免疫系统和表观遗传学调控讲义

γδT细胞和αβT细胞的顺序分化、 双阴性αβT细胞向CD4或CD8T细胞 的分化，以及CD4阳性效应T亚群的 分化皆涉及选择何种基因何时顺序转 录的问题。通常，被选择出来先行表 达的基因（如TCRβ早于TCRα）总是 首先出现表观遗传学的改变，包括 DNA去甲基化、组蛋白的乙酰化和 DNase I超敏性的诱导。
同一克隆淋巴细胞表面抗原受 体的特异性相同，但单一的NK细 胞表面却可表达针对不同配体 （MHC I类的分子）的多种受体 组合。有研究发现，这种差异和 NK细胞多个KR基因去甲基化有关。
细胞因子IL-2是T细胞激活的 关键因素。初始T细胞中，IL-2 基因因启动子区DNA甲基化而 处于静息状态。当T细胞得到激 活信号后20min，DNA开始去 甲基化，并发生染色质重塑， IL-2基因激活，细胞进入分裂 周期。
通常，DNA甲基化、组蛋白甲基化和染色质的压缩状态和 DNA的不可接近性，以及基因处于抑制和静息状态相关；而 DNA的去甲基化、组蛋白的乙酰化和染色质压缩状态的开启， 则与转录的启动、基因活化和行使功能有关。这意味着，不用改 变基因本身的结构，而是改变基因转录的微环境条件就可以左右 基因的活性：或者令其静息（silencing），或者使其激活。
Th1和Th2的分化受细胞外环境因素和细胞 内遗传因素影响，包括APC特性、抗原的结 构和剂量、共刺激分子、MHC背景、细胞因 子等。当把内外因素整合起来，发现细胞因 子的表达及其表观遗传学的调控起主要作用。
1、细胞因子基因表达的三个时相
2、IL-4基因表达的表观遗传学调控
起始期：主要事件是抗原和 TCR的结合、共刺激信号的参 与、细胞因子IL-12和IL-4与 相应受体IL-12R和IL-4R的结 合，以及受体相关转录因子 Stat4和Stat6的激活。
免疫学中表观遗传学调控所发挥的 影响，波及基因、细胞和应答等不同 的水平。
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TCR和BCR的表达需发生V-（D）-J 基因片段的重排，重排有赖重组酶与基 因座位两侧的DNA重组信号序列（RSS） 相接合。因而染色质的可接近性及相应 的核小体重塑等表观遗传学变化显得十 分重要。而且核小体的装配和DNA甲基 化如果危及编码重组酶的重组激活基因 （Rag），也将影响基因重排，干扰抗 原受体基因的表达。
等位基因重排可抑制同一座位另一 个等位基因的重排，保证了淋巴细胞伯 单一特异性，称为等位相斥。就表观遗 传学机制而言，某一基因一旦去甲基化， 即可诱导重排而使其成为细胞所表达的 单一等位基因。已确定成熟B细胞启用 这一机制使Igκ早于Igλ进行转录表达。 现时，等位相斥及表观遗传学调控研究， 已进一步扩展到呈现多态性的细胞因子 编码基因，包括IL-2和IL-4。
表观遗传学涉及的机制 表观遗传学调控的免疫学意义
T亚群分化和相应细胞因子的表达调控 表观遗传学调控和转录辅助激活因子
结语
DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重 塑
DNA甲基化由DNA甲基转移酶 Dnmtl催化，通常发生在双核苷酸 CpG中的胞嘧啶，构成甲基化的CpG。 DNA甲基化及去甲基化，再加上组蛋 白修饰，直接制约基因的活化状态。
急性转录期：特点是需要抗原对已分化的 细胞再次进行激发。起关键作用的是抗原 诱导的转录因子如NF-AT和AP-1。诱导表 达后的NF-AT在各种细胞中含量相似，但 它的结合往往采取细胞亚型专一的方式， 即Th1中和IFN-γ基因启动子区结合，Th2 中和IL-4启动子区结合。结果，对Th1和 Th2细胞，IFN-γ和IL-4基因的转录分别再 次被诱导。此时不再需要共刺激因子和相 应细胞因子受体提供信号。
免疫系统和 表观遗传学
调控
本读书报告是摘自于《现代免疫学》 2004年第1期 ，作者是上海第二医科大 学、上海市免疫学研究所的周光炎，本文 主要是论述生物遗传学的一个新的科学前 沿领域——免疫系统和表现遗传学调控。
表观遗传学（epigenetics）研究转录前基 因在染色质水平的结构修饰对基因功能的影响， 这种修饰可通过细胞分裂和增值周期进行传递。 表观遗传学已成为生命科学中普遍关注的前沿， 在功能基因组时代尤其如此。免疫系统被认为 是一个解析表观遗传学调控机制的良好模型， 而且免疫细胞的分化及功能表达和表观遗传学 的联系甚密，无疑使这一交叉领域的发展一开 始就置身于一片沃土之中。为此，本文对表观 遗传学的免疫学意义作一简介，侧面重于T细胞 分化特别是Th1、Th2及相关细胞因子基因表达 中的表观遗传学调控。
定型期：下列亚群特异性转录因子开始激活并 发挥作用。对Th1是T-bet(以及ERM)；对Th2 是GATA3（以及c-maf）。结果，已分化的亚 群表型特征通过细胞扩增得以稳定地保持和遗 传。例如对Th1,一旦IFN-γ表达而IL-4基因处于 静息状态，则新产生的Th1细胞和所有的子代细 胞一直维持这一格局，形成一种细胞性记忆 （cell memory）现象。需要提及的是，T细胞 的定向分化需要亚群特异性转录因子持续地高 表达，因而GATA3和T-bet都可形成自我激活 的反馈调节环路。这一调节环路，不仅针对自 身，还针对其它亚群特异性转录因子，由此构 成一个动态的调节网络。
组蛋白可以共价修饰而发生乙酰化、 甲基化和磷酸化，由此构成多种多样 的组蛋白密码。
染色质重塑（remodeling）指染色质位置和结构的变化。主 要涉及密集的染色质丝在核小体连接处发生松解造成染色质解压 缩，从而暴露基因转录启动子区中的顺式作用元件，为反式作用 蛋白（转录因子）与之结合提供了一种称为可接近性 （accesibility）的状态。这一过程由两类结构介导：ATP依赖 型核小体重塑复合体和组蛋白修饰复合体。前者通过水解作用改 变核小体构型；后者对核心组蛋白N端尾部的共价修饰进行催化 其中还有I型DNA酶（DNase I）超敏性的改变。