抑制Toll样受体4表达对巨噬细胞极性转化的影响

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TLR4促进肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗的分子机制研究

TLR4促进肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗的分子机制研究一、本文概述随着对肿瘤发生发展机制的深入研究，越来越多的证据表明，肿瘤细胞能够利用多种机制逃避宿主免疫系统的攻击，从而实现免疫逃逸。

其中， toll样受体4（TLR4）作为一种重要的模式识别受体，在肿瘤免疫逃逸和凋亡抵抗中发挥了关键作用。

本文旨在深入探讨TLR4在肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗中的分子机制，以期能为肿瘤免疫治疗提供新的思路和方法。

我们将对TLR4的基本结构和功能进行简要介绍，明确其在天然免疫和适应性免疫中的重要作用。

然后，我们将详细阐述TLR4如何被肿瘤细胞利用，通过调控免疫细胞的功能，实现免疫逃逸。

这包括但不限于抑制抗原提呈细胞的成熟和活化，抑制T细胞的增殖和活化，以及促进免疫抑制性细胞的生成和功能等。

接下来，我们将关注TLR4在肿瘤细胞凋亡抵抗中的作用。

我们将从凋亡信号通路的角度，探讨TLR4如何调控凋亡相关分子的表达，从而抵抗凋亡。

这包括但不限于抑制凋亡诱导信号的传递，下调凋亡执行分子的表达，以及促进抗凋亡分子的表达等。

我们将对TLR4在肿瘤免疫治疗中的潜在应用进行探讨。

我们将结合目前的研究进展，分析以TLR4为靶点的肿瘤免疫治疗策略的优点和挑战，以及未来的发展方向。

通过本文的综述，我们期望能够更深入地理解TLR4在肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗中的分子机制，从而为肿瘤免疫治疗提供新的理论支持和实践指导。

二、TLR4与肿瘤免疫逃逸肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过一系列机制逃避宿主免疫系统的攻击，从而得以在体内生长和扩散。

近年来，越来越多的研究表明，TLR4在这一过程中发挥着重要作用。

TLR4，即 Toll样受体4，是一种模式识别受体，能够识别并响应多种病原体相关分子模式（PAMPs）以及损伤相关分子模式（DAMPs），进而激活下游信号通路，诱导免疫应答。

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以通过多种方式上调TLR4的表达。

这些方式包括但不限于基因突变、表观遗传学改变以及微环境信号的影响。

调控巨噬细胞极化的相关信号通路及其调节机制研究进展

调控巨噬细胞极化的相关信号通路及其调节机制研究进展①刘利萍张焱皓李茂秦欢罗军敏（遵义医科大学免疫学教研室，贵州省免疫分子应用研究工程中心，遵义563000）中图分类号R392.9文献标志码A文章编号1000-484X（2021）06-0747-07［摘要］巨噬细胞是一群具有高度可塑性和异质性的免疫细胞，在维持免疫系统的稳定状态中扮演重要角色。

不同刺激因子作用下，巨噬细胞可极化为M1型和M2型，其极化过程受多种信号通路共同影响。

本文综述巨噬细胞极化过程涉及的主要信号通路及其调节机制的新进展。

［关键词］巨噬细胞；极化；信号通路；调节机制Advances in related signaling pathways and their regulatory mechanisms of macrophage polarizationLIU Li-Ping，ZHANG Yan-Hao，LI Mao，QIN Huan，LUO Jun-Min.Department of Immunology，Zunyi Medical Uni⁃versity，Immune Molecules Application Research Center in Guizhou Province，Guizhou563000，China ［Abstract］Macrophages are a group of highly adaptive and heterogeneous immune cells that play an important role in maintain⁃ing stable state of immune system.Macrophages can be polarized into M1and M2types under stimulation of different cytokines.Pro⁃cess of macrophage polarization is affected by a variety of signal pathways.This review will summarize major signaling pathways of mac⁃rophage polarization as well as their regulatory mechanisms.［Key words］Macrophage；Polarization；Signaling pathway；Regulatory mechanisms作为机体固有免疫系统的重要组成部分，巨噬细胞具有吞噬并杀伤病原微生物、免疫信息传递等功能，在炎症防御、组织发育和维持机体动态平衡等过程发挥重要作用。

巨噬细胞极化及其调控因素

巨噬细胞极化及其调控因素夏伟畅;周敬群【摘要】巨噬细胞是具有异质性的免疫细胞，在免疫应答、炎症反应、维持内环境稳定中都发挥着极其重要的作用。

在不同微环境下，巨噬细胞可发生表型和功能的极化现象从而呈现出不同的特征。

目前认为，多种因素能够调控巨噬细胞失衡的极化状态，因此，本文就巨噬细胞分化起源及其调控因素的最新发现进行综述。

【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2016(027)012【总页数】3页(P1984-1986)【关键词】巨噬细胞;极化;调控因素;起源【作者】夏伟畅;周敬群【作者单位】三峡大学第二临床医学院心血管内科，湖北宜昌 443000;三峡大学第二临床医学院心血管内科，湖北宜昌 443000【正文语种】中文【中图分类】R392.12表型可变性和功能多样性是吞噬细胞的重要特征。

近年来的研究认为，巨噬细胞根据其辅助T细胞的不同可分为经典活化型(M1型)和选择活化型(M2型)。

M1型巨噬细胞以吞噬杀菌，释放炎症因子，发挥促炎作用为主。

M2型巨噬细胞以降低炎症反应，发挥组织修复功能为主。

M1型和M2型巨噬细胞在特定的微环境下可以互相转换[1]。

在影响巨噬细胞极化过程中有许多关键的转化因素，像信号传导子和转录激活子(STATs)，干扰调节因子(IRFs)、核因子(NF-κB)、激活蛋白(AP1)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)还有反应元件结合蛋白(CREB)等，它们之间的相互作用可调控巨噬细胞的表型。

