脑胶质瘤抗血管生成的治疗进展

发病率与女性接近,50岁以后发病率逐渐高于女性,且随年龄增长差距增大,与全国恶性肿瘤的性别年龄别发病趋势一致[3-6]㊂

2009~2012年肥西县的主要高发癌症为消化系统癌症,其次为肺癌㊂胃癌㊁食管癌和肺癌为该县恶性肿瘤发病前三位,与全国2006~2010年农村地区癌症发病顺位一致[3-6]㊂男性癌症发病前十位中,消化系统癌症占据6个,占总体的72．42%,且上消化道癌症远高于下消化道癌症㊂女性癌症发病前十位中,消化系统癌症占据5个,占总体的52．34%,同样以上消化道癌症为主;乳房癌㊁子宫颈癌和卵巢癌分别占女性癌症发病顺位的第四㊁第五和第九位㊂

安徽南部地区(包括肥西县)一直是消化道肿瘤的高发地区,肥西县居民有喜食腌制食品的习惯,佐饭咸菜更是每餐必不可缺的食品,许多研究提示腌制食品的摄入为其主要影响因素[7];我国大规模人口死因与吸烟的调查研究显示,吸烟增加了我国城市男性胃癌死亡风险31%~51%,增加农村男性胃癌死亡风险33%~68%[8],倡导无烟生活,拒绝二手烟,降低患肺癌和胃癌的风险㊂农村地区癌症防治工作应以预防和控制消化系统癌症为主,建议加强农村医疗的技术水平,提高早诊早治率,做到早预防㊁早发现㊁早治疗;加强健康教育工作,大力宣传科学的卫生习惯,提倡低盐饮食,降低患消化系统癌症风险㊂

参考文献

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(2014-10-17收稿㊀㊀2014-12-29修回)

㊃综述讲座㊃

脑胶质瘤抗血管生成的治疗进展刘㊀艳㊀杨㊀林

㊀㊀[关键词]㊀脑胶质瘤;血管生成;药物治疗doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.03.041

㊀㊀脑胶质瘤是来源于神经上皮的颅内常见恶性肿瘤,根据组织病理学和临床特征,将其分为:星形细胞瘤,少突胶质细胞瘤,少突星形细胞瘤和室管膜瘤[1],几乎占原发恶性脑肿瘤的80%[2]㊂脑胶质瘤通过多种病理生理过程影响机体,其中血管生成在脑胶质瘤发生发展中占据重要地位,因此阻断血管生成成为了治疗的方向㊂

1　脑胶质瘤血管生成的相关因子

血管生成是胶质瘤的进展过程的关键环节,其形成包括3个连续的阶段:机体自身血管破裂,破裂血管周围的基膜和细胞外基质(extracellular matrixc,ECM)降解,内皮细胞向外迁移,形成新血管[3]㊂在这个复杂而有序的过程中,多种生物分子发挥关键作用㊂例如:血管生成素(angiopoietin,Ang),包括Ang-1和Ang-2,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)㊁血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth fac-tor receptors,VEGFR)㊁血小板源生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)㊁血小板源生长因子受体(platelet derived growthfactor receptors,PDGFR),此外还有基质金属蛋白酶

作者单位:230022㊀合肥㊀安徽医科大学第一附属医院放疗科通信作者:杨林,yanglin_ah@ 173

第36卷第3期㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀安㊀徽㊀医㊀学㊀2015年3月㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀Anhui Medical Journal

(matrix metalloproteinases,MMPs)和缺氧诱导因子(hypoxia in-ducible factor,HIF)等㊂值得注意的是,这些成分在血管生成的过程中相互影响,并非简单的独立作用于各个环节㊂

1.1㊀Ang㊀在血管形成过程中,Ang-1和Ang-2表现出拮抗作用㊂Ang-2能够降低血管壁稳定性,促进新生血管出芽生长,增加微血管数量[4],而Ang-1则可以稳定新生血管,降低血管渗透能力[5]㊂有研究[6]设想通过检测胶质瘤患者血清中细胞因子和血管生成因子的含量来快速诊断脑胶质瘤,结果表明恶性胶质瘤患者血清中的Ang含量较对照组下降(P<0．05,敏感性58%,特异性63%)㊂血管生成丰富的胶质瘤患者,Ang含量下降的原因仍然不清楚㊂

1.2㊀MMPs㊀MMPs是肿瘤血管生成至关重要的因子,它能降解多种细胞外基质成分并参与ECM重建,促进内皮细胞迁移,这些都是血管生成的重要步骤㊂MMPs及其组织抑制物在肿瘤血管生成中起重要作用[7]㊂MMPs共包含20多种家族成员,特别是MMP-9,被认为在肿瘤血管生成过程中作用重大,免疫组化结果显示其在肿瘤区大量表达[8]㊂

1.3㊀VEGF/VEGFR㊀VEGF/VEGFR是目前研究最多㊁最深入的血管生成因子系统㊂VEGF是肿瘤脉管形成的主要的调节因子,也是最强的一种血管生长因子[9],在肿瘤生长的1周内(体积约10mm3)VEGF广泛分布于瘤体,而12d以后只在肿瘤边缘区域存在,24d后部分肿瘤坏死区也发现其表达㊂肿瘤组织内的VEGF亚型为VEGF121和VEGF165[10],而正常脑组织内的VEGF亚型为VEGF121㊁VEGF165和VEGF189[11]㊂由此提示早期监测VEGF异常表达,可能对肿瘤形成有警示作用㊂肿瘤细胞可能通过分泌某些VEGF亚型发挥其侵袭作用,这些结果或许能为临床干预提供更早㊁更精确的靶点㊂

