3-1模块三 无菌制剂 专题一 注射剂的制剂技术
灭菌制剂与无菌制剂知识点归纳
灭菌制剂与无菌制剂知识点归纳要点：1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法2.注射剂（小容量注射剂）3.输液（大容量注射剂）4.注射用无菌粉末5.眼用液体制剂6.其他灭菌与无菌制剂7.注射给药系统的新进展一、灭菌与无菌制剂常用的技术（一）几个基本概念：1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞）2.消毒：杀灭或除去病原微生物3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂6.无菌制剂：采用无菌技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂（二）物理灭菌技术1.干热灭菌法◆直接灼烧（金属、玻璃及瓷器-安瓿180℃ 1.5h）◆干热空气灭菌法（油性软膏基质、注射用油）2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/沸水/流通蒸汽包括4类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇影响因素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH）湿热灭菌法1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法特点：高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器热压灭菌条件（药师）：116℃×40min121℃×30min126℃×15minF0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥8 (12)使用热压灭菌柜注意事项：①必须使用饱和蒸汽；②必须排尽灭菌柜内空气；③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时；④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min后全部打开。
以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻璃瓶炸裂，确保安全生产。
2）流通蒸汽灭菌法——100℃流通蒸汽，30～60min适用：消毒、不耐高热制剂灭菌3）煮沸灭菌法——沸水，30～60min适用：注射器、注射针消毒4）低温间歇灭菌法将待灭菌物置60～80℃的水或流通蒸汽中加热60min杀灭繁殖体→放置24h芽胞发育成繁殖体→再次加热灭菌、放置→反复多次直至杀灭所有芽胞适用：不耐高温、热敏感物料/制剂灭菌3.过滤除菌法——无菌条件下进行操作适用：气体、热敏药液/原料常用滤器（孔径小于芽胞体积）◆微孔滤膜滤器：0.22μm/0.3μm◆垂熔玻璃滤器：G64.射线灭菌法①辐射灭菌法：60Co、137Cs-γ射线适用：热敏——维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料②微波灭菌法——液态、固体物料（兼干燥）③紫外线灭菌法——最强254nm适用：物体表面、无菌室空气、蒸馏水不适于：药液、固体物料深部（三）化学灭菌法①气体灭菌：气态杀菌剂（环氧乙烷、甲醛）适用：环境消毒、不耐加热的医用器具/设备/设施消毒、粉末注射剂灭菌②液体灭菌法适用：皮肤/无菌器具/设备消毒杀菌剂：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%-0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或煤酚皂溶液（四）无菌操作法1.特点：整个过程控制在无菌条件下进行，产品一般不再灭菌，特殊可再灭菌（青霉素G耐热）2.适用：不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂3.场所：无菌操作室（甲醛溶液加热熏蒸法、紫外线灭菌、液体灭菌法）、层流洁净工作台、无菌操作柜4.注意：所用一切物品、器具及环境均需灭菌；操作人员先洗澡并更换灭菌衣鞋，不得外露头发内衣，以免污染。
药物制剂技术(于广华)3-1模块三 无菌制剂 专题一 注射剂的制剂技术
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专题一
注射剂制剂技术
药物制成注射剂的目的：
（1）剂量准确，药效迅速、作用可靠。 适于抢救。 （2）不宜口服给药的患者。 （3）某些药物由于不易被胃肠道吸收， 或具有刺激性，或易被消化液破坏， 不宜口服。 （4）发挥局部定位作用。 但注射给药不方便，且注射时产生疼 痛，制造过程复杂，生产成本较高。 注射剂属于 高风险的制 剂，使用不 当易发生危 险，质量要 求比其他剂 型更严格
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模块三 无菌制剂
2
模块三 无菌制剂
专题一 注射剂制剂技术 专题二 输液剂制剂技术 专题三 注射用无菌粉末 专题四 眼用液体制剂技术
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模块三 无菌制剂
无菌制剂概述
教学目标
掌握无菌、无菌药品、无菌生产、最终灭 菌的概念。 学会无菌操作、无菌检查的方法。
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模块三 无菌制剂
• 无菌：在任一指定物体、介质或环境中，不得存 在任何活的微生物。大体分为：规定无菌制剂和 非规定无菌制剂（即限菌制剂）。
（三）渗透压的调节
常用等渗调节剂：
氯化钠、葡萄糖 调整方法和计算 ： 凝固点降低法 氯化钠等渗当量法
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专题一 注射剂制剂技术
（三）渗透压的调节 1．凝固点降低法
一般，血浆凝固点值为 －0.52℃，凝固点降到 －0.52℃的溶液，即与 血浆等渗。
0.52 a W b
式中， • W：配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量； • a：药物溶液的凝固点下降度数； • b：等渗调节剂1%溶液的凝固点下降度数。
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专题一 注射剂制剂技术 【典型制剂】