1905年Elie Metchnikoff首次发现巨噬细胞并确认了其消除病原体的作用，他在研究中发现来自感染动物的巨噬细胞具有更强的杀菌能力，从而提出了巨噬细胞激活的概念[2]。

随着60多年的不断研究，巨噬细胞杀灭菌体的机制逐渐被阐明，但感染动物的巨噬细胞具有更强的杀菌能力的原因并未明确。

后来，淋巴球产生的干扰素-γ(IFN-γ)被认为是巨噬细胞和淋巴细胞之间相互作用的首要因素[3]。

巨噬细胞极化机制

巨噬细胞极化机制一、M1型巨噬细胞的极化机制1.1 信号通路的激活M1型巨噬细胞的极化主要受到细胞因子和炎症介质的调节。

典型的M1型巨噬细胞激活通路主要包括Toll样受体（TLR）家族、核转录因子NF-κB信号通路和信号转导和激活转录因子（STAT）家族等。

细菌成分或病毒感染、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等可以通过TLR激活NF-κB通路，促使巨噬细胞向M1型转化；而干扰素γ（IFN-γ）通过激活STAT1信号通路也可以诱导M1型巨噬细胞的极化。

1.2 细胞因子的诱导细胞因子在巨噬细胞的极化过程中起到了非常关键的调控作用。

IFN-γ、TNF-α等M1型巨噬细胞特异表达和释放的细胞因子，可以直接促进M1型巨噬细胞的极化，增加其吞噬和溶酶体杀伤力；而IL-4、IL-13、TGF-β等M2型巨噬细胞所释放的细胞因子则可以抑制M1型巨噬细胞的活性。

1.3 核转录因子的调控核转录因子是细胞的核心调控分子，其在调控巨噬细胞极化过程中起着至关重要的作用。

NF-κB在M1型巨噬细胞的极化中发挥着重要作用，其促进炎症因子的合成和释放，并诱导巨噬细胞向M1型分化；而STAT1则是M1型巨噬细胞的特异核转录因子，其调节M1型巨噬细胞的功能和表型。

1.4 细胞代谢的调节细胞代谢也是影响巨噬细胞极化的重要因素。

M1型巨噬细胞主要依赖于糖酵解作为能量来源，产生大量的乳酸和氧自由基，维持其高度的活性状态；而M2型巨噬细胞则主要依赖于氧化磷酸化代谢，产生较少的氧自由基，参与细胞修复和调节。

1.5 转录组和表观遗传学的调控近年来，研究发现巨噬细胞的极化还受到转录组和表观遗传学的调控。

不同的转录因子和组蛋白修饰酶可以通过改变DNA的开放状态和基因的表达水平，影响巨噬细胞的功能和表型。

例如，异染色质重塑因子BRG1可以促进M1型巨噬细胞极化，而HDAC3则可以抑制M1型巨噬细胞分化。

这些新发现为研究巨噬细胞极化机制提供了新的视角。

二、M2型巨噬细胞的极化机制2.1 信号通路的激活M2型巨噬细胞的极化主要受到炎症因子、细胞因子和调节因子等的调控。

Toll样受体4在成骨细胞共培养体系中对干细胞向破骨细胞分化的影响及机制中期报告

Toll样受体4在成骨细胞共培养体系中对干细胞向破骨细胞分化的影响及机制中期报告研究背景及意义：骨骼是人体支撑和运动的重要组成部分。

骨质疏松症和骨折等疾病给人类健康和生活质量带来了很大影响。

骨组织的修复和再生对于治疗这些疾病具有重要意义。

骨再生需要大量的成骨细胞和破骨细胞。

成骨细胞共培养体系是一种模拟骨再生的体外模型，可以探究骨细胞的分化和骨组织的再生过程。

Toll样受体4（TLR4）是一种广泛表达于各种细胞中的模式识别受体，可以识别多种病原微生物的分子结构，并诱导炎症反应。

近年来研究表明，TLR4在骨代谢中也发挥重要作用，可以调控成骨细胞和破骨细胞的分化和功能。

但是，TLR4在成骨细胞和破骨细胞之间的相互作用及其分子机制仍不清楚。

本研究旨在探究TLR4在成骨细胞共培养体系中对干细胞向破骨细胞分化的影响及机制，为骨组织再生和骨修复的研究提供新的思路和借鉴。

研究进展：本研究利用小鼠成骨细胞共培养体系建立了干细胞向破骨细胞分化的模型。

通过Western blot和qPCR等技术检测了TLR4在共培养期间的表达情况，并添加了TLR4激动剂和抑制剂，分别检测了TLR4对共培养体系中成骨细胞和破骨细胞相关标记分子表达的影响。

初步结果显示，在共培养体系中，TLR4的表达变化与成骨细胞和破骨细胞相关标记分子的表达密切相关，但是具体的分子机制还需要进一步探究。

下一步工作：在研究的后续中，我们将进一步验证和深入探究TLR4在成骨细胞共培养体系中对干细胞向破骨细胞分化的影响及机制。

具体工作包括：1. 进一步检测TLR4在共培养体系中的表达动态变化，探究TLR4是否可以调控成骨细胞和破骨细胞的分化和功能；2. 利用TLR4基因敲除小鼠或TLR4拮抗剂等方法，进一步验证TLR4在共培养体系中的作用，并探究其下游信号通路的调控机制；3. 通过小鼠骨折模型等体内实验，验证TLR4在骨组织修复和再生中的重要性，为骨组织再生和骨修复提供新的靶点和策略。

