药物性肝损伤诊治进展
药物性肝病的诊治研究进展ppt课件
法国：药物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝损 伤患者年龄超过50岁。
概
述
国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的
10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热。
药源性肝损 15%
85%
概
述
美国15－25％的爆发性肝功能衰竭由 药物不良反应引起，病死率高达50％
药物性 15-25％
50% 死亡
药物性肝损害的发生机制
药物或其代谢产物直接损伤肝脏
特异体质性或免疫介导肝损伤
过敏（免疫）性:
多伴过敏症状(1～8周,甚至停药后3～4周出现) 代谢性: 与药酶遗传多态性相关（最长可达1年）
（一）免疫特异质
临床依据：
（1）用药后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；
（2）嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、药物相关非器官 特异性的自身抗体阳性 （3）肝组织学有嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等
直接肝损害
代谢激活 （第一相反应）
药物
进入肝细胞损害细胞器（线粒体、微粒体等）
非免疫机制
CYP450 脂质过氧化
遗传因素 细胞坏死 环境因素
膜功能损害 蛋白质 酶功能损害
活性中间体
半抗原
细胞坏 死凋亡
共价结合
获得抗原性
灭活解毒 （第二相反应） 谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化水解酶
变态反应
影响药物代谢因素
个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期 饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸）
药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄
概述
在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害发生率 10%~15%， 暴发性肝衰竭5%。
药物性肝损伤的治疗研究进展
药物性肝损伤的治疗研究进展【摘要】2019年欧洲肝病学会颁布了新的DILI指南，明确了可以导致固有性和特异质性DILI 种类,确立了DILI 的诊断标准和发生危险因素。
由于中草药和抗结核药物临床广泛应用，我国学者对药物性肝损伤的研究也层出不穷，包括作用机制，临床表现，易感因素和治疗药物等，是确保DILI用药安全的重要依据。
【关键词】药物性肝损伤；药物治疗；进展药物性肝损伤( drug induced liver injury，DILI) 是指患者在服用中药、西药、保健品等而引起肝脏损伤的一类疾病。
我国2015年发布《药物性肝损伤诊治指南》[1]，欧洲肝病学会2019年颁布了新的药物性肝损伤指南[2]，现结合国内外指南和研究现状，阐述DILI的发生机制，易感因素和治疗药物。
1.药物性肝损伤发生机制和临床表现1.1.诊断标准欧洲肝病学会设立了2019年新的诊断标准，符合以下条件之一即可诊断，包括: ALT≥ 5 倍正常值上限( ULN) ；ALP≥2 × ULN；A LT≥ 3 × ULN + TBil ＞ 2 × ULN。
1.1.发病机制DILI根据其病理特征分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型，临床中最常见的是肝细胞损伤型。
发生机制分为固有型肝损害和特异质型肝损害。
固有型肝损伤药物是通过自由基或代谢介质使细胞膜脂质过氧化，损伤肝线粒体导致肝细胞损伤；也可通过改变细胞膜或细胞内分子结构，激活凋亡途径等。
特异质性肝损伤机制包括免疫特异质性肝损伤和代谢特异质性肝损伤，其他因素包括线粒体功能损伤和遗传等[3]。
这种损伤可能是剂量依赖性和可预测的，也可能是特殊的不可预测的。
1.1.临床特征1.3.1急性药物性肝病。
肝细胞坏死表现可见发热乏力、黄疸及血清转氨酶增高、急性病毒性肝病等症状；病情较轻时可在数周至数月内恢复正常，但较为严重时会诱发肝功能衰竭、肝性脑病及进行性黄疸等，威胁生命安全。