• 复方甲地孕酮注射液 处方：醋酸甲地孕酮 25mg、雌二醇3.5mg 辅料：CMC - Na 、聚维酮、氯化钠、聚山梨酯-80、甲基纤 维素、硫柳汞0.001%、注射用水 QS • 维D2果糖酸钙(维丁胶性钙)注射液 处方：维生素D2 0.125g 果糖酸钙 3.85g 辅料：吐温-80、司盘-85、硝酸苯汞、注射用油 QS
3-3模块三 专题三 注射用无菌粉末制剂技术
专题三 注射用无菌粉末
（二）无菌分装中存在的问题及解决方法
装量差异 药粉因吸潮、药粉晶形、粒度、堆密度等影响 装量差异。 可见异物 粉末溶解后出现毛毛、小点等。从原料处理开 始，严格环境控制。 无菌 微生物在固体粉末中繁殖慢，不易肉眼所见。 贮存中吸潮变质 瓶装无菌粉末时有发生，原因之一是橡 胶塞透气，要进行密封防潮性能测定，铝盖压紧密封。
注射用冷 注射用无菌粉末
一、注射用无菌分装制品
（一）无菌分装制品工艺流程 重结晶法或 喷雾干燥法 药粉 无菌的粉末原料 密封 无菌分装制品 无菌操作条件 分装于灭菌容器
要 ①无异物，配成溶液或混悬液后可见异物检查合格； ②粉末细度或结晶度应适宜，便于分装； 求：
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5%氢氧化钠 适量
专题三 注射用无菌粉末
注射用无菌粉末
配制后注射， 或静脉输液配 制后静脉滴注。 药物制成的供临用前用适宜的无菌 溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液 的无菌粉末或无菌块状物，也称粉 粉 针剂。 针剂。
适合药物
抗生素、酶或血浆等生物制品， 如头孢菌素类及一些酶制剂 （胰蛋白酶、辅酶A等）
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21
22
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专题三 注射用无菌粉末
冻干箱
搁板
控制面板
箱体 (内有冷凝 器、冷冻机、热 交换器、真空泵 和阀门、电器控 制元件等)
冷冻干燥机
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专题三 注射用无菌粉末
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专题三 注射用无菌粉末
冷冻干燥中存在的问题及处理办法
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专题三 注射用无菌粉末
注射用无菌粉末的装量差异检查 注射用无菌粉末的装量差异检查
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专题三 注射用无菌粉末
粉 针 剂 生 产 设 备 联 动 工 艺
《药剂学》第三章 灭菌制剂和无菌制剂
影响湿热灭菌因素
• 其他 介质pH值
中性 最耐热 碱性 次之 酸性 最弱
介质的营养成分 营养高 抗热性强
湿热灭菌法
流通蒸气灭菌法
• 系指在常压下，采用100℃流通蒸气加 热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常 为30~60min。该法适用于消毒及不耐 高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所 有的芽孢，不是可靠的灭菌法。
• 药液灭菌法 该法常作为其他灭菌法的辅 助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的 消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚 维酮碘溶液、0.1~0.2%新洁尔灭溶液、酚 或煤酚皂溶液等。
（三）无菌操作法
• 系指整个过程控制在无菌条件下进行 的一种操作方法。
• 该法适用于一些不耐热药物的注射液、 眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制 剂的制备.
干热空气灭菌法
• 灭菌温度和时间：
135 ~ 145℃灭菌 3 ~ 5h； 160 ~ 170℃灭菌 2 ~ 4h； 180 ~ 200℃灭菌 0.5 ~ 1h
火焰灭菌法
• 系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。
• 该法适用于耐火焰材质（如金属、玻 璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌， 不适合药品的灭菌。
干热空气灭菌法
一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类
药物制剂
规定无菌制剂： 不得检出活菌。
非规定无菌制剂（限菌制剂）： 限定染菌的种类与数量。
定义
• 灭菌制剂：系指采用某一物理、化学 方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖 体和芽孢的一类药物制剂。
• 无菌制剂：系指采用某一操作方法或 技术制备的不含任何活的微生物繁殖 体和芽孢的一类药物制剂。
基本概念
• 防腐（antisepsis)：系指用物理或化学 方法抑制微生物的生长与繁殖的手段， 亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具 有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。
3-4模块三 无菌制剂 眼用液体制剂技术
提示：氯霉素在水中的溶解度较小（1:400），如用硼酸、 提示 硼砂作缓冲剂，与泪液等渗，使pH值在6左右，还增加氯 霉素溶解度。氯霉素对热稳定，配液时可加热溶解。
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专题四 眼用液体制剂技术
【问题解决】 问题解决】
醋酸可的松滴眼液处方及工艺分析 处方：醋酸可的松(微晶，主药) 5.0g 处方 吐温80 (表面活性剂) 0.8g 硼酸(渗透压调节剂) 20.0g 硝酸苯汞(抑菌剂) 0.02g 羧甲基纤维钠(助悬剂) 2.0g 注射用水 加至 1000ml 制备：硝酸苯汞→ 50％注射用水 →40-50℃，加入硼酸、 制备 吐温80 →3号垂熔漏斗过滤。羧甲基纤维钠→30％注射用 水→200目尼龙筛过滤→80-90℃，加醋酸可的松，保温 30min→40-50℃，与(1)合并→加注射用水至全量→200目 尼龙筛过滤2次→灌装→100℃, 30min流通蒸气灭菌。