目前,已经被证实的血管内皮细胞特异性生成调节因子系统就是VEGF/VEGFR系统,VEGF和VEGF介导的生物学效应是通过自分泌方式调节的㊂VEGF/VEGFR系统的信号传导途径可能为VEGF与其受体VEGFR2结合,启动c-Raf/MAPK, PI3K/Akt和PLC/PKC传导途径将信息传至下游㊂SU1498 (VEGFR2选择性抑制剂)能够消除VEGF的生物学效应㊂临床研究表明星形胶质瘤细胞的VEGF及其受体表达增高与肿瘤的进展相关,表明VEGF所介导的血管生成可作为临床干预胶质瘤的部位[12]㊂

2　抗血管生成的干预靶点与相关药物

目前已知多种信号传导途径参与肿瘤血管生成,因此产生了许多阻断这些信息传导的分子靶向药物㊂

2.1㊀作用于VEGF/VEGFR的药物

2.1.1㊀贝伐单抗㊀贝伐单抗是重组的人源化单克隆抗体,能直接抑制VEGF活性,血管生成受阻使肿瘤组织无法获得养料供应,使停止生长从而发挥抗癌作用[13]㊂治疗复发性胶质瘤: Kreisl等[14]应用贝伐单抗单药治疗31例复发间变性脑胶质瘤患者,结果发现患者中位总生存时间(overall survival,OS)12个月,中位疾病无进展生存期(progression free survival,PFS)2．93个月,6个月疾病无进展生存率20．9%,43%的患者达到部分缓解㊂对儿童复发性髓母细胞瘤患者,应用贝伐单抗联合伊立替康方案,患者OS为13个月,本方案仍需进一步临床验证[15]㊂治疗新诊断胶质瘤:Ⅱ期试验和大型的Ⅲ期临床试验表明,贝伐单抗联合辅助化疗明显有效,而且对那些甲基鸟嘌呤甲基转移酶,未被甲基化的患者似乎更有效[16]㊂

2.1.2㊀伐他拉尼㊀伐他拉尼为VEGF受体抑制剂,能阻断VEGF受体酪氨酸激酶的活性,从而阻断VEGF-VEGFR信号通路,同时也抑制PDGFR和c-Kit激酶活性㊂对于复发性恶性胶质瘤患者,伐他拉尼联合伊马替尼和羟基脲治疗,患者耐受良好[17]㊂伐他拉尼治疗骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS),患者在血液学方面有所改善,高危MDS中位无进展生存期为6个月,进展为急性粒细胞白血病的中位时间为6个月,中位生存期为10个月[18]㊂

2.1.3㊀诺司达㊀目前关于诺司达的研究还很少,诺司达是从鲨鱼软骨中提取的天然多功能抗血管生成药物,它能够诱导组织纤溶酶原激活物(平台)的基因表达,抑制VEGF介导的生物效应,如血管内皮细胞增殖㊁迁移㊁增生和透化等作用[19]㊂诺司达在胶质瘤的治疗中的应用几乎未见报道,但其能通过干预肿瘤血管生成的几个关键步骤,而发挥抗肿瘤血管生成的作用㊂抑制VEGF信号传导通路,诱导内皮细胞凋亡,抑制基质金属蛋白酶激活和激活tPA等[20]㊂1项包含了144名患者的Ⅱ期临床试验给予未曾接受过标准治疗的肾细胞癌患者口服诺司达,最大剂量为240mL/d,患者的耐受良好,未表现出毒性反应[21]㊂2.1.4㊀ZD6474㊀ZD6474是一种口服的VEGFR2抑制剂,可能抑制VEGF的自分泌信号传导㊂在动物实验中,表现出对抗多种肿瘤的作用,如乳腺癌㊁胃癌和卵巢癌等,在与紫杉烷类联合应用时,抗癌作用更强[22]㊂ZD6474在胶质瘤中的效应仍然需要进一步研究㊂

2.2㊀作用于MMPs的药物㊀理论上来说MMPs可以作为抗血管生成的有效靶点,但是临床试验的结果却并不乐观,主要的药物有巴马司他㊁马立马司他㊁坦诺司他㊁普林司他㊁MMI-270㊁Metastat等㊂作用于MMPs的大部分药物都因不良反应或临床试验失败而停止研发[23]㊂Hiromichi等[24]开展了体外培养和动物实验研究,发现第三代基质金属蛋白酶抑制剂MMI-166能有效地抑制MMP-2和MMP-9的表达,从而抑制胶质瘤细胞介导的血管生成㊂这是第三代MMI对胶质瘤细胞作用效果的首次报道,为临床抗MMPs带来了新的选择㊂

多西环素是四环类抗菌药物,同时也是非特异性MMPs抑制剂,因而而受到关注㊂多西环素能调节MMP2的翻译后活性,但不影响MMP2mRNA的转录㊂在体外培养条件下,治疗剂量的多西环素能有效抑制胶质瘤细胞的侵袭作用[25]㊂Ⅰ期临床试验结果显示200~300mg/d的剂量下,治疗胶质瘤是安全的,这一剂量也接近于美国食品药品监督管理局规定的抗感染剂量[26]㊂多西环素的抗肿瘤作用仍需进一步探究㊂

2.3㊀作用于PDGF/PDGFR的药物

2.3.1㊀伊马替尼㊀伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂,其阻滞了癌

273刘艳等:脑胶质瘤抗血管生成的治疗进展第36卷第3期

2015年第3月