侵袭性念珠菌病诊治策略

侵袭性念珠菌病诊治疗策略
复旦大学附属华山医院抗生素研究所（200040）李光辉
念珠菌属(Candida species)是机会真菌或条件致病真菌中最常见者，其所致疾病在侵袭性真菌病(Invasive fungal disease,IFD)中占首位。

念珠菌病可累及人体皮肤、粘膜及各内脏器官。

侵袭性念珠菌病更可危及生命，其中念珠菌血流感染(BSI)占医院获得BSI中的第4位，其粗病死率可高达39.2%(ICU 47.1%)。

念珠菌病，尤其是侵袭性念珠菌病的早期诊断常很困难，导致延误及早正确的抗真菌治疗，并影响患者预后。

由于念珠菌属是人体内最大的真菌正常菌群，在与外界相通的呼吸道、消化道、泌尿生殖道等器官中广泛存在，采自这些部位的标本极易检出念珠菌，而临床上往往将痰液、尿液、粪便等临床标本中检出念珠菌属作为诊断念珠菌病的依据，导致抗真菌药的不合理的过度应用，因而早期正确诊断念珠菌病是当前面临的重要议题。

念珠菌病的病原治疗、经验治疗、预防性治疗的规范化则是目前面临的又一重要议题。

一、流行病学
在侵袭性真菌病(IFD)中念珠菌是最常见的机会真菌。

在ICU患者、实体器官移植和造血干细胞移植受者的IFD中念珠菌属所致者占42%，在医院获得BSI中念珠菌占病原菌的9%。

侵袭性念珠菌病对患者的预后影响显著，美国报道侵袭性念珠菌病的死亡率为0.4/100000/年(1)，也有报道其归因病死率成人为15%-25%，新生儿和儿童为10%-15%。

侵袭性念珠菌病可使入住ICU和住院时间分别增加12.7日和15.5日，并增加了医疗费用。

发生侵袭性念珠菌病的主要危险因素包括念珠菌定植、接受广谱抗菌药治疗、使用中央静脉导管、全胃肠外营养、胃肠道或心脏外科手术、住院时间延长、入住ICU、烧伤、早产、中性粒细胞减少、糖皮质激素应用、HIV感染、糖尿病。

在念珠菌病中以白念珠菌所致者为主，近年来在临床分离的念珠菌中，白念珠菌所占比例呈下降趋势。

自41个国家共142个中心参加的ARTEMIS全球念珠菌属耐药监测研究结果显示在1997-2007年10.5年期间白念珠菌在念珠菌属中所占比例自70.9%降至62.9%-65.0%，而近平滑念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌等非白念珠菌略呈上升。

在该系列报道中白念珠菌对氟康唑仍保持敏感，耐药率为0.9%-1.4%。

参与ARTEMIS的中国5所医院2001-2005年间念珠菌耐药监测结果显示其菌种变迁与全球资料相仿，白念珠菌占念珠菌属分离菌的61.5%，光滑、热带、近平滑和克柔念珠菌
分别占16.0%、14.0%、1.6%和1.9%。

对氟康唑的耐药率白念珠菌为2.2%，光滑、热带、近平滑和克柔念珠菌分别为17%、5.6%、6.8%和82%，亦与全球ARTEMIS报道相仿。

然而在某些科室和人群中白念珠菌所占比例下降明显。

如来自ICU和某些免疫缺陷人群中的资料显示非白念珠菌检出率上升明显，在ICU念珠菌血症患者中，白念珠菌仅占40%，近平滑念珠菌、光滑念珠菌和热带念珠菌各占23%、15%和9%。

另一来自免疫缺陷者念珠菌血流感染的报道中非白念珠菌占54%。

非白念珠菌检出比例上升可能与氟康唑应用、经历手术和年龄>65岁有关。

二、念珠菌病的诊断
念珠菌病累及人体各组织器官，临床表现各异，对其诊断标准的建议分为：①深部器官念珠菌病，其中包括与外界相通的器官的念珠菌病；②皮肤粘膜念珠菌病。

深部器官念珠菌病属侵袭性真菌病(IFD)的诊断主要参考欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(EORTC/MSG)2002年制定的免疫缺陷者机会性侵袭性真菌感染的诊断定义的国际共识以及2008年EORTC/MSG共识组对侵袭性真菌病的修正定义(13)。

后者保留了诊断侵袭性真菌病的三个级别，即确诊(proven，确定)、临床诊断(probable，很可能)和疑似(possible，可能)，但对“确诊”的定义进行了扩展，对“临床诊断”的定义范围有所限制。