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专题四 眼用液体制剂技术
【典型制剂 典型制剂】 典型制剂
例1 氯霉素滴眼液 • 处方 处方：氯霉素 0.25g 氯化钠 0.9g 尼泊金甲酯 0.023g 尼泊金丙酯 0.011g 注射用水 加至 100ml • 制法 制法：取尼泊金甲酯、丙酯，加沸注射用水溶解，于60℃ 时溶入氯霉素和氯化钠，过滤，加注射用水至足量，灌装， 100℃ 30分钟灭菌。
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专题四 眼用液体制剂技术
【问题解决】 问题解决】
1．氯霉素滴眼液处方及工艺分析。 2．醋酸可的松滴眼液（混悬液）处方及 工艺分析。
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专题四 眼用液体制剂技术
【问题解决】 氯霉素滴眼液处方及工艺分析 问题解决】
• 处方 处方：氯霉素(主药)
0.25g 氯化钠(渗透压调节剂) 0.9g 尼泊金甲酯(抑菌剂) 0.023g 尼泊金丙酯(抑菌剂) 0.011g 注射用水 加至 100ml 制备：尼泊金甲酯、尼泊金丙酯→沸注射用水→60℃，加 制备 入氯霉素、氯化钠→过滤→加注射用水至全量，灌装→ 100℃, 30min流动蒸气灭菌。
3-2模块三 无菌制剂 专题二 输液剂的制剂技术
专题二 输液剂制剂技术
二、输液的制备
参见 附录 一 （三）
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专题二 输液剂制剂技术
二、输液的制备 （一）输液容器的处理 玻璃输液瓶
质量要求 常用规格 处理 硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外 观无色透明； 光滑无条纹；无气泡、无 毛口 ；瓶口圆整光滑 100、250、500ml
新瓶—水洗和碱洗 旧瓶—不得使用 旧瓶—
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专题二 输液剂制剂技术
二、输液的制备 （三）输液的滤过
与安瓿剂基本相同 •一般用陶瓷滤棒、玻璃滤棒、 板框式压滤机、微孔钛滤棒 或滤片、预滤膜预滤。 •预滤时，滤棒先吸咐一层活 性炭，并反复回滤到滤液澄 明合格。 •滤过过程不随便中断，以免 冲动滤层。
板框式过滤器 （或砂滤棒） 预滤或 初滤
垂熔玻璃滤器
塞等
处理： 处理 稀酸、碱洗，水洗，注射用水煮沸30min，置新鲜
注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。
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专题二 输液剂制剂技术
二、输液的制备 （二） 输液的配制 多用浓配法 浓配法 采用新鲜无热原的注射用水； 清洗配制用容器、滤过装置及输送管道； 用完后立即清洗干净，定时灭菌 通常加入0.01%～0.5%的针用活性炭，吸附热 原、杂质和色素，并可作助滤剂。分次吸附较 一次吸附好。
【问题解决 问题解决】 问题解决
例3 右旋糖酐注射液(dextran injection) • 处方 处方：右旋糖酐(中分子) 60g 氯化钠 9g 注射用水 加至 1000ml • 制法 ：注射用水加热至沸，加右旋糖酐，浓度12%～15%， 搅拌使溶，加1.5%活性炭，微沸1～2h，滤过脱炭，注射 用水稀释成6%溶液，加氯化钠，搅拌使溶，冷至室温， 取样测定含量和pH，pH在4.4～4.9；加活性炭0.5%，搅拌， 加热至70℃～80℃，滤过，至药液澄明灌装，112℃30min 灭菌。
药剂学——灭菌制剂与无菌制剂
药剂学——灭菌制剂与无菌制剂要点：1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法2.注射剂（小容量注射剂）3.输液（大容量注射剂）4.注射用无菌粉末5.眼用液体制剂6.其他灭菌与无菌制剂一、灭菌与无菌制剂常用的技术几个基本概念：1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞）2.消毒：杀灭或除去病原微生物3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂6.无菌制剂：在无菌环境中采用无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂（一）物理灭菌技术1.干热灭菌法》直接灼烧（手术刀、镊子，金属、玻璃及瓷器）》干热空气灭菌法（油性软膏基质、注射用油）2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/沸水/流通蒸汽包括4类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇影响因素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH）湿热灭菌法1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法特点：高压饱和水蒸气加热杀灭微生物适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器热压灭菌条件：F0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥8 (12)使用热压灭菌柜注意事项——严格按照操作规程操作，防止事故发生。
①必须使用饱和蒸汽；②必须排尽灭菌柜内空气；③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时；④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min后全部打开。
以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻璃瓶炸裂，确保安全生产。