巨噬细胞极化在支气管肺发育不良机制中的研究进展2024(全文)

巨噬细胞极化在支气管肺发育不良机制中的研究进展2024（全文）摘要支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早产儿(尤其是极早产儿)常见的慢性呼吸系统疾病，其发病机制复杂，涉及遗传、早产、氧中毒、出生前和出生后感染、机械通气性肺损伤等多个方面，这些内源性和外源性刺激致使机体出现炎症级联反应。

近年来研究显示巨噬细胞调控着BPD的炎症反应，参与肺组织的损伤与修复，并吞噬和清除病原微生物和凋亡细胞，尽管关于巨噬细胞对BPD的调节机制知之甚少，但其极化分型可以影响多种炎症因子及信号通路的表达，可进一步明确BPD 的发病机制。

该文对巨噬细胞极化在BPD中的作用机制进行综述，以期为临床治疗提供新的靶点及途径。

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早产儿常见的呼吸系统疾病之一。

一直以来，BPD受到机械通气和氧化应激等多种因素的影响。

然而，近年来随着无创呼吸支持、外源性肺表面活性物质的应用、产前糖皮质激素的应用及新生儿复苏等有效手段降低了BPD发生的风险，减少了机械通气的使用率，导致BPD的病理机理较过去有所变化[1,2,3,4]。

"新型"BPD主要以肺泡数目减少、体积增大、结构简单化和肺血管调节紊乱伴功能损害为主要特征，这可能与肺微环境中多种细胞之间的相互作用和炎症信号的激活有关[5,6]。

最近研究显示BPD的发生伴随着肺部巨噬细胞的浸润，其可能参与了BPD的炎症反应、肺组织再生以及生理平衡的维持[7]。

巨噬细胞受到多种细胞因子或转录因子的可逆调控，进而改变巨噬细胞极化的方向，使其由促炎的M1型向抗炎的M2型转化，这有可能成为BPD等炎症性肺部疾病治疗的新策略。

1 巨噬细胞概述巨噬细胞来源于骨髓源性的单核细胞、卵黄囊和胎儿单核细胞，它是先天免疫和获得性免疫的关键组成部分[8] 。

巨噬细胞具有高度异质性和高水平可塑性，可根据体内外不同微环境的影响，发生表型和功能上的适应性改变，即巨噬细胞极化。

Toll样受体4介导急性心肌梗死后炎症反应的研究进展

Toll样受体4介导急性心肌梗死后炎症反应的研究进展董国菊;李立志【摘要】Persistent inflammation is the key pathological circle on ventricular remodeling ( VR) after acute myocardial infarction(AMI),and more and more attention is paid to the role of Toll-like receptor 4 (TLR4)on VR after AMI.At present,it′s known that a lot about the inflammation reaction of TLR4, but the study on the inflammation reaction of TLR4 after AMI is still in progress.The start time, the peak time and the maintenance time of TLR4 on inflammatory reaction after AMI are still unclear , which need further research.%心肌坏死后持续的炎症反应是导致急性心肌梗死（AMI）后心室重构（VR）的关键病理环节，其中Toll样受体（TLR）4介导的炎症信号途径在AMI后 VR中的关键作用越来越受到关注。

目前，关于TLR4介导的自身炎症反应特点研究的比较多，关于TLR4介导的AMI后炎症反应的基础和临床研究仍在进行中。

其介导的炎症信号途径在 AMI后的启动时间、高表达时间、维持时间及最佳药物干预时间等尚不明确，需要今后不断的深入研究将其一一阐释。

【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(000)010【总页数】3页(P1735-1737)【关键词】急性心肌梗死;Toll样受体4;炎症反应【作者】董国菊;李立志【作者单位】中国中医科学院西苑医院心血管科，北京100091;中国中医科学院西苑医院心血管科，北京100091【正文语种】中文【中图分类】R542.22急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后大约 4 h 开始出现急性炎症反应和中性粒细胞浸润，急慢性炎症反应将高水平维持2~3 d，于2周左右逐渐减弱[1]。

Toll样受体2和4信号通路在炎症治疗中的作用和意义

Toll样受体2和4信号通路在炎症治疗中的作用和意义詹雪灵;高杰;吴补领【摘要】脂多糖(LPS)在细菌破坏细胞的过程中起着重要的作用.Toll样受体(TLR)2对LPS的识别是通过与TLR1和TLR6构成异源二聚体来完成的,TLR2识别LPS后介导的细胞内免疫反应遵循髓样分化因子(MyD) 88依赖性通路.MyD88的死亡结构域募集下游的白细胞介素-1受体相关激酶1和4,肿瘤坏死因子受体相关因子6和转化生长因子-β 1活化激酶等信号分子,促使核因子-κB、激活蛋白1和P38促丝裂原激活蛋白激酶活化,继而导致促炎症细胞因子相关基因转录.MyD88非依赖性通路分别募集和激活下游分子受体相互作用蛋白1或肿瘤坏死因子受体相关因子3,通过核因子-κB、激活蛋白1和干扰素调节因子3,诱导Ⅰ型干扰素的产生.CD14和MyD2是LPS与TLR4结合的关键蛋白,控制CD14或MyD2可阻止LPS和TLR4的结合,将炎症反应阻断在信号转导的上游.TLR2和TLR4对LPS的识别是引发炎症反应的关键,限制细胞对TLR2和TLR4的表达是进行炎症控制最直接有效的方法.调控TLR2和TLR4信号通路,有望给予牙周炎、炎症性肠炎、心血管疾病及和自身免疫性疾病等更有效和更安全的临床治疗.【期刊名称】《国际口腔医学杂志》【年(卷),期】2014(041)003【总页数】5页(P304-308)【关键词】Toll样受体;信号通路;转导抑制;炎症治疗【作者】詹雪灵;高杰;吴补领【作者单位】南方医科大学南方医院口腔科;南方医科大学口腔医学院广州510515;【正文语种】中文【中图分类】Q51Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）是一种存在于哺乳动物的跨膜蛋白，通过识别病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）参与机体的先后天免疫应答。

