冠心病患者的血脂管理

内容
一、血脂与冠心病
二、血脂异常管理指南的变迁
三、降脂治疗面临的困惑
四、血脂异常控制新措施
血脂异常管理指南变迁 高危/极高危患者的降LDL-C目标愈趋严格
2004 年 2007年 2009年 2011年 2012年
美国NCEP ATPIII1
高危100mg/dl(最佳70mg/dl)
中国成人血脂防治异常指南 极高危80mg/dl 高危100mg/dl
依折麦布/他汀联合治疗: 互补机制，胆固醇合成及吸收双重抑制
抑制胆固醇合成
（他汀类）
抑制胆固醇吸收
（依折麦布）
合成
吸收 合成
吸收
LDL-C 20-60% 增加胆固醇吸收
LDL-C 20%
增加胆固醇合成
荟萃分析：依折麦布与他汀联合治疗 不增加他汀的不良反应
药物相关 不良反应
药物相关 严重不良反应
药物相关不良 反应而停药
WOS:NEJM 1995; 333:1301-1307. CARE:NEJM 1996; 335:1001-1009. LIPID:NEJM 1998; 339:1349-1357. 4S:Lancet 1994; 344:1383-1389. TexCAPS:JAMA 1998; 279:1615-1622
Davidson, JACC 2002;40:2125 Ballantyne, Circulation 2003;107: 2409-15 Melani, EHJ 2003;24:717-728 Kerzner, AJC 2003;91:418-424 Gagne, AJC 2002;90:1084-1091
他汀类治疗未达标患者 加用依折麦布的疗效，额外降LDL-C达27%
EASE1 0% -5%
（n=3030）
Gagné2
（n=769）
Farnier3
（n=372）
Brohet4
（n=418）
CruzFernández5
（n=450）
-3%
-4%
-1%
-4%
-4%
-10%
-15% -20%
-25%
-26% -30% -35%
2014 NICE guideline
降低ASCVD风险和事件 被指南一致推荐为治疗 的最终目标
2014 NLA DYS management recommendation(draft)
内容
一、血脂与冠心病
二、血脂异常管理指南的变迁
三、降脂治疗面临的困惑
四、血脂异常控制新措施
Low-density lipoprotein cholesterol of less than 70 mg/dL is associated with fewer cardiovascular events in acute coronary syndrome patients
他汀+依折麦布 他汀
葆至能，降幅
依折麦布/辛伐他汀 10mg/20mg (n=476)
≥50%
瑞舒伐他汀10mg (n=475)wk.baidu.com
Catapano AL,et al.Curr Med Res Opin. 2006 ;22(10):2041-2053.
葆至能，降幅 ≥50%
P<0.001
Foody JM, et al. Am J Cardiol 2010;106(9):1255-1263.
他汀类治疗LDL-C未达标的高危患者的治疗选择
1. 他汀类剂量加倍
2. 更换为更有效的他汀类 3. 他汀类与其他类药物联合治疗
ACCORD血脂试验：预先设计的大血管事件次要终点
结果
主要终点+心肌血运 重建术+因心力衰竭 住院 主要冠状动脉事件 非致死性心肌梗死
†
辛伐他汀+非诺贝特 (n=2,765)
ACC/AHA 降低ASCVD风险治疗指南
2013年
2014年
NLA血脂异常管理建议
目标非HDL-C；LDL-C ；apoB
降脂达标新主张： 极高危患者需要更强降脂：降 LDL-C 达
2011 年ESC/EAS血脂异常治疗指南
• 极高危：确诊的心血管疾病 *（如 通过侵入或非侵入性检查 *诊断的CVD）、陈旧性心梗、 ACS 、冠脉血运重建（ PCI或CABG ）、其他动脉血运重建术、 缺血性卒中和外周动脉疾病、 2 型糖尿病、 1 型糖尿病伴靶器官损害 、中重度CKD或SCORE评分≥ 10%
加拿大血脂异常和心血管病防治指南
高危<2mmol/L(77mg/dl) 或≥50% 高危<2.5mmol/L,极高危<1.8mmol/L和或50% 16~20 高危<2.5mmol/L, 极高危<1.8mmol/L和或50% 不设LDL-C具体目标值
欧洲ESC/EAS 血脂异常治疗指南
ESC心血管疾病预防指南
16.4% HR 1.02 95%CI 0.87,1.21 Log-rank P=0.79 16.2%
20
10 0 0
1
2 时间 (年)
3
4
缓释烟酸1500mg-2000mg/d，所有患者服用辛伐他汀40-80mg/d，加依泽替米被贝10mg/d
Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print] Boden William E, et al. N Engl J Med 2011;365:2255-67
Therapeutics and Clinical Risk Management 2015:11 659–667
血脂异常
- 所有患者 全部 高危 糖尿病 不 心血管事 伴心血管 件 事件
n=10,587 n=4,524
评分 ≥5%
评分 <5%
n=21,797
n=17,583
n=2,472
n=4,214
• 高危：单个危险因素明显提高（如家族性血脂异常和严重高血压）， SCORE评分≥5% 且 <10%
*如冠脉造影、核医学成像、负荷超声心动图、超声发现颈动脉斑块
Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818
ASCVD 管理成为新指南关注的焦点
2013 IAS positioning paper 2013 ACC/AHA cholesterol guideline
总胆固醇未达标 [%] 低密度脂蛋白胆固醇 未达标 [%]
高密度脂蛋白胆固醇 低 [%] 甘油三酯升高
54.4
48.5 26.4 38.8
52.1
46.8 28.3 39.6
46.5
41.9 30.6 38.5
51.9
45.3 29.9 44.5
76.0
70.7 15.2 35.5
63.9
55.8 18.7 35.3
LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352
他汀类治疗后LDL-C未达标的高危患者的治疗选择
1. 他汀类剂量加倍
2. 更换为更有效的他汀类 3. 使用依折麦布-他汀类联合治疗
可定40mg未在中国上市
Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207
Toth PP, et al. Int J Clin Pract 2012;66(8):800-812.