2）流通蒸汽灭菌法——100℃流通蒸汽，30～60min适用：消毒、不耐高热制剂灭菌3）煮沸灭菌法——沸水，30～60min适用：注射器、注射针消毒，必要时加入抑菌剂4）低温间歇灭菌法将待灭菌物置60～80℃的水或流通蒸汽中加热60min杀灭繁殖体→放置24h，残存芽胞发育成繁殖体→再次加热灭菌、放置→反复多次直至杀灭所有芽胞适用：不耐高温、热敏感物料/制剂灭菌，必要时加入抑菌剂3.射线灭菌法①辐射灭菌法：60Co、137Cs-γ射线适用：热敏——维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料②微波灭菌法——液态、固体物料（兼干燥）③紫外线灭菌法——200-300nm，最强254nm适用：物体表面、无菌室空气、蒸馏水不适于：药液、固体物料深部4.过滤除菌法——无菌条件下进行操作适用：气体、热敏药液/原料常用滤器（孔径小于芽胞体积0.22μm、0.3μm）》微孔滤膜滤器》G6号垂熔玻璃滤器》砂滤棒（二）化学灭菌法①气体灭菌：气态杀菌剂（环氧乙烷、甲醛、臭氧）适用：环境消毒、不耐加热的医用器具/设备/设施消毒、粉末注射剂灭菌②液体灭菌法（浸泡与表面消毒法）适用：皮肤/物品包装/器具/设备消毒杀菌剂：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%-0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或甲酚皂溶液（三）无菌操作法1.特点：整个过程控制在无菌条件下进行，产品一般不再灭菌，特殊可再灭菌（青霉素G耐热）。
《药物制剂技术》第6章 无菌制剂
等张溶液
等张溶液： 与红细胞膜 张力相等的 溶液。能使 红细胞保持 正常体积和
形态。
一般等渗即 等张：0.9% 氯化钠溶液 既等渗也等
张。
某些药物改 变红细胞膜 的半透膜性 质，使等渗 液也能溶血， 这时不等张
29
第二节 小容量注射剂
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简介
• 小容量注射剂是指体积在1~50ml的液体注射剂， • 其一般生产过程包括：
含缓冲剂等注射剂添加剂
• 一般溶剂与干粉不在一起，标签上列出适宜的溶
剂
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新型包装
• Mix-O-Vial是一种无菌粉末包装，底室中为干粉，顶室中
为液体，中间为密封层
• 用法：拇指压住顶部活塞移去
中间密封层，振摇成溶液，抽 取内容物入注射器注射
Solu-Medrol甲强龙注射剂，治 疗：风湿性疾病；胶原疾病；全
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（二）输液剂的质量要求
pH尽量接近人体血液 渗透压 等渗或偏高渗 无菌、无热原要求更严 不溶性微粒检查 无抑菌剂
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二、输液剂的制备
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（一）输液容器的准备
1、输液容器 输液瓶以硬质中性玻璃瓶为主。 输液瓶的洗涤一般有直接水洗、酸洗和碱洗等方 法。
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2、胶塞
• 应富于弹性、耐受多次穿刺、化学稳定、耐受高
1 • 注射剂概述 2 • 小容量注射剂 3 • 大容量注射剂 4 • 粉针剂 5 • 滴眼剂
3
第一节 注射剂的概述
4
一、无菌制剂
灭菌制剂是指采用物理、化学方法杀灭
无
或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的 一类药物制剂
菌
制
无菌制剂是指采用无菌操作方法或技术，
剂
制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽
药剂学灭菌制剂与无菌制剂之注射剂 PPT
（二）、注射剂的给药途径
1.静脉注射：分பைடு நூலகம்静脉推注和静脉滴注
推注用量为5~50 ml，而滴注用量可多达数千 毫升 , 常用水溶液，近年来临床使用 O/W 静脉 脂肪乳剂及含有药物的脂质体等静脉注射剂 , 粒径小于1 m, 以免造成毛细血管栓塞。凡能 导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物均不 宜静脉注射。静脉注射的药物溶液必须调节 至与血浆等渗或微高渗状态，并不得加抑菌 剂。
（2)安瓿的颜色
多为无色，对需要避光的药物采用琥珀色（琥珀色安瓿含氧
化铁，若产品中含有的成分能被铁离子催化，则不能使用琥 珀色玻璃容器）
（3)安瓿的材质 分为玻璃安瓿和塑料安瓿 玻璃安瓿分为中性硼硅玻璃安瓿和低硼硅玻璃安瓿
2.安瓿的质量检查 物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、热稳 定性等。 化学检查：玻璃容器的耐酸、碱性和中性检查。 相容性试验：证明药物与容器之间无相互作用 或对注射器的质量无影响方可使用，如当安瓿
（五）注射剂的灭菌与检漏 (1)灭菌 采用终端灭菌工艺，首选过度灭菌法（ F0≥ 12),如 产品不能耐受住过度杀灭的条件，可考虑残存概率 法（ 8≤ F0＜ 12），但均应保证产品灭菌后的SAL不 大于10-6。 注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内（一般为 12h）完成。 灭菌效果与灭菌温度及时间相关，但由于药物稳定 性相矛盾，所以在灭菌时要注意这两个方面。 (2)检漏
（三）注射剂主要的附加剂 注射剂除主药外，可适当加入其他物质以增强 主药的安全性、稳定性及有效性，这些药物统 称为注射剂的附加剂。 选用附加剂的原则： 在有效浓度是对机体无毒；与主药物配伍禁忌； 不影响主药疗效；对产品含量测定不产生干扰 常用的附加剂有： （1）pH调节及缓冲液（2）增溶剂、润湿剂与 乳化剂（3）助悬剂（4）抗氧剂（5）金属离子 螯合剂（6）抑菌剂（7）等渗调节剂（8）止痛 剂（9）粉针填充剂（10）蛋白质药物保护剂
最新《药剂学》第三章 液体制剂 注射剂 灭菌与无菌制剂(101P)讲学课件
调节渗透压的方法
2R-SO3H＋Ca2＋ （ R-SO3）2Ca＋2H+ R-N（CH3）3OH＋Cl- R-N（CH3)3Cl＋OH-
阳离子交换树脂
氢型：RSO3- H+ 钠型（稳定）
Na+
阴离子交换树脂
氢氧型：
RN+(CH3)3OH氯型（稳定）：
RN+(CH3)3 Cl-
阳床 脱气塔（CO2、NH3）阴床混合床 优点：水质化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低
（四）注射剂的等渗与等张调节
Osmotic pressure－is the pressure that must be applied to a solution to prevent the inward flow of water across a semipermeable membrane.