其中，TLR2和TLR4参与了细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的识别和信号转导，在 LPS激发的炎症免疫中起着至关重要的作用，是细菌破坏细胞的关键途径。

Toll样受体4对调节性T细胞功能的影响及其作用机制研究进展

１ＴＬＲ４的生物学特－陛
用，约占外周ＣＤ４ＣＦ细胞总数的５％～标志物，诱导Ｔｒｅｇ细胞的增殖和存活。１０％，表型主要为ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３是更为重要的是，经ＬＰＳ处理的Ｔｒｅｇ细
ＴＬＲ４Ｔｒｅｇ的另一重要细胞标志．与其发育和胞在体外的功能明显增强，而保留构和组织分布
是第一个被发现的哺乳动物Ｔｏｌｌ样受功能相关，可通过与一系列蛋白分子的抑制功能。ＴＬＲ４在体内功能增强使
过表达ＨＭＧＢ１的识别受体ＴＬＲ４，介
受体相似．约为２００个氨基酸，介导对Ｔｒｅｇ细胞能抑制其他免疫细胞，是导ＨＭＧＢｌ激活后产生更强的免疫抑髓样细胞分化因子８８、ＩＬ一１相关蛋白外周耐受的关键调控因子。一方面，它制。在头颈部扁平细胞癌患者．肿瘤细激酶（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｏｎ一１ｒｅｃｅｐｔｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄ可防止对肿瘤和病原体的免疫反应．现胞表达ＴＬＲ４及其信号肽．可促进肿瘤
体（ＴＬＲ），属于Ｉ型跨膜蛋白，南胞外（包括转录因子、ＮＦ — ＫＢ等）结合来调节Ｔｒｅｇ细胞得以减弱ＴＬＲ４依赖的自身

巨噬细胞极化形成的影响因素研究进展

巨噬细胞极化形成的影响因素研究进展程相朝;毛福超【摘要】巨噬细胞是生物体中宿主防御的重要调节者.为了满足机体不同的需要,巨噬细胞可以在不同刺激因子作用下转化为具有不同功能表型的状态,这个过程称为极化.不同影响因素下的静息巨噬细胞(M0)可极化形成不同的表型,促炎表型(M1)和抗炎表型(M2).极化后的巨噬细胞也可通过逆转它们的表型进一步重新编程.巨噬细胞极化和重编程在维持免疫系统的稳定状态中发挥重要作用,并参与许多疾病的发生发展过程.论文对巨噬细胞极化形成的影响因素进行了论述,为相关研究提供参考.【期刊名称】《动物医学进展》【年(卷),期】2019(040)006【总页数】6页(P72-77)【关键词】巨噬细胞;极化;信号通路【作者】程相朝;毛福超【作者单位】洛阳职业技术学院,河南洛阳471099;河南科技大学动物科技学院洛阳市活载体生物材料与动物疫病防控重点实验室,河南洛阳471023;河南科技大学动物科技学院洛阳市活载体生物材料与动物疫病防控重点实验室,河南洛阳471023【正文语种】中文【中图分类】S852.4巨噬细胞(macrophage)是机体的固有免疫细胞，在体液免疫和细胞免疫中均发挥着不可替代的作用。

巨噬细胞具有很强的可塑性和功能异质性，当机体环境发生改变时，为了满足机体的需求，巨噬细胞将发生极化。

巨噬细胞在不同因素刺激下产生的极化类型也不相同，根据极化后巨噬细胞的表面标志物、其本身细胞因子和趋化因子的分泌以及转录因子的不同，将巨噬细胞分为两种极化类型，即经典活化巨噬细胞(classically activated macrophage，M1)和替代活化巨噬细胞(alternatively activated macrophage，M2)。

M1的激活可由γ干扰素(i nterferon γ，IFN-γ)和Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)等介导，活化后的M1可分泌大量的促炎因子及趋化因子和高表达诱导型一氧化氮合酶(inductible nitric oxide synthase，iNOS)及活性氧(reactive oxygen species，ROS)，释放大量NO和ROS，从而杀伤细菌、病毒和真菌感染的主要物质。

巨噬细胞M1M2极化的信号通路研究进展

巨噬细胞M1M2极化的信号通路研究进展一、本文概述巨噬细胞，作为免疫系统的关键组成部分，通过其M1和M2两种极化状态，在调节免疫反应和维持组织稳态中发挥着至关重要的作用。

近年来，对巨噬细胞M1M2极化信号通路的研究日益深入，这不仅有助于我们理解巨噬细胞在疾病发生发展中的作用，也为开发新型免疫治疗策略提供了理论依据。

本文旨在综述巨噬细胞M1M2极化的信号通路研究进展，重点关注相关的信号分子、调控机制和信号通路间的交互作用，以期为后续研究提供全面的参考和启示。

二、M1极化的信号通路巨噬细胞M1极化，也称为经典活化，主要受到微生物产物如脂多糖（LPS）和干扰素γ（IFN-γ）的诱导。

这一过程涉及一系列复杂的信号转导级联反应，最终导致M1表型的形成。

在M1极化过程中，核因子κB（NF-κB）和信号转导与转录激活因子1（STAT1）是两个关键的转录因子。

LPS通过与Toll样受体4（TLR4）结合，激活NF-κB信号通路。

这一通路的激活导致NF-κB从细胞质转移到细胞核，进而启动一系列与M1极化相关的基因表达，包括炎症细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）和趋化因子。

