎儿.
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④抗抑郁药: 三环类抗抑郁药多为C\D类药,在早孕期 用药可能致畸,另外此类药可引起体位 性低血压,减少子宫的血流灌注.但有 人调查>100万用过该药的妇女,先天畸 形的发生率并未增加. 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂为B\C类药, 不增加先天畸形的发生率.为孕期抑郁 症患者的首选药物.
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⑤抗精神病药: 氯丙嗪(C)并不增加先天畸形的发生率, 但分娩过程中应用,应注意对新生儿呼 吸产生抑制作用,及对新生儿肌张力的 影响.
⑨血管紧张素转换酶抑制剂:为高度可 疑致畸药.可引起胎儿肾脏畸形,肾毒 性及新生儿无尿,孕期禁用. ⑩心得安:孕期长期应用可引起胎儿宫 内发育迟缓,新生儿呼吸抑制,心动过 缓和低血糖,应慎用.
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8,利尿药: ①呋塞米(速尿):C级,无致畸报道, 可使母血流量减少,影响胎盘灌注,长 期应用可致胎儿宫内发育迟缓或电解质 紊乱. ②氢氯噻嗪:C类药.无致畸报道,长期 应用可致电解质紊乱.
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③氨基糖甙类: 属D类或C 类药.此类药物易通过胎盘, 脐血药物浓度明显升高,对孕妇及胎儿 有一定危害,孕期禁用或慎用. ④大环内脂类: 多为B类,因分子量较大,不易通过胎 盘.可用于青霉素过敏者和衣原体,支 原体感染者.
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⑤四环素类:包括四环素(D),土霉素(D), 强力霉素(D),美满霉素(D)等. 此类药容易通过胎盘和进入乳汁,为致畸 药.四环素荧光物质可沉积于牙釉质及胎 儿骨骼,影响胎儿牙釉质及体格发育,导 致胎儿宫内发育迟缓.当孕妇肾功能不全 时,可致孕妇急性脂肪肝,孕期禁用. 此类药物在乳汁中浓度较高,哺乳期需权 衡利弊使用或暂停哺乳.
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⑧磺胺类:多为C类, 本类药物易通过胎盘,动物实验有致 畸作用,但人类无报道. 孕晚期应用可使新生儿血小板减少, 溶血性贫血.同时还可竞争性抑制胆红 素与白蛋白的结合,引起新生儿高胆红 素血症. 孕期慎用,分娩前禁用.
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⑨洁霉素类: 包括洁霉素,克林霉素等,为B类药. 可通过胎盘并进入乳汁,无对胚胎不良 影响的纪录,相对安全.
美国食品和药物管理局根据药物对胎儿 的致畸情况,将药物对胎儿的危害等级 分为A,B,C,D,X 5个级别: A类:在人类有对照组的研究中,证明对 胎儿无危害.包括多种维生素,孕期维 生素制剂,但不包括大剂量维生素制剂.
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B类:动物实验中证明对胎仔无危害,但 尚无在人类的研究;或动物实验证明有 不良作用,但在人类有良好对照组的研 究中未发现此作用. C类:尚无很好的动物试验或人类的研究, 或者动物实验对胎儿有不良作用,但在 人类尚缺乏可利用的资料.很多在妊娠 期常用的药物属于此类.
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⑩甲硝唑: 过去分类为C类.有报道1700例早孕妇女 应用后并未增加畸胎率,近来FDA已将其 列为B类药.美国疾病预防控制中心已推 荐其用于孕期阴道滴虫病的治疗. 但替硝唑为C类药,孕期慎用. 奥硝唑:动物实验无致畸性,但在妊娠 妇女中无对照研究,慎用
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2, 抗病毒类药物: ①病毒唑:即三氮唑核苷,为X类药, 动物实验发现几乎所有种类的受试动物 应用本品后,都出现致畸和杀胚胎作用, 孕期禁用. 本品在体内消除很慢,停药四周尚不能 自体内完全清除.
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2,用药时的胎龄: 不同发育阶段的胚胎及胎儿对药物的敏感 性不同.一般认为:受精后两周内孕卵着 床前后,药物对胚胎的影响是"全"或 "无"的 "全"表现为胚胎早期死亡导致流产, "无"则为胚胎继续发育不出现异常.
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受精后3-8周(即停经5-10周)为胚 胎器官分化发育阶段,胚胎细胞开始分 化发育,此时,受到有害药物作用后, 即可产生形态上的异常而形成畸形,此 期被称为"致畸高度敏感期". 如神经组织于受精15-25日,心脏于 受精后20-40日,肢体于受精后24-46日 最易受药物影响.