（三）注射剂的附加剂
为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定 性，注射剂中除主药外还可添加其它物质， 这些物质统称为“附加剂”.
附加剂在注射液中的主要作用：
（1）增加药物的理化稳定性 （2）增加主药的溶解度 （3）抑制微生物生长，尤其对多剂量注射
剂更要注意 （4）减轻疼痛或对组织的刺激性.
增溶剂、湿润剂或乳化剂
➢酸败—在贮存时植物油与空气、光线接触， 发生复杂的化学变化，产生低分子分解产 物：醛类、酮类和脂肪酸,具有特异的刺激 性臭味.
无菌液体制剂(药物制剂技术课件)
酸值不大于 0.1 、碘值为 126-140、皂化值 188-195
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三、其他注射用溶剂
1. 亲水性非水溶剂 乙醇、甘油、1,2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400 2. 亲油性非水溶剂 苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯
气体
增溶剂与 助溶剂
局部止痛 剂
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注射剂的附加剂
（一）抑制微生物生长的附加剂 常用：苯酚、甲酚、三氯叔丁醇和羟苯酯类 静脉输液与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射
液不得加抑菌剂。 一次注射量超过15mL的注射液不得加抑菌剂。
11
注射剂的附加剂
（二）pH调节剂 调节pH至合适的范围内，使药物稳定，保证用药 安全。 最佳pH：4-9
✓ a：100mL水中加入1g药物引起的冰点下降度数； ✓ b：100mL水中加入1g等渗调节剂的冰点下降度数。
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药物溶液与血 浆的冰点差值
100 mL药物溶液 中需要加入等渗 调节剂的质量g。
血浆的冰点
1g/100mL药物 溶液的冰点
1g/100mL的等渗调 节溶液改变温度的值
18 18
第三节 注射剂的溶剂与附加剂
用盐酸调节pH至3.8~4.0； 加0.1%（g/ml）的活性炭混匀，煮沸约20min，趁
热过滤脱碳，滤液加注射用水至所需量。 测pH及含量，合格后滤至澄明，即可灌装封口。 115℃、30min热压灭菌。
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注意事项
①本品有时有澄明度不合格的质量问题。多是由于原料不纯 或过滤操作不当所致。一般可采用浓配法，加适量盐酸并加 热、煮沸使糊精水解，并中和胶粒电荷，使蛋白质凝聚。用 活性炭吸附滤除；
药物制剂技术与设备6常规灭菌与无菌制剂的生产技术
三、注射液的配制
(一）原辅料的质量要求与投料计算
供注射用的原料药必须符合2010版《中国药典》的有关 规定，检验合格后方能使用。活性炭应使用针剂用炭。配制 时，应先按处方规定计算原料药及附加剂的用量，如原料含 结晶水应注意换算，注射剂在灭菌后含量有下降时应酌情增 加投料量。然后进行准确称量，称量时应两人核对。
四、注射液等渗与等张调节
1.冰点降低法 根据物理化学原理，任何溶液的冰点降至-0.52℃，则 与血浆等渗。等渗调节剂的用量为：
X=（0.52-a）/ b 式中X—每100mL溶液中需加渗透压调节剂的量，g； a—药物溶液测得的冰点下降度数，℃；（可查表6-1） b—1%渗透压调节剂的冰点降低度数，℃。
三、注射剂的处方组成
6.等渗调节剂 常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖等 7.局部止痛剂 常用苯甲醇、三氯叔丁醇或其他局麻药 等 8.其他
四、注射液等渗与等张调节
（一）等渗溶液及渗透压调节
等渗溶液是指与血浆渗透压相等的溶液，如0.9%氯化钠 溶液、5%葡萄糖溶液即为等渗溶液。
若低渗溶液进入人体，水分子可迅速进入红细胞内，使 红细胞破裂而溶血；若为高渗溶液，红细胞可皱缩，但输入 缓慢，机体可自行调节，恢复正常。因此对于低渗溶液必须 进行调节，常用的调整方法如下：
四、注射液等渗与等张调节
（二）等张溶液及等张调节
等张溶液是指与红细胞膜张力相等的溶液。 红细胞膜对于许多药物的水溶液可视为理想的半透膜，即 只允许溶剂分子通过，因此许多药物等渗浓度与等张浓度相同 或接近。但某些药物可改变红细胞膜的半透膜性质，能迅速自 由地通过红细胞膜，同时促使细胞膜外水分进入细胞，使红细 胞胀大破裂，引起溶血现象。
药剂学 第三章 灭菌和无菌制剂-1
杆菌
水溶液
87.8
嗜热脂肪芽孢 121 5％葡萄糖
2.4
杆菌
水溶液
嗜热脂肪芽孢 121 注射用水
3.0
杆菌
产芽胞梭状芽 105 5％葡萄糖
孢杆菌
水溶液
枯草芽胞杆菌 135
纸
1.3 16.6
红外线灭菌 枯草芽胞杆菌 160 玻璃板
18秒
Z值
降低一个lgD值所需升高的温度,即灭菌时间减 少到原来的1/10所需升高的温度.