同时，干扰素γ（IFN-γ）通过与IFN-γ受体结合，激活STAT1信号通路。

激活的STAT1进入细胞核，与干扰素刺激基因（ISGs）的启动子结合，促进这些基因的表达，进一步推动M1极化过程。

除了NF-κB和STAT1信号通路外，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路也在M1极化过程中发挥重要作用。

MAPK家族包括细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38 MAPK等成员。

这些激酶在LPS和IFN-γ的刺激下被激活，进一步调控下游基因的表达，从而参与M1极化的调控。

M1极化的信号通路涉及多个关键转录因子和信号转导通路的交互作用。

这些通路共同调控M1极化过程中的基因表达，使巨噬细胞能够迅速应对感染等外来刺激，发挥免疫防御功能。

Tacrolimus对糖尿病大鼠肾脏巨噬细胞Toll样受体2与4表达的影响

Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ对糖尿病大鼠肾脏巨噬细胞Ｔｏｌｌ样受体２与４表达的影响
陈姗姗，齐向明，张炜，吴永贵
２３００２２）（安徽医科大学第一附属医院肾脏内科，安徽合肥
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１ —１９７８．２０１３．０３．０１８
化及其介导的免疫炎症反应Ｊ。近年来研究发现
ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ可通过抑制钙神经蛋白（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ，ＣａＮ）及骨桥蛋白（ｏｓｔｅｐｏｎｔｉｎ，ＯＰＮ）等途径而对糖尿病肾脏产生保护作用Ｊ。本实验旨在研究ｔａｃｒｏｌｉ — ｍＵＳ对糖尿病大鼠肾脏巨噬细胞ＴＬＲ２和ＴＬＲ４表
Ｒ６９２．３９
续发展的关键因素。然而处于静息或非活化状态的
巨噬细胞并无损伤作用，只有被激活的巨噬细胞才
摘要：目的探讨Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ — ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＬＲ）２和ＴＬＲ４在糖尿病大鼠肾脏巨噬细胞的表达水平及ｔａｅｒｏｌｉｍｕｓ
ｃｒｏｌｉｍｕｓ１．０ｍｇ・ｋｇ给药组大鼠相对肾质量明显低于模型组（Ｐ＜０．０５），ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ（０．５、１．０ｍｇ・ｋｇ ‘ 。）给药组大鼠

Toll样受体4研究进展

Toll样受体4研究进展关键词：Toll样受体4；免疫；脂多糖；炎症摘要Toll（Toll-like receptors，TLR）样受体是一类参与天然免疫的重要蛋白质分子，其同样也起到连接非特异性免疫和特异性免疫的作用，其中做为对LPS表达有重要作用的TLR 亚型TLR4，一经发现就受到广泛研究。

本文对TLR4的研究进展进行综述，以期为TLR4未来的研究提供参考。

天然免疫又称固有免疫，是人与生具有的防御机制，但是天然免疫所依赖的胚系基因编码的识别分子数量却有限，想要在数目众多的病原体中识别其相关的分子结构，就要依靠病原体进化过程中形成的一种特有的病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP），PAMP具有3个特征：1)PAMP仅由微生物产生，宿主本身不产生，因而天然免疫系统可以通过PAMP借以识别区分自身与外来微生物。

2)PAMP在同一类别的微生物中是不变的，故虽然微生物有很多，但其PAMP模式却相对有限。

3)PAMP是微生物赖以生存的凭证，因此微生物不能通过PAMP突变来逃离天然免疫的识别。

在漫长的进化过程中，顺应PAMP而生的就是天然免疫识别因子，又称模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs），而实验表明，TLR既是天然免疫识别微生物的主要机制。

其中，TLR4是发现最早的Toll样受体亚型之一，其在对内毒素的识别以及炎症反应信号转导的介导中具有重要作用，且TLR4的组织在人体中分布广泛，于单核细胞、血管内皮细胞、树突状细胞、中性粒细胞、小肠上皮细胞、子宫颈平滑肌细胞、呼吸上皮细胞、心肌细胞、齿龈纤维母细胞等均有表达，进一步研究还发现，TLR4除了是LPS的主要受体，还能识别热休克蛋白60、类脂A等多种病原相关分子模式，产生不同的效应。

故与TLR4相关的疾病种类繁多，具有很高的研究价值。

1 TLR与TLR4的发现早在19世纪，人们在研究时发现，革兰氏阴性菌都会表达脂多糖(Lipopolysaccharides LPS)，其中，LPS结合蛋白LBP和CD14在LPS的反应中起重要作用，又因CD14分子可通过羧基端借助糖脂酰肌醇结构锚定在细胞膜上，而CD14却缺乏跨膜区和胞内区，故其不可能靠自身将信号转导入细胞内，进而猜想多细胞生物体内应该具有一种可以识别微生物特有分子，并且可以借此识别入侵微生物的分子[1]。