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④麻醉性止痛药: 吗啡及杜冷丁:FDA分为C级,但长期 大量使用时为D级;不增加致畸率,但能 迅速透过胎盘屏障使胎儿成瘾,产时应 用可对新生儿呼吸有抑制作用,应在用 药4小时后结束分娩.
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7,降压药: ①硫酸镁:安全,对胎儿无致畸作用. 分娩前大量应用,可致新生儿肌张力低 下,嗜睡及呼吸抑制,应慎用. ②肼屈嗪(肼苯达嗪):为C类药.动物 发现有致畸作用,但在人类妊娠早期应 用本品未发现有致畸作用.其降压效果 不稳定,现妊娠期少用.
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4,机体对药物的反应性: 药物对机体的损害与机体的遗传素质有 关. 同样的药物,对动物与动物,动物与人之 间有不同的影响. 不同的人因遗传素质不同,对药物反应不 尽相同.如反应停(thalidomide),人比 小鼠敏感60倍,比大鼠敏感100倍,比狗敏 感200倍,比田鼠敏感700倍.
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三,美国FDA关于药物在孕期 三,美国FDA关于药物在孕期 的分级标准:
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5,镇静,催眠及抗抑郁药: ①地西泮(D):即安定. 动物实验有致畸作用;人类有个例报道致 腭裂及肢体畸形,但大样本研究未发现其 致畸率增加. 由于胎儿排泄功能较差,安定及其代谢产 物在胎儿血中的浓度较母体为高,且聚集 在胎儿心脏较多,可引起胎心率减慢,还 可引起新生儿高胆红素血症,肌张力降低 及Apgar评分降低等.
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⑥氯霉素: 可通过胎盘并进入乳汁,对骨髓有抑制 作用,用于早产儿可引起"灰婴综合 征".孕期和哺乳期禁用.
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⑦喹诺酮类: 多为C类药,包括吡哌酸,氟哌酸, 环丙沙星,氧氟沙星,司帕沙星等等. 此类药物作用机制为抑制细菌DNA螺旋酶, 此类药物对骨和软骨有很强的亲和力, 可引起动物不可逆的关节病,或影响胎 儿软骨发育,孕期禁用.
孕期用药
随着优生医学的发展,药物对胎儿的 危害越来越引起人们的重视.60年代初 期,由于反应停(thalidomide)的广泛应 用,导致较多畸形儿的出生,主要表现 为肢体短小畸形.其他药物致畸陆续亦 有报道.因此,人们对孕期用药产生恐 惧,甚至患病需用药物进行治疗时亦不 肯用药,以致病情加重,对母儿产生危 害.
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大多数药物都能通过胎盘转运到胎 儿体内,也能从胎儿体内再转运回母体, 其交换部位在胎盘绒毛的血管合体膜. 但药物本身的特点和母体胎儿循环中药 物浓度的差别是影响药物转运速度及转 运程度的主要因素. 分子量小,脂溶性高,非结合的 (未与血浆蛋白结合的)药物容易通过 胎盘;
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一,,胎盘对药物转运的特点:
二,胎儿药物代谢的特点
1,由于胎儿血液循环的特点: 药物在胎儿的肝脏和脑部相对较多; 胎儿缺氧时,脑血流量相对较多,药物 相对更加集中. 2,胎儿的药物代谢特点:胎儿肝脏酶系 统的功能不完善,葡萄糖醛酸转移酶的 活性仅为成人的1%.
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3,药物排泄:胎儿肾脏发育不全, 肾小球滤过率低,药物排泄缓慢,使药 物在血内或组织内半衰期延长. 同时药物经胎儿肾脏排入羊水,使 药物进入羊水—肠—肝的再循环. 庆大霉素试验 因此,胎儿对药物的解毒能力极低,其 药物排泄主要靠胎盘将药物转运回母体 内.
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②扑热息痛:为B类药.对500余例的调 查显示,不增加胎儿先天畸形的发生率, 亦无阿司匹林的副作用,相对安全 ③消炎痛,布洛芬:此2种药物并不致畸, 但可引起胎儿动脉导管收缩致胎儿肺动 脉高压及羊水过少,消炎痛还可引起胎 儿脑室内出血,肺支气管发育不良及坏 死性小肠结肠炎.孕早中期为B级,孕晚 期为D级.
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三,影响药物对胎儿不良影响的因素
1,药物的性质:是影响药物对胎儿产生不良 影响的主要因素,如药物的脂溶性及分子量等 脂溶性药物的渗透性高,易于通过胎盘;而水 溶性药物的渗透性低不容易通过胎盘. 分子量大的药物不容易通过胎盘,如肝素,胰 岛素等;分子量较小的药物容易通过胎盘,如 止痛药,镇静药,安眠药等.