热效应—使微生物中蛋白质 微波杀菌机理 变性而失活.
非热效应—干扰了微生物正常 的新陈代谢，破坏微生物的 生长环境.
低温（70~80℃）即可杀灭微生物，不影 响药物的稳定性.
（3）紫外线灭菌法
系指用用紫外线（能量）照射杀灭微 生物和芽孢的方法.用于紫外灭菌的 波长一般为200-300nm，最强灭菌力 的波长为254nm.
该法适用于照射物表面灭菌、无菌室 空气及蒸馏水的灭菌.不适合于药液 的灭菌及固体物料深部的灭菌.
紫外线灭菌机理：
紫外线可导致核酸蛋白变性 使空气中氧气产生微量臭氧.
紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸 收，装于普通玻璃容器中的药物不能用 紫外线灭菌.
紫外线对人体有一定的伤害，照射过久 易引起结膜炎、红斑及皮肤烧灼.
系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌 的方法.煮沸 时间通常为30－60min. 该法灭菌效果较差，常用于注射剂、 注射针等器皿的消毒.必要时加入适量 的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯 甲酚等，以提高灭菌效果.
4)低温间歇灭菌法
系指将待灭菌物置60－80℃的水或流 通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖 体后，在室温条件下放置24h，让待灭 菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加 热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭 所有芽孢.
3.1注射剂制剂技术-处方
药物制剂技术第三第1课题：无菌制剂概述；注射剂制剂技术1 413秋药物制剂中/14春药物制剂中3班讲授掌握：1、无菌、无菌药品、无菌生产、最终灭菌的概念。
2、注射剂的组成、常用附加剂的各类和选用。
3、注射剂的质量要求。
了解：热原的组成和去除方法。
1、注射剂的组成。
2、常用附加剂的各类和选用。
教课书、PPT无<课程引入>：见附页。
5min<新课讲授>：见附页。
75min<布置作业>：见附页。
10min<教学后记>：见附页教学过程教学内容方法运用<课程引入> 10min <课程引入>：上一章我们学习了液体制剂，可能会有同学有疑问，针剂也是液体形态的，为提问<新课讲授>：70min 什么不属于液体制剂这一块呢？这章，我们就来学习，水针剂属于哪一类？它有什么特殊的质量要求呢？<新课讲授>：一、无菌制剂的概念1、无菌：指任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。
2、无菌药品：指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。
3、无菌生产：指在GMP规定的环境下，将无菌的药物分装于无菌的容器中并完成密封，以获得无菌药品的过程。
4、最终灭菌：指对完成最终密封的产品进行灭菌处理。
无菌产品应该尽可能采用加热方式灭菌。
但，对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作法或过滤除菌的方法。
5、无菌操作法：指在整个操作过程中利用或控制一些条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法。
操作场所：无菌操作室、层流洁净工作台、无菌操作柜。
二、常用灭菌方法（1）煮沸灭菌法：将水煮沸至100摄氏度，保持5-10分钟可杀死细菌繁殖体，保持1-3小时可杀死芽胞。
在水中加入百分之一至百分之二的碳酸氢钠时沸点可达105摄氏度，能增强杀菌作用，还可去污防锈。
此法适用于食具、刀箭、载玻片及注射器等。
（2）巴氏消毒法：一种低温消毒法，因巴斯德首创而得名。
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模块三 无菌制剂
2
模块三 无菌制剂
专题一 注射剂制剂技术 专题二 输液剂制剂技术 专题三 注射用无菌粉末 专题四 眼用液体制剂技术
3
模块三 无菌制剂
无菌制剂概述
教学目标
掌握无菌、无菌药品、无菌生产、最终灭 菌的概念。 学会无菌操作、无菌检查的方法。
4
模块三 无菌制剂
• 无菌：在任一指定物体、介质或环境中，不得存 在任何活的微生物。大体分为：规定无菌制剂和 非规定无菌制剂（即限菌制剂）。
常用浓度（％） 1 ～ 2 0.3～0.5 1 0.5～1