Toll样受体4在机体免疫中的作用机制及一些营养因子对其的影响

Toll样受体4在机体免疫中的作用机制及一些营养因子对其的影响秦龙;姜宁;张爱忠;马迪【摘要】Toll样受体4(TLR4)在机体抵御外源和内源抗原干扰方面具有重要贡献,在连接固有免疫和获得性免疫中起到桥梁作用,TLR4引导的信号通路是近年来生命科学研究的热点内容.通过研究TLR4信号通路,可深入阐明机体免疫机制.本文就近几年国内外对TLR4的研究进行分析,对其结构、分布、配体及作用机制进行综述,并对未来发展方向进行展望,以期为未来科研及医疗提供理论参考.%Toll like receptor 4 (TLR4) plays important roles in resisting exogenous and endogenous antigen interference,and it is also as a bridge in the connection between innate immunity and acquiredimmunity.Recently,TLR4-guided signal paths have been a hotspot in immunology,it could explain the immune mechanism in the body in depth through the study of TLR4 signaling pathway.This paper presented an overview about the newest research results of TLR4 in related to the structure,distribution,ligand,mechanism,nutrition-related factors and proposed the direction for future development nationally and internationally,which will provide some references for future scientific research and medical treatment.【期刊名称】《动物营养学报》【年(卷),期】2017(029)009【总页数】8页(P3075-3082)【关键词】TLR4;信号通路;机制;免疫【作者】秦龙;姜宁;张爱忠;马迪【作者单位】黑龙江八一农垦大学动物科技学院,大庆 163319;黑龙江八一农垦大学动物科技学院,大庆 163319;黑龙江八一农垦大学动物科技学院,大庆 163319;黑龙江八一农垦大学动物科技学院,大庆 163319【正文语种】中文【中图分类】S852.4Toll样受体4(Toll like receptor 4,TLR4)是Toll样受体家族(Toll like receptors,TLRs)中发现最早、研究最多、应用最广的一种免疫受体，其具有连接固有免疫和获得性免疫的桥梁作用，为机体最初免疫系统的形成和完善做出了很大的贡献。

细胞焦亡 and 巨噬细胞极化

细胞焦亡and 巨噬细胞极化1.引言1.1 概述细胞焦亡和巨噬细胞极化是细胞生物学领域中的两个重要研究方向。

细胞焦亡是一种典型的细胞死亡方式，它在生理和病理过程中扮演着重要角色。

而巨噬细胞极化是巨噬细胞在特定环境下发生的特异性分化过程，它对免疫调节和炎症反应具有重要影响。

细胞焦亡是一种被广泛研究的细胞死亡方式，与细胞凋亡和坏死有所区别。

细胞焦亡的机制非常复杂，包括一系列酶的激活和信号通路的调控。

通过这些调控机制，细胞可以在受到外界刺激或内部异常因素的影响下主动进行焦亡。

细胞焦亡的影响因素和病理意义也备受关注。

一方面，细胞焦亡参与了多种疾病的发生和发展，如肿瘤、心脑血管疾病等。

另一方面，细胞焦亡也在调控正常的生理过程中发挥重要作用，如胚胎发育、免疫应答等。

巨噬细胞是一类免疫细胞，具有吞噬、杀伤微生物和清除病理垃圾的功能。

而巨噬细胞极化是巨噬细胞在受到特定环境刺激后发生的有序分化过程。

巨噬细胞极化可以分为经典型和替代型，它们在分子表型、功能和调控机制上都存在差异。

经典型巨噬细胞主要参与免疫炎症反应，替代型巨噬细胞则参与组织修复和抗炎过程。

巨噬细胞极化的调控机制非常复杂，包括细胞因子和信号通路的参与。

巨噬细胞极化的功能研究也得到广泛关注，它在免疫调节、炎症反应和组织修复中发挥着重要作用。

本文将重点讨论细胞焦亡和巨噬细胞极化的定义、机制、影响因素、病理意义、调控机制和功能等方面内容。

通过对这两个研究领域的综合分析和比较，以期更好地理解它们之间的关系，并为其在疾病发生和治疗中的应用提供参考。

同时，本文还将展望未来的研究方向，探索细胞焦亡和巨噬细胞极化在生物学和医学领域中的潜在价值和应用前景。

1.2文章结构文章结构本文的结构包括引言、细胞焦亡、巨噬细胞极化和结论四个部分。

在引言部分，我们将概述细胞焦亡和巨噬细胞极化的研究背景和意义。

细胞焦亡是一种重要的细胞死亡方式，在多种生理和病理情况下发挥作用。

巨噬细胞极化是巨噬细胞在免疫和炎症过程中的重要功能之一。

脂多糖持续刺激巨噬细胞的免疫学机制初探

脂多糖持续刺激巨噬细胞的免疫学机制初探龙允麟;陈颖;余汝媛;汪洋【摘要】目的：探讨巨噬细胞在脂多糖（ LPS）的持续刺激下产生免疫抑制后的表型变化及对T细胞影响的分子机制。

方法：蔗糖密度梯度离心法从全血中分离人外周血单个核细胞，结合磁珠细胞分选技术分选出单核细胞，体外诱导单核细胞分化为巨噬细胞，以未处理和IFN－γ处理为对照，对LPS处理48 h的巨噬细胞进行形态学观察、细胞表面分子（ HLA－DR、CD14、CCR7、HLA－ABC及CD40）表达的检测和细胞因子（ IL－10、IL－12、IL－6及TNF－α）分泌水平的检测。

同时将LPS诱导的巨噬细胞与CD3＋T细胞进行异体共培养，进一步观察巨噬细胞对T细胞增殖能力的影响。

用实时荧光定量PCR验证Toll样受体4（ TLR4）信号通路中的非MyD88依赖型途径相关分子的表达水平。

结果：LPS处理48 h的巨噬细胞，抗原递呈能力（ HLA－DR）下降，免疫抑制细胞因子IL－10升高，把LPS诱导的巨噬细胞与异体T细胞共培养6 d，其促进CD8＋T细胞增殖的能力较弱。

实时荧光定量PCR结果显示LPS持续刺激下巨噬细胞的TRIF、IRF3和CIITA均呈下调状态。

结论：持续LPS处理巨噬细胞48 h 后，巨噬细胞呈现一种免疫抑制的状态，且其刺激CD8＋T细胞增殖的能力减弱，这种状态与非MyD88依赖型TLR4信号通路受损有关。