药物性肝损害的临床诊治进展
其他疾病预后均不良 ２５ 。在 DILI 死亡 ６０％外， 事件中， 大部分由肝硬化或爆发性肝衰竭等并发 症所致， 若不进行手术移植， 肝衰竭患者病死率＞ 药物引起的重型肝炎患 ９０％。国内研究 ２６ 发现， 者病死率较高， 最常见的并发症有肝性脑病、 电解 质紊乱和胸腔积液。 如果患者连续＞６ 个月服用有肝脏毒性的药
物而未作早期诊断， 则会导致不可逆性肝损害。 而且， ７１％ 在早期组织学检查中表现为纤维化的 患者， 都会逐渐转为慢性疾病。一般情况下， 停药 肝功能检测可显示正常， 和保肝治疗 ＜ １４ 周内， 有些患者可能持续到 １２ 个月， 但若指标在 １２ 个 月内未恢复正常， 则提示疾病慢性化。
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药物性肝损伤临床研究及治疗进展
［ 文章 编 号 ］ １０ ０ ８—８４ （０ ２ ｌ ９— ５ ８ ９ ２ １ ）２—１５ ０ ３
和／ 体 征 以及 肝 功 能 异 常 ， 立 即停 止 药 物 治 疗 ， 情 适 当 或 应 酌 给 予应 用 护 肝 药 物 、 持 疗 法 等 ， 般 预 后 良好 。 支 一
能 衰 竭 是 由药 物 引 起 的 。 在 我 国 ， 物 性 肝 炎 约 占 急 性 肝 药 炎 住 院 者 的 １ ％ 。 此 外 ， 研 究 发 现 ， 基 转 移 酶 升 高 的 ０ 有 氨 成 人 中有 １％ ～ ０ 是 由药 物 引 起 。因 此 ， 床 医 务 工 作 ０ ５％ 临 者 应 该 重 视 药 物 引 起 的 肝 损 伤 。各 种 药 物 所 致 的 急 性 肝 损 伤 发 病 机 制 和 个 体 易 感 因 素 差 异 很 大 。药 物 性 肝 损 害 的 发 病 机 制为内源性毒物和特异质反应 ， 主要 表 现 为 肝 细 胞 变 性 、 死 坏 和 肝 内 淤 胆 。发 病 类 型可 分 为 剂 量 依 赖 性 肝 毒 性 和 特 异
现 代 中西 医结 合 杂 志 Ｍ ｄｒ ｏｒａ ｏ Ｉｔ ｒ ｅ ｒｄｔｎ ｌ ｈｎ ｓ ａｄＷｅｔｒ Ｍｅｉ ｎ ０ ２Ａ ｒ ２ （ ２ ｏ ｅ Ｊｕｎ ｌ ｆｎｅ ａ ｄＴａｉｏ ａ Ｃ ｉ ｅ ｎ ｓ ｎ ｄｃ ｅ２ １ ｐ ， １ １ ） ｎ ｇｔ ｉ ｅ ｅ ｉ
・１５ ３ ９・
路 应 为 ： 确 定 肝 损 伤 的 存 在 ； 明确 用 药 与 肝 损 伤 的 因果 关 ① ② 系 ； 排 除 其 他 原 因 引 起 的 肝 损 伤 ； 全 面 综 合 地 评 估 ＤＬ 。 ③ ④ ＩＩ
质 性 肝 脏 药 物 反 应 两 种 。前 者 主 要 是 药 物 的 直 接 毒 性 所 致 ；
药物性肝损害发生机制与诊治进展
ｐｏ ｅ ｌ ｌｓ ａｄｆ ｃｉｎＪ ． ａｓｌ ｔｔ ｎ ２ ０ ， ４ ６ ： ｒｖｓｓ ｔｉ ｓ ｍ ｔ ［ ］Ｔｒ ｐａ ａｉ ，０ ２ ７ （ ） ｉｅ ｒａ ｎ ｔ ｏ ｎ ｎ ｏ
●
李 珏 刘 立新 ， ，
（山西医科大学第一临床医学院科研实验 中心， 太原 ０００； 山西医科大学肝病研究 ３０１
所 ； 通讯作 者 ， Ｅ—ｍａ ：ｘｎｉ ＠ｈｔ ｉ ｃｍ） ｉ ｌｉｌ ６ ｏｍａ ．ｏ ｌｉ ｕ ｌ
关键词 ： 药物性肝损害 ； 诊 断 ； 病理学
维普资讯
・
６６ ・ ５
山西 医科 大学学报 （ ｈ ｎ ｉ ｄＵｎｖ ０ ７年 ７月 ，３ （ ＪＳ ａｘ ｉ）２ ０ Ｍｅ ８ ７
文 章 编 号 ： １０ —６ １ （０ ７ ０ ０ ７ ６ １ ２ ０ ）７—０ ５ ６６—０ ４
药 物 性 肝 损 害 发 生 机 制 与诊 治 进展
害包括急性肝细胞损 伤型、 急性肝 内淤胆 型 、 合 混 型 、 临床 型肝 损 伤 等［， 亚 。慢 性 药 物 性 肝 损 害包
括 慢性 肝炎 型 ｌ 、 ＿ 慢性 肝 内淤胆 型 、 性脂 肪 肝 型 、 ６ Ｊ 慢 肝 血 管 病 变 型 、 纤 维 化 和 肝 硬 化 、良恶 性 肿 瘤 肝 等 ［，ｌ ４５。
２ 药 物性 肝损 害病 理及 发病 机 制 ２ １ 病 理表 现 ． 药 物 性 肝病 的 病 理 表 现 多 样 ， 但 没有 其 特 异 性 的组 织 学 改 变 。组 织 学 表 现 只 可 能
１２ 分类 ．
根 据 国 际共 识会 议 （Ｃ ） ＩＭ 意见 的分 类