26
专题一
注射剂制剂技术
注射剂常用的pH值调节剂
pH调节剂 缓冲剂： 乳酸 醋酸，醋酸钠 酒石酸，酒石酸钠 枸橼酸，枸橼酸钠 碳酸氢钠，碳酸钠 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 酸和碱： 盐酸 氢氧化钠
浓度范围（％）
0.1 0.22，0.8 0.65，1.2 0.5，4.0 0.005，0.06 1.7，0.71
29
专题一
注射剂制剂技术
（三）渗透压的调节
《中国药典》规定对静脉补液、营养液、电解质或渗透利 尿药（如甘露醇注射液），应在标签上注明溶液的渗透压 摩尔浓度，供临床参考。
正常人体血液的范围为：285～310mOsmol/kg
毫渗透压摩尔浓度（mOsmol/kg）= 〔每千克溶剂中溶解溶质的克数/分子量〕×n×1000
适量 适量
27
专题一
注射剂制剂技术
注射剂常用的其他附加剂
28
专题一
注射剂制剂技术
（三）渗透压的调节 等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液，物理化学概念。 等张溶液：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，不影响
红细胞膜的张力及细胞形态、结构和正常功能。生物学概 念。溶血法测定 。 如血液中注入大量低渗溶液，可使红细胞膨胀、破裂，产 生溶血。反之，如注入大量高渗溶液，而使红细胞萎缩， 可形成血栓。有时临床上根据治疗需要，注入高渗溶液如 常20%～25%甘露醇注射液、25%～50%GS等，只要注入 量不大、注入速度不太快，机体可自行调节。
7
模块三 无菌制剂
无菌检查法：检查药品与辅料是否无菌的方法。无菌制 剂必须经过无菌检查法检验，证实已无微生物生存。
《中国药典》无菌检查法：
• 直接接种法：将供试品溶液接种于培养基上，培养数日 后观察培养基上是否出现混浊或沉淀，与阳性和阴性对 照品比较或直接用显微镜观察。 • 薄膜过滤法：取规定量供试品经薄膜过滤器过滤后，滤 膜在培养基上培养数日，观察结果，并进行阴性和阳性 对照试验。 灵敏度高，较“直接接种法” 可靠，不易出现“假阴性”。
学会安瓿注射剂中可见异物、热原的检查。
学会典型安瓿注射剂的处方及工艺分析。
10
专题一
注射剂制剂技术
一、注射剂的处方 二 三 注射剂的制备 注射剂的质量检查
11
专题一
注射剂制剂技术
【典型制剂】
维生素C注射液
• 处方：维生素C
碳酸氢钠 104g 49.0g EDTA-2Na 0.05g 焦亚硫酸钠 3g
• 灭菌注射用水：注射 用无菌粉末的溶剂或 注射液的稀释剂。
• 制备后12小时内使用。
20
专题一
注射剂制剂技术
注射用水的制备工艺流程:
饮用水 阳离子树脂床 混合树脂床
细过滤器
电渗析或反渗透装置
脱气塔 纯化水
阴离子树脂床
多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机
热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存 注射用水
6
热不稳定的产品，可采用无菌生产操 作或过滤除菌的替代方法。
模块三 无菌制剂
无菌操作法：
• 整个操作过程中利用或控制 一定条件，使产品避免被微 生物污染。 • 无菌操作法制备的产品，一 般不再灭菌，某些特殊（耐 热）品种进行再灭菌。 • 最终采用灭菌的产品，一般 采用避菌操作（尽量避免微 生物污染），如大部分注射 剂的制备等。 无菌操作室、层流洁净 工作台和无菌操作柜， 无菌操作主要场所，所 用一切物品、器具及环 境，均需按灭菌法灭菌。 操作人员进入无菌操作 室前应洗澡，并更换已 灭菌的工作服和清洁的 鞋子，不得外露头发和 内衣，以免污染。
31
专题一
注射剂制剂技术
（三）渗透压的调节 渗透压摩尔浓度测定仪 采用凝固点下降的原理设计，
由制冷系统、用来测定电流或电位差的热敏探头和振荡器 （或金属探针）组成。
渗透压摩尔浓度比 供试品溶液与
0.9%（g/ml）氯化钠标准溶液的渗透 压摩尔浓度比率。
渗透压摩尔浓度比=OT/OS
32
专题一
注射剂制剂技术
由药物、注射 用溶剂、附加 剂及特制的容 器所组成。
安瓿注射剂
注射剂
粉针剂
15
专题一
注射剂制剂技术
• 溶液型注射液应澄明；
• 混悬型注射液中药物粒度在15μm 以下，15～20μm （间有个别20～50μm）者，不应超过10%，若有可 见沉淀，振摇时易分散均匀，不得静脉或椎管注射； • 乳状液型注射液，不得有相分离现象，不得椎管注射。 静脉用乳状液型注射液中乳滴粒度90%在1μm 以下， 不得大于5μm 。