%[ ABSTRACT] AIM:To investigate the molecular mechanism and the immunosuppressive phenotype of macropha-ges under long-term exposure to lipopolysaccharide( LPS) .METHODS:We used Ficoll-Hypaque density gradient centri-fugation combined with MicroBeads Separation Kits to separate peripheral blood mononuclear cells from human blood, and then induced the monocytes into macrophages.We observed the morphology of the macrophages bytreating the cells with LPS for 48 h, in comparison with a negative control and IFN-γtreatment.ELISA was used to detect the levels of cytokines, such as IL-10, IL-12, IL-6 and TNF-α, and flow cytometry was used to detect the expression of the surface molecules (HLA-DR, CD14, CCR7, HLA-ABC and CD40).To observe the effect of macrophage on T cell proliferation, co-culture experiment was carried out for 6 d.Real-time PCR was used to validate the expression levels of molecules related to MyD88-independent pathway in Toll-like receptor 4 ( TLR4) signal pathway.RESULTS:The antigen-presenting ability of the macrophages was reduced and the IL-10 expression level was increased after the cells were treated with LPS for 48 h. We observed a poor proliferative capacity of CD8 +T cells after co-culturing of LPS-induced macrophages with CD3+T cells for 6 d.The results of real-time PCR indicated that TRIF, IRF3 and CIITA were down-regulated in LPS-induced macropha-ges.CONCLUSION:We successfully established a macrophage model in vitro and observed that LPS-induced macropha-ges into an immunosuppressive phenotype with poor CD8 +T cell proliferative capacity, in which MyD88-independent TLR4 signaling pathway was impaired.【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】9页(P1048-1056)【关键词】巨噬细胞;脂多糖;免疫抑制表型;Toll样受体4【作者】龙允麟;陈颖;余汝媛;汪洋【作者单位】暨南大学生命科学技术学院生命与健康工程研究院，广东广州510632;暨南大学生命科学技术学院生命与健康工程研究院，广东广州510632;暨南大学生命科学技术学院生命与健康工程研究院，广东广州510632;暨南大学生命科学技术学院生命与健康工程研究院，广东广州510632【正文语种】中文【中图分类】R392.32［修回日期］2015-05-04［ABSTRACT］AIM: To investigate the molecular mechanism and the immunosuppressive phenotype of macrophages under long-term exposure to lipopolysaccharide (LPS).METHODS: We used Ficoll-Hypaque density gradient centrifugation combined with MicroBeads Separation Kits to separate peripheral blood mononuclear cells from human blood，and then induced the monocytes into macrophages.We observed the morphology of the macrophages by treating the cells with LPS for 48 h，in comparison with a negative control and IFN-γ treat ment.ELISA was used to detect the levels of cytokines，such as IL-10，IL-12，IL-6 and TNF-α，and flow cytometry was used to detect the expression of the surface molecules (HLA-DR，CD14，CCR7，HLA-ABC and CD40).To observe the effect of macrophage on T cell proliferation，co-culture experiment was carried out for 6 d.Real-time PCR was used to validate the expression levels of molecules related to MyD88-independent pathway in Toll-like receptor 4(TLR4) signal pathway.RESULTS: The antigen-presenting ability of the macrophages was reduced and the IL-10 expression level was increased after the cells were treated with LPS for 48 h.We observed a poor proliferative capacity of CD8+T cells after co-culturing of LPS-induced macrophages with CD3+T cells for 6 d.The results of real-time PCR indicated that TRIF，IRF3 and CIITA were down-regulated in LPS-induced macrophages.CONCLUSION: We successfully established a macrophage model in vitro and observed that LPS-induced macrophages into an immunosuppressive phenotype with poor CD8+T cell proliferative capacity，in which MyD88-independent TLR4 signaling pathway was impaired. ［KEY WORDS］Macrophage; Lipopolysaccharides; Immunosuppressive phenotype; Toll-like receptor 4巨噬细胞(macrophage，Mφ)由骨髓前体细胞分化而来，作为抗原递呈细胞，它在固有和适应性免疫反应均发挥关键作用［1-2］。

TLR4对氧化低密度脂蛋白作用巨噬细胞后凋亡和炎症因子的影响

· ９８４ ·
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－４８４Ｘ．２０１８８年第３４卷
ＴＬＲ４对氧化低密度脂蛋白作用巨噬细胞后凋亡和炎症因子的影响 ①
石中全李国利胡艳玲马丽华（重庆三峡医药高等专科学校基础医学部，重庆４０４１２０）
Ｃａｓｐａｓｅ一３，ＮＦ—ＫＢｐ６５ａｎｄＴＬＲ４ｐｒｏｔｅｉｎｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ，ａｎｄｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆＲＯＳｉｎｃｅｌｌｓｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｖＤＣＦＨＤＡ．
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内质网应激肝癌细胞通过外泌体-Toll样受体4信号途径促进巨噬细胞M2极化