药物性肝损伤的研究进展及我国存在的问题 陈成伟
基 或 其 他 代 谢 中 间 产 物 使 细 胞 膜 发 生 脂 质 过 氧 化 ， 从 而 导 致 肝 细 胞 损 伤 。直 接 毒 性 有 一 定 规 律 、 常 可 预 测 、 毒 性 与 剂 量 呈 正 比 ， 自 暴 露 于 药 物 到 出 现 肝 损 伤 的 潜 伏 期 通 常 较 短 ， 诊 断 相 对 较 为 容 易 。 多 数 药 物 或 其 代 谢 产 物 通 过 产 生 特 异 质 反 应 而 导 致 肝 损 伤 。根 据 其 发 生 机 制 又 可 以 分 为 代 谢 特 异 质 和 过 敏 特 异 质 。代 谢 特 异 质 个 体 的 药 ２类 ＤＩＬＩ 与 物 代 谢 酶 和 转 运 体 的 遗 传 多 态 性 密 切 相 关 。肝 脏 药 物 代 谢 三 相 中 任 何 一 相 代 谢 酶 的 基 因 发 生 突 变 （ 多 态 性 ） ， 酶 功 能 就 可 能 发 生 改 变 ， 可 导 致 中 间 代 谢 产 物 积 累 ， 直 接 或 通 过 免 疫 等 机 制 导 致 肝 损 伤 。 过 敏 特 异 质 称 免 疫 介 导 的 常 是 ＤＩＬＩ 也 ＤＩＬＩ。通 药 物 中 间 代 谢 物 通 过 抗 原 递 呈 细 胞 （如 树 突 状 细 胞 ） 作 用 ， 经 人 类 白 细 胞 抗 原 （ 抗 原 激 活 特 异 性 ＨＬＡ ） Ⅰ类 细 胞 毒 性 Ｔ淋 巴 细 胞 从 而 介 导 肝 细 胞 损 伤 ； 另 一 途 经 为 中 间 代 谢 产 物 与 细 胞 内 蛋 白 分 子 结 合 形 成 加 合 物 ， 抗 原 激 活 通 过 抗 原 递 呈 细 胞 作 用 并 经 ＨＬＡ － Ⅱ 类 Ｂ 淋 巴 细 胞 ， 使 之 产 生 抗 加 合 物 抗 体 ， 最 终 经 抗 体 体 ／补
药物性肝损伤研究及治疗进展
doi:10.3969/j.issn.1005-0264.2020.01.007药物性肝损伤研究及治疗进展党中勤1徐璐一2李梦阁11.河南省中医院肝病科（河南郑州，450002）2.河南中医药大学第二临床医学院关键词药物性肝损伤；发病机制；中西医治疗中国分类号R575文献标识码A药物性肝损伤（DILI）是指患者在服用中药、西药、保健品等而引起肝脏损伤的一类疾病。
因为药物本身或其代谢产物不同而肝损伤的程度亦不同，急性肝损伤最常见,病情迁延可形成慢性肝损伤，严重者可致肝衰竭甚至危及生命［"。
目前,DILI分类仍不明确，根据发病机制可分为固有型、代谢异质型、过敏型。
根据病理类型可分为肝细胞性肝炎、胆汁淤积性肝炎、混合性肝炎⑵。
研究表明目前常用且明确可以引起DILI的药物已经超过1100种，已成为一项重点关注的世界医疗安全问题⑶。
相关流行病学研究显示⑷.DILI年发病率为每10万居民中有14-19例，占整个药物不良反应的10%-15%,死亡病例数位居世界第五。
在美国和欧洲,DILI已超过病毒性肝炎成为发生急性肝衰竭的主要原因［5］-本文综合相关文献，重点介绍DILI的发病机制、临床表现和治疗方法，以加强对DILI认识,提高临床诊疗水平。
1DILI的发病机制1.1药物直接肝毒性研究显示，经肝脏代谢50%以上的药物要比其他药物更易致肝损伤。
肝脏是药物代谢的重要器官，亦是药物毒性产物产生的主要场所。
药物经过I相（活性药物形成）、II相（结合或解毒）及in相（排泄）反应代谢⑷。
通常，毒物经过肝脏解毒作用而失活，但产生的毒物数量远超肝脏解毒功能或无该毒物的解毒功能时，能改变细胞功能，导致肝细胞损伤，最终引起细胞凋亡或坏死。
最常见的就是对乙酰氨基酚的肝毒性,其在治疗量时是无毒性的，当过量时可使肝细胞胞质内和线粒体内的谷胱甘肽损耗并产生肝毒性,其代谢产物N-乙酰醞亚胺就是毒性产物m,能直接损伤肝细胞，损伤严重的肝细胞通过胞内应激原级联放大效应，协同促凋亡蛋白的作用,进一步导致线粒体膜通透性改变,从而引起肝细胞死亡⑷O1.2药物特异质肝毒性特异质肝毒性主要是免疫相关性损伤,也被称为间接性损伤，在部分特异性个体中出现，发病率极低。
急性药物性肝损伤机制与进展
急性药物性肝损伤机制与进展背景介绍药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury，DILI）是导致临床诊断和治疗困难的疾病之一，也是严重的公共卫生问题。