血脂异常相关剩留风险受到关注
• 尽管当前的标准治疗包括 LDL-C达标、强化控制血压和 血糖，但大血管事件和微血管并发症的剩留血管风险仍然 在多数患者中持续存在。
• 这类患者的血脂异常表现为：TG升高、HDL-C水平较低，
Am J Med Sci. 2014 August ; 348(2): 108–114.
他汀类治疗后LDL-C未达标的高危患者的治疗选择
1. 他汀类剂量加倍
2. 更换为更有效的他汀类 3. 使用非他汀类药物联合治疗
他汀类: “6原则”
0 -10
LDL减少（%）
-20 -30 -40 -50
+10 mg +20 mg
或同时伴随有载脂蛋白B和非HDL-C升高，被称为“致动脉 粥样硬化性血脂异常”。
——由R3i（全球减少剩余风险行动）国际指导委员会委员发布
Am J Cardiol．2008，102(Suppl)：1K-34K
新指南不支持非他汀治疗的获益
AIM-HIGH研究烟酸未带来心血管获益
50 主要终点累计发生率 (%) 40 30 联合治疗 (n=1696) 单药治疗 (n=1718)
-25%
-25%
-27%
他汀类 + 安慰剂
-31%
他汀类 + 依折麦布
1. Pearson TA et al. Mayo Clin Proc 2005;80:587-95; 2. Gagné C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-91; 3. Farnier M et al. Int J Cardiol 2005;102:327-32; 4. Brohet C et al. Curr Med Res Opin 2005;20:571-8; 5. Cruz-Fernández JM et al. Int J Clin Pract 2005;59:619-27
Gitt et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2011; online
Statin under-use and low prevalence of LDL-C control among U.S. adults at high risk of coronary heart disease
+40 mg
- 6%
- 6% - 6%
10
20
40
80
mg 他汀类
他汀剂量翻倍: 最大剂量发生潜在副作用
阿托伐他汀
2.5 2.0
洛伐他汀
辛伐他汀
肝酶升高 (病人%)
1.5 1.0 0.5 0
10
20
40
80
20
40
80
20
40
80
他汀剂量 (mg)
*此非比较性研究，为各产品说明书报告的副 作用发生率
NPC1L1
2016/6/10 The Discovery and Development of Zetia®
依折麦布有效降低LDL-C水平
Bays,et al.Clin.Ther,2001; 23:1209-30.
依折麦布与任何他汀联合使用时比单独使用 他汀多降低 19％ 至 23％ 的 LDL-C
* P 值根据期间监测情况进行调整.
†
主要冠状动脉定义为致死性冠脉事件、非致死性心肌梗死和不稳定型心绞痛
胆固醇转运蛋白：尼曼-匹克C1型类似蛋白 Niemann-Pick C1 Like 1
膳食 胆固醇 胆源性 胆固醇
肠细胞
MTP
肠腔中的 胆固醇 胆酸 食縻中的 胆固醇 胆固醇
胆固醇酯
乳縻微粒
转运蛋白或被动扩散？
卒中
任意形式 非致死性
51
47
0.4
0.4
48
40
0.4
0.3
1.05(0.71-1.12)
1.17(0.76-1.78)
0.80
0.48
死亡
全因死亡 心血管疾病原因 致死或非致死性心 力衰竭 203 99 120 1.5 0.7 0.9 221 114 143 1.6 0.8 1.1 0.91(0.75-1.10) 0.86(0.66-1.12) 0.82(0.65-1.05) 0.33* 0.26 0.10
CTT：LDL-C降低与主要血管事件 LDL-C每降低1mmol/l，MVE风险降低 Major Vascular Events 20%
50%
Proportional reduction in event rate (SE)
40%
30%
20%
21%
10%
0%
0.5 -10%
1.0
1.5
2.0
Reduction in LDL cholesterol (mmol/L) Lancet 2005; 366: 1267-78
冠心病患者的血脂管理-路在何方
库车县人民医院心内科-丰明俊
2016年5月19日
内容
一、血脂与冠心病
二、血脂异常管理指南的变迁
三、降脂治疗面临的困惑
四、血脂异常控制新措施
Gotto AM Jr, et al. Circulation 1990; 81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med 1984; 76:4-12.
发生事件例数
641 332 173
辛伐他汀+安慰剂 (n=2,753)
发生事件例数
667 353 186
发生率/年
5.4 2.6 1.3
发生率/年
6.6 2.8 1.4
HR （95%CI)
P值
0.94(0.85-1.05) 0.92(0.79-1.07) 0.91(0.74-1.12)
0.30 0.26 0.39
近期HPS2-THRIVE，也未能达到主要终点而被提前终止
迄今规模最大探索HDL-C水平升高与心血管获益相关性的研究， 纳入来自欧洲及中国的25,000多例患者 100%