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9,抗甲状腺药及碘制剂: ①丙基硫氧嘧啶(PTU):为D类药.与 血浆蛋白结合率较高,可通过胎盘,为 孕期甲亢首选药.但人类应用有致胎儿 畸形的个案报道.乳汁内浓度低,哺乳 期可用. ②甲硫氧嘧啶:为D类药.易通过胎盘, 孕期应用副作用发生率为8%,现已少用.
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②巴比妥类(D): 动物实验表明有致畸性; 孕妇长期大量应用可出现胎儿宫内发育迟 缓,新生儿药物撤退综合征,属孕期慎用 药. ③锂盐:过去认为是致畸药物,可引起严 重心脏畸形及开放性神经管畸形.1992年 一项包括148例患者的研究表明,新生儿 心脏畸形发生率为2.8%.现FDA将其分为D 级.
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②无环鸟苷:即阿昔洛伟,为B类药.本 品可抑制DNA的合成,用于疱疹病毒感染. 有报道:581例孕期使用此药者,畸形发 生率未增加. 万乃洛伟:B级; 更昔洛伟为C类 ③ 干扰素:孕期最好不用 ④拉米夫定,齐多夫定为C级,可用于孕 期AIDS的治疗.
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3,抗结核药: ①异烟肼:为C类药. 此药脂溶性高,分子量低,几乎不与血 浆蛋白结合,故容易通过胎盘,脐血中 浓度高于母血. 但对4900名使用异烟肼的孕妇回顾性资 料分析显示其胎儿畸形率并未增加,目 前认为妊娠合并结核者可用.
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受精后第九周至足月是胎儿各器官 生长发育,功能完善的阶段,但神经系 统,生殖器官和牙齿仍在继续分化,特 别是神经系统的分化,发育和增生是在 妊娠晚期和新生儿期达最高峰,在此期 间受到药物作用后,仍可对上述三系统 造成影响. 对中枢神经系统的损害还可表现为宫 内发育迟缓,低出生体重和功能行为异 常等.
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6,解热镇痛药: ①阿司匹林:C\D级. 过去认为可引起腭裂及心脏畸形,但大 样本研究证明早孕期应用不增高致畸率. 但孕晚期应用,影响孕妇血凝并可致羊 水过少,胎儿动脉导管过早关闭等. 有人观察了66例自孕15周起使用小剂量 阿司匹林的患者,并未发现其对动脉导 管的副作用.认为孕期小剂量长期应用 是安全的.
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③利血平:可通过胎盘产前应用可致新 生儿肌张力降低及鼻塞,产前不宜应用. ④甲基多巴:为B类药:本品广泛用于妊 娠期高血压的治疗,尤其妊娠合并原发 性高血压,未发现对胎儿有严重不良影 响. ⑤硝苯地平(心痛定):C类药.动物实 验有致畸作用,人类无报道,孕早期慎 用.本品不降低子宫胎盘的血流灌注. 但舌下含化可引起母亲严重低血压和胎 儿抑制.
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D类:已有证据证明对胎儿有危害,但在 孕期应权衡利弊,在利大于弊时,仍可 使用.如苯妥英纳,卡马西平等. X类:已证明对胎儿的危险明显大于任何 益处.例如:治疗痤疮的异维甲酸,可 致胎儿中枢神经系统,面部及心血管的 多种畸形.
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四,各类药物在妊娠期的分级 及应用
1,抗生素类药物: ①青霉素类:为B类药,毒性小,是对孕妇 最安全的抗感染药物,包括广谱青霉素如 氨苄西林,哌拉西林,美洛西林等其它β内酰胺制剂. ②,头孢菌素类:B类药.此类药可通过胎 盘,但目前无此类药致畸的报道,在孕期 血浆半衰期较非孕期短.孕期可用.
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②利福平:C类药. 动物实验发现,对怀孕的大鼠及小鼠应 用RFP,胎仔可出现脊柱裂和腭裂.但有 报道在204例孕期使用利福平的患者,其 新生儿畸形率并未增加.属孕期慎用. 但乳汁中药物浓度低,哺乳期可用. ③乙胺丁醇:B类药.目前认为本品对人 类无致畸作用,孕期患结核时首选.
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4,抗真菌药 制霉菌素和克霉唑,均为B类药,孕期可 用; 咪康唑,氟康唑为C类药; 二性霉素B用于治疗全身性霉菌感染,未 见增加先天畸形的报道. 依曲康唑(C)缺乏在人类早期妊娠的研究, 孕期慎用. 大剂量氟康唑可致动物胎儿畸形,但无 人类孕期致畸的报道.