药物性肝损伤可分为急性和慢性两种类型，其中急性药物性肝损伤（Acute DILI）发病率较高，危害大，往往会导致重度肝功能障碍以及患者死亡，故本文主要关注急性药物性肝损伤的机制与进展。
急性药物性肝损伤机制免疫反应机制大多数药物性肝损伤在肝脏内发生不良免疫反应，特别是由药物诱导的肝脏T 细胞的介导性反应。
T细胞介导的机理是由于仔细筛选细胞表面受体识别肽（肝脏特异性亚型的MHC类分子）的T细胞被激活而引发的。
在肝脏损伤发生时，大量活化T细胞会被激活，导致严重的免疫反应。
例如，由解热镇痛药阿司匹林导致的药物性肝损伤可以发生由热休克蛋白引起的T细胞介导的免疫反应。
此类机制在急性药物性肝损伤发病机制中占据了重要的地位。
细胞毒性机制急性药物性肝损伤还可能通过诱导细胞毒性机制引起，这是药物直接损坏肝细胞造成肝损伤的结果。
细胞毒性机制的药物主要是通过生成活性代谢物的方式直接与肝脏细胞发生相互作用。
如口服避孕药傅尼瑞巴姆的活性代谢物通过与肝脏细胞内的蛋白质发生酸性亲电性的反应，导致细胞不可逆性的氧化损伤和细胞死亡，最终导致肝损伤。
能量失衡机制能量失衡机制是能量代谢失调稳定性引起的，可以直接或间接导致急性药物性肝损伤。
如细胞色素P450酶（CYP）是药物代谢的主要清除机制之一，但是CYP450酶亦是肝脏内的主要氧化酶之一。
由于药物清除需要大量的能量，因此当药物与细胞内的CYP450酶结合时，药物会耗尽机体的三磷酸腺苷（ATP）储备，这就会导致肝细胞能治失衡。
失衡的结果是细胞内ATP减少，导致肝细胞死亡和急性肝损伤的发生。
急性药物性肝损伤研究进展个体化靶向治疗目前，对于急性药物性肝损伤的治疗还依赖于对症治疗，而且按照现有标准进行合理的药物选择仍是一个重要问题。
药物性肝损伤研究进展与治疗
ＭＰ Ｔ以 及 之 后 是 否 导 致 细 胞 凋 亡 或 坏 死 。该 过程 包 含 了 细胞
病 分类 ： 智齿 阻生 ３ ２例 ， 牙体 病 ２ ６例 ， 牙周病 １ ， １例 其他 ３ 窝内的 肉芽组织及牙齿 碎等异物 ，并有利 于使 牙槽骨受到挤 １ 拔 牙术后 出血原 因 ． ２
经查 ７ ２例中 ，５例牙槽 窝内存有残余 的肉芽组织 ，或术 分患者因拔牙后 的不适感 而过多吸吮拔 牙区食物的冷热刺激 ２ 中未清理完全 的牙碎片 、 片 ，９例牙龈破坏 撕裂 ，Ｏ例牙槽 而引起牙槽窝凝血块脱落 。术后应指导患者创 口保 养和食物 骨 １ １ 防止发生此类 问题 。 窝 血管损伤 ， ８例牙槽骨骨折 ， 血压偏高凝 血 困难 ， ３例 ７例女 方面的注意事项 ， 性正处于月经期 。
例 ，２ ２ 时内 ６例 ，￣ １～ ４小 １ ２天 内 ３例 ， 以上 ３例 。出血部 须十分仔 细 ， ３天 否则就会造成牙龈破坏撕裂 。
位： 牙龈部 １ ， ６例 牙槽窝部 ５ ０例 ， 两个部位 同时 出血 ６例 。疾
例。
拔牙 术后常规清理搔 刮牙槽 窝 ，其 目的在 于清理残留在 压复位。术 中将牙龈尽 量分离到牙槽嵴顶 的位置 可以防止牙 龈撕裂 ， 还要在拔牙时避免强行使用暴力 ， 以免造成骨折日 。部
１ ． 自由基 能引起 多不饱和脂肪酸过 氧化及肝 细胞膜 破裂 ， 减轻 在 药 物 代谢 过 程 中产 生 的 活性 氧 对 肿瘤 坏 死 因子 一 ３氧 仪
药物性肝损伤诊断策略的研究进展
- 166 -*基金项目：第五批姑苏卫生人才培养项目（GSWS2019069；GSWS2020094）；江苏省药学会-天晴医院药学基金项目（Q202027）；苏州市科技计划项目医疗卫生科技创新应用基础研究项目（SKJY2021139）；苏州市科技发展计划（医疗卫生科技创新-医学创新应用研究）指导性项目（SKYXD2022099）①苏州大学药学院 江苏 苏州 215127②南京中医药大学附属苏州市中医医院③苏州大学附属传染病医院通信作者：程军平药物性肝损伤诊断策略的研究进展*蒋瑜① 薛文静② 刘海青② 曹俊③ 潘韵芝③ 程军平①③ 【摘要】 药物性肝损伤（drug-induced live injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
DILI 是最常见和最严重的药物不良反应之一，轻度可导致患者肝酶浓度升高，早期诊治预后较好；重度则造成患者不可逆转的肝移植甚至死亡。
针对当前具有潜在肝毒性的药物种类繁多、个体差异性导致的发病机制复杂及临床上鉴别诊断该疾病的困难性等问题，寻找简便客观、特异度高、敏感度强的诊断指标具有重要的应用价值。