13
专题一 注射剂制剂技术 【典型制剂】
• 复方甲地孕酮注射液 处方：醋酸甲地孕酮 25mg、雌二醇3.5mg 辅料：CMC - Na 、聚维酮、氯化钠、聚山梨酯-80、甲基纤 维素、硫柳汞0.001%、注射用水 QS • 维D2果糖酸钙(维丁胶性钙)注射液 处方：维生素D2 0.125g 果糖酸钙 3.85g 辅料：吐温-80、司盘-85、硝酸苯汞、注射用油 QS
（三）渗透压的调节
常用等渗调节剂：
氯化钠、葡萄糖 调整方法和计算 ： 凝固点降低法 氯化钠等渗当量法
33
专题一
注射剂制剂技术
（三）渗透压的调节 1．凝固点降低法
0.52 a W b
一般，血浆凝固点值为 －0.52℃，凝固点降到 －0.52℃的溶液，即与 血浆等渗。
式中， • W：配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量； • a：药物溶液的凝固点下降度数； • b：等渗调节剂1%溶液的凝固点下降度数。
注射用水 加至 1000ml • 制法：取注射用水800ml，通二氧化碳饱和，加VC溶解， 缓加碳酸氢钠溶解；加预先溶解的焦亚硫酸钠、 EDTA-2Na水溶液，调pH值6.0~6.2，加二氧化碳饱和 的注射用水至全量，滤过，通二氧化碳，通二氧化碳 下灌封，灭菌。
12
专题一 注射剂制剂技术
【典型制剂】
21
专题一
注射剂制剂技术
（一）注射用溶剂 ◆注射用油 (油性注射剂供肌内注射) ： 麻油、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、豆油及 桃仁油等。 注射用大豆油：酸值不大于0.2 碘值为120--140 皂化值188--200 相对密度0.916--0.922 折光率1.472--1.476
22
专题一
注射剂制剂技术
盐酸普鲁卡因注射液
• 处方：盐酸普鲁卡因 0.5g 氯化钠 8.0g
盐酸（0.1mol/L） q· s 注射用水 加至 1000ml • 制法：注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，加 盐酸普鲁卡因溶解，用0.1mol/L盐酸调pH值4.0～4.5， 加注射用水至全量搅匀，滤过，灌封，流通蒸汽100℃、 30分钟灭菌。
ห้องสมุดไป่ตู้
常用浓度（％） 0.5～1.0 0.25～0.3 1.0～2.0 0.25～0.5 0.01～0.015 0.01～0.015 0.01～0.015
应用范围 偏酸性药液 偏酸性药液 偏酸性药液 偏酸性药液 偏酸性药液 偏酸性药液
25
专题一
注射剂制剂技术
注射剂常用的局部止痛剂
类型 醇类 局麻药
常用局部止痛剂 苯甲醇 三氯叔丁醇 盐酸普鲁卡因 利多卡因
19
专题一
注射剂制剂技术
（一）注射用溶剂
注射用水为纯化水经蒸馏 所得的水。
• 纯化水：配制普通药 剂或试验用水，不得 用于注射剂的配制。 • 只有注射用水才可配 制注射剂 质量要求
• 重金属、总有机碳、铝 盐照纯化水项下的方法 检查 • pH值应为5.0～7.0，氨 含量不超过0.00002%，
• 电导率检查应符合规定，
n：溶质分子溶解时生成的离子数或化学物种数，理想溶液 中如葡萄糖n=1，氯化钠n=2，氯化钙n=3
30
专题一
注射剂制剂技术
（三）渗透压的调节
•在生理范围及稀溶液中，渗透压摩尔浓度与理想状态下的 计算值偏差较小。 •例如，0.9%氯化钠注射液，理想渗透压摩尔浓度是 2×1000×9/58.4=308mOsmol/kg， 实测值286mOsmol/kg。 •复杂混合物如水解蛋白注射液的理想渗透压摩尔浓度不容 易计算，用实测值表示 •《中国药典》采用凝固点降低法，ΔTf=Kf· m，Po=Ko· m。
16
专题一
注射剂制剂技术
药物制成注射剂的目的：
（1）剂量准确，药效迅速、作用可靠。 适于抢救。 （2）不宜口服给药的患者。 （3）某些药物由于不易被胃肠道吸收， 或具有刺激性，或易被消化液破坏， 不宜口服。 （4）发挥局部定位作用。 但注射给药不方便，且注射时产生疼 痛，制造过程复杂，生产成本较高。 注射剂属于 高风险的制 剂，使用不 当易发生危 险，质量要 求比其他剂 型更严格
8
模块三 无菌制剂
专题一 注射剂制剂技术 专题二 输液剂制剂技术 专题三 眼用液体制剂技术
9
专题一 注射剂的制备
教学目标 掌握注射剂的组成、常用附加剂选用、安瓿的种 类和质量要求。 知道等张溶液与等渗溶液的概念，学会等渗调节 的计算。
掌握安瓿剂的生产流程；学会安瓿洗涤、投料、 药液配制、过滤、灌封、灭菌与检漏。