开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：
肝细胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）是全球第六常见的恶性肿瘤，占癌症相关死因的第四位。更为棘手的是，在过去的几十年中，肝癌的治疗一直没有突破。肝脏被认为是人体独特的免疫器官。肝脏微环境的慢性炎症以及由病毒感染和代谢紊乱引起的免疫细胞功能异常对肝癌的发展具有重要影响［１］。从理论上讲，免疫疗法可能为肝癌的治疗带来新的突破。但是，目前的免疫疗法在肝癌的治疗中尚未取得令人满意的突破。因此，迫切需要一种有效的肝癌治疗方法。恶性肿瘤细胞内外的应激压力如异常增殖、缺血、缺氧等均可能导致大量错误折叠或未折叠的蛋白质积聚在内质网腔中，引起内质网应激（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ，ＥＲＳ）［２］。研究表明，ＥＲＳ相关基因或蛋白在多种实体瘤中异常激活，而ＥＲＳ的持续激活与诸如肝癌等多种肿瘤的发生、转移、耐药和免疫逃逸密切相关［３］。最近，我们发现内质网激活的肝癌组织可以募集大量高表达免疫抑制分子的巨噬细胞［４］。巨噬细胞可分为具有抗肿瘤活性的经典活化Ｍ１型和具有促肿瘤作用的替代活化Ｍ２型。有报道称，内质网应激增加了肝细胞癌中ＧＰ７３的分泌，ＧＰ７３参与ＴＡＭ表型有关的细胞因子和趋化因子的释放［５］。这些结果表明，ＥＲＳ可能与ＨＣＣ微环境中巨噬细胞的募集以及Ｍ２转化有关，但其潜在机制仍不清楚。外泌体是直径为３０－１５０ｎｍ的细胞外囊泡，几乎所有细胞都可分泌。研究表明，肿瘤细胞可通过外泌体促使微环境中其他细胞“感知”肿瘤信号，促进免疫和炎性细胞的表型和功能的变化，从而有利于肿瘤免疫逃逸［６］。热休克蛋白（ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＳＰ）是细胞在热应激、饥饿和缺氧等压力下合成的一组高度保守的蛋白。ＨＳＰ７０是热休克蛋白家族的重要成员，也是外泌体的表面标志之一。最近

巨噬细胞信号转导和功能调控研究

巨噬细胞信号转导和功能调控研究近年来，随着分子生物学、细胞生物学和遗传学等领域的不断发展，巨噬细胞作为免疫系统中非常重要的成分，备受研究者们的关注。

巨噬细胞可以识别并吞噬各种病原体，同时还可以分泌多种细胞因子，调节免疫反应和炎症反应过程。

巨噬细胞的功能与信号转导密不可分，因此巨噬细胞信号转导和功能调控研究有着重要的意义。

一、巨噬细胞信号转导的主要途径巨噬细胞信号转导主要包括细胞外信号转导和细胞内信号转导两个方面。

细胞外信号转导主要通过表面受体介导，包括Toll样受体（TLR）介导的途径、细胞因子受体介导的途径和亚细胞膜分子介导的途径等。

细胞内信号转导主要通过一系列的信号转导分子介导，如细胞外信号调节激酶（ERK）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子κB（NF-κB）和平台酶等。

二、巨噬细胞信号转导的调控机制巨噬细胞信号转导的调控机制包括正常调控和异常调控两个方面。

正常调控主要包括激活途径和信号扩散两个阶段。

异常调控则包括调控过度和调控不足两种类型。

正常调控阶段中，不同的受体和信号转导通路会不同作用，从而引起不同的系统性炎症反应。

例如，Toll样受体介导的信号通路能够促进天然免疫反应，从而增强炎症反应和巨噬细胞的吞噬功能。

同时，异常调控也是引起疾病发生的重要原因之一。

病理条件下，异常信号传递会引发炎症和自身免疫性疾病，如糖尿病和风湿性关节炎等。

三、巨噬细胞信号转导在人类疾病中的作用巨噬细胞信号转导在人类许多疾病中都富有重要作用。

常见的疾病如糖尿病、阿尔茨海默病、白血病、肝炎等都与巨噬细胞相关。

不同的巨噬细胞激活状态和信号通路的变化也与疾病的发生、发展、预后密切相关。

例如，在糖尿病发生的早期阶段，干扰素调节因子1（IRF1）和NF-κB在巨噬细胞中的调控发生变化，导致炎症反应过度和胰岛素抗性的产生。

此外，巨噬细胞在炎症反应的病理过程中也有着重要作用。

巨噬细胞的化学吸引因子和细胞因子介导的信号通路，使巨噬细胞向炎症反应部位聚集，并发挥吞噬细胞的作用。

irak4机制原理

irak4机制原理
irak4是一种免疫系统分子，它起到了机体免疫应答的重要角色。

irak4全称为白细胞间素相关激活因子4（Interleukin-1 receptor-associated kinase 4），是一个激酶蛋白。

它的主要作用是参与Toll样受体（TLR）和癌症免疫检查点
受体（Cancer immunotherapy checkpoints）的信号转导。

当机
体感染病原体或受到损伤时，TLR会识别和结合病原体分子，并启动一系列信号传导，最终触发免疫应答。

IRAK4在这个
过程中起到了重要的桥梁作用。

IRAK4的原理主要体现在以下几个方面：
1. 信号传导：IRAK4与TLR结合后，可以调控TRAF6的活性，进而激活IKK和MAPK信号途径，通过一系列磷酸化反应，
使得一些关键蛋白活化，进而触发下游的免疫相关基因的表达。

2. 上游调控：IRAK4可以与其他IRAK蛋白（如IRAK1、IRAK2）相互作用，并通过磷酸化等方式进行调控。

这些相互作用和调控会影响信号转导的强度和方向。

3. 免疫调节：IRAK4不仅参与感染和炎症等免疫应答，还与
免疫检查点受体的信号转导有关。

近年来，针对IRAK4的抑
制剂被广泛研发，用于癌症的免疫治疗。

通过抑制IRAK4，
可以减轻炎症反应，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。

总体来说，IRAK4是机体免疫应答过程中不可或缺的分子。

它通过信号转导、上游调控和免疫调节等机制，参与了多个免疫相关信号途径的激活和调节，进而调控免疫应答的强度和方向。