修改后的定义与原定义相仿，主要适用于药物临床试验和流行病学研究，并不推荐用于临床决策。

然而该定义对IFD的正确诊断具有重要参考价值，因此专家组认为仍值得借鉴。

但应注意的是该诊断定义用于临床试验或流行病学研究时，仅确诊(proven)和临床诊断(probable)病例可作为研究对象，疑似(possible)病例需除外。

1、侵袭性念珠菌病确诊(proven)病例的诊断标准（参见附表1）
侵袭性念珠菌病的确诊标准与其他IFD一样适用于所有病例，需注意的是标准中所指正常无菌部位并不包括所有与外界相通的器官，即呼吸道、泌尿生殖道、消化道等，因为上述器官是念珠菌属常见的定植部位。

2、侵袭性念珠菌病临床诊断(probable)病例的诊断标准(参见附表2)
侵袭性念珠菌病可参照IFD中临床诊断(probable)病例的诊断标准相关部分。

此诊断标准不适用于所有病例，只适用于宿主因素、临床标准和微生物学标准中各符合1项者，需注意在临床标准中下呼吸道真菌病的CT影像学为肺曲霉病的特征性表现。

微生物学标准中痰液、支气管肺液灌洗液、支气管毛刷所取标本、鼻窦抽取液标本只
适用于霉，而非念珠菌。

3、侵袭性念珠菌病疑似(possible)病例的诊断标准
至少符合一项宿主因素和可能感染部位的一项临床标准，但无微生物学证据。

三、念珠菌病的治疗原则和治疗策略
对念珠菌病的抗真菌治疗原则是综合考虑病原真菌、患者和抗真菌药特点予以优
化治疗。

治疗策略包括对念珠菌病病原菌已明确的确诊(proven)和临床诊断(probable)病例，可进行针对病原菌的抗真菌治疗；对病原菌尚不明确的中性粒细胞
减少和非中性粒细胞减少疑似侵袭性念珠菌病病例可予以经验治疗；对具有IFD高危
因素的患者，如有迹象提示IFD存在时，可予先发(pre-emptive)抗真菌治疗；对某
些高危患者则有指征予以预防性抗真菌治疗。

（一）念珠菌病抗真菌治疗原则
综合考虑罹患念珠菌病部位(病种)、感染念珠菌菌种、患者的基础病及危险因素
和药物的抗真菌作用和药代动力学/药效学(PK/PD)特点进行抗真菌治疗并优化给药
方案。

治疗念珠菌病的抗真菌药有以下四类：多烯类(两性霉素B及其含脂复方制剂)、
三唑类、棘白菌素类和氟胞嘧啶。

(二)念珠菌病的治疗策略
1．病原治疗对已明确病原菌患者的抗真菌治疗，念珠菌菌种的不同是选择治
疗药物的重要考虑因素之一。

因为不同菌种对各类抗真菌药药敏情况存在差异(表1)。

表1 念珠菌属药物敏感性
菌属氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑氟胞嘧啶两性霉素B 棘白菌素类白色念珠菌S S S S S S S
热带念珠菌S S S S S S S
近平滑念珠菌S S S S S S S-R(2)
光滑念珠菌S-DD-R S-DD-R S-DD-R S-DD-R S S-I S
克柔念珠菌R S-DD-R S S I-R S-I S
葡萄牙念珠菌S S S S S S-R S 注：(1)I，中度敏感：R，耐药；S，敏感；S-DD：剂量依赖性敏感。

(2)棘白菌素类药物耐药现象在近平滑念珠菌分离株中少见。

(3)本表摘自Pappas PG, Kauffman CA, Andes D,et al. Clin Infect Dis 2009,48:512。

白念珠菌对三唑类药氟康唑耐药者少见，可选用。

但在接受过较长疗程唑类药物
治疗者或预防用药者，需考虑念珠菌对氟康唑等唑类药物耐药的可能性。

在非白念珠
菌中，大部分菌株对氟康唑敏感，但部分光滑念珠菌耐药，克柔念珠菌呈固有耐药，
后两种念珠菌感染不宜选用氟康唑、伊曲康唑，除非药敏显示敏感，宜选用AmB或棘
白菌素类。

伏立康唑体外对克柔念珠菌有良好抗菌活性，对光滑念珠菌作用差于克柔
念珠菌。

有报道伏立康唑用于克柔念珠菌感染的补救治疗。

在侵袭性念珠菌病治疗中
可权衡利弊后将伏立康唑作为克柔念珠菌感染的备选药物，但宜避免用于对氟康唑高
度耐药(MIC≥64ug/ml)的光滑念珠菌病患者。

鉴于近年来有报道AmB对光滑念珠菌的
MIC有漂移趋势，因此建议在AmB用于光滑念珠菌和克柔念珠菌感染时宜增大其治疗
量至每日≥0.7mg/kg，但不宜大于每日1mg/kg。

体内外试验已证实卡泊芬净对所有念
珠菌属，包括光滑念珠菌、克柔念珠菌均具有良好抗菌活性，因此是上述念珠菌所致
感染的首选药物之一，但其对近平滑念珠菌抗菌活性较低，该药用于近平滑念珠菌感
染的疗效尚有待进一步研究。

2．经验治疗对疑似侵袭性念珠菌病患者可予抗真菌经验治疗。

经验治疗方
案的选择需考虑以下因素：①患者血流动力学是否稳定；②感染严重程度；③是否存
在中性粒细胞减少；④可能的病原真菌念珠菌对唑类耐药的可能性。

先前使用过唑类
药物治疗或预防者有可能对唑类耐药，如光滑念珠菌、克柔念珠菌等。

对于血流动力
学稳定、非中性粒细胞减少的非危重感染，先前并无使用唑类药物史者，氟康唑为首
选治疗药物。

血流动力学不稳定或中性粒细胞减少，且可能为光滑念珠菌或克柔念珠
菌感染者应选用两性霉素B或棘白菌素类。

3．先发治疗在具有侵袭性真菌病高危因素患者中，如有IFD的临床影像学
或实验室检查中替代指标呈阳性，提示IFD存在时，可予先发抗真菌治疗。

4．预防性治疗在某些高危人群中预防性抗真菌药的应用，可降低IFD的发
病率及病死率。

预防性抗真菌治疗可用于以下高危人群：①实体器官移植受者，肝脏、
胰腺、小肠移植受者中具高危因素者。

肾脏、心脏移植后发生侵袭性念珠菌病的风险
较低，不需常规预防用药)。

肝移植受者中存在≥2项下述危险因素者有指征预防用药：
再次移植、血肌酐值>2mg/dL、胆总管空肠吻合术、术中使用血制品≥40U、手术时间
延长>1h、移植前至少2日和移植后3日发现真菌定植。

②血液系统恶性肿瘤接受化
疗的中性粒细胞减少者。

③同种异基因干细胞移植受者。

④ICU的高危患者。

5．治疗药物监测对于需要长程(疗程≥4周)抗真菌治疗的深部器官或难治性念珠菌病患者建议进行血药浓度监测，以保证药物疗效或减少毒性反应的发生。

建议对氟胞嘧啶、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑进行血药浓度监测。

附表1. 侵袭性真菌病确诊(proven)病例的诊断标准(1)标本及分析霉(molds)(2)酵母(yeasts)(2)
显微镜检查：无菌组织穿刺或活检标本的组织病理学、
细胞病理学或直接显微镜(3)可
见菌丝或黑色酵母样菌，并有组
织损害的相关证据正常无菌部位(黏膜除外)穿刺或活检标本的组织病理学、细胞病理学或直接显微镜(3)见酵母，例如隐球菌属见荚膜芽生酵母、念珠菌属见假菌丝或真菌丝(5)
培养
无菌组织经无菌操作自正常无菌部位，和
自临床、影像学诊断为感染的部
位取得的标本培养出霉或“黑色
酵母”，但不包括取自支气管肺
泡灌洗液、头颅窦腔和尿液标本经无菌操作法自临床或影像学显示有感染证据的正常无菌部位取得的(包括新鲜留臵(<24h)引流标本)培养出酵母
血血培养霉阳性(4)(如镰刀霉)并与
感染病过程一致血培养酵母(如隐球菌属、念珠菌属)或酵母样菌阳性(如毛孢子菌属)
血清学分析：CSF 不适用脑脊液隐球菌抗原阳性显示为播散
性隐球菌病
注：(1)本表摘译自De Pauw B,Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Clin Infect Dis 2008,46:1816(见参考文献13)，该诊断标准不包括地方性真菌病，侵袭性念珠菌病确诊标准参见本表“酵母(yeasts)”部分
(2)如培养阳性应鉴定至菌种或属
(3)组织或细胞检查应作Grocott-Gomorri乌洛托品银染色，或过碘酸希夫(PAS)染色，以便于观察真菌结构。

如可能，局部湿片标本应作荧光增白剂染科(卡尔科弗卢尔或勃兰克福，calcofluor or blankophor)染色
(4)血培养曲霉阳性一律视为污染
(5)念珠菌属、毛孢子菌、酵母样地霉和头状地霉亦可形成假菌丝或真菌丝
(1,2)
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