本文综述了DILI 的相关信息，包括传统的标准化鉴别诊断、具有潜力的新型诊断标志物及与诊断相关的新型辅助方法，以期为未来DILI 的鉴别诊断提供更加有效的帮助。
【关键词】 药物性肝损伤 临床诊断 分子标志物 doi：10.14033/ki.cfmr.2024.03.043 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2024）03-0166-06 Research Progress of Diagnostic Strategies for Drug-induced Liver Injury/JIANG Yu, XUE Wenjing, LIU Haiqing, CAO Jun, PAN Yunzhi, CHENG Junping. //Chinese and Foreign Medical Research, 2024, 22(3): 166-171 [Abstract] Drug-induced liver injury (DILI) refers to liver injury induced by various types of prescription or non-prescription chemical drugs, biologicals, traditional Chinese medicine, natural drugs, nutraceuticals, dietary supplements and their metabolites and even excipients, etc. DILI is one of the most common and serious adverse drug reactions, which can lead to elevated liver enzyme concentrations in mild cases with a better prognosis for early diagnosis and treatment, and in severe cases resulting in irreversible in severe cases, it can lead to irreversible liver transplantation or even death. The variety of drugs with potential hepatotoxicity, the complexity of the pathogenesis due to individual differences and the difficulty of differential diagnosis of the disease in clinical practice make it important to find simple, objective, specific and sensitive diagnostic indicators. This article reviewed information on DILI, including traditional standardized differential diagnosis, promising new diagnostic markers, and novel methods related to diagnosis, with the aim of providing more effective assistance in the differential diagnosis of DILI in the future. [Key words] Drug-induced liver injury Clinical diagnosis Molecular markers First-author's address: College of Pharmaceutical Sciences Soochow University, Suzhou 215127, China 药物性肝损伤（drug-induced live injury，DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤[1]。
药物性肝损伤研究进展PPT课件
药物性肝损伤可导致急性或慢性肝病 ，严重者可发生急性肝衰竭甚至死亡 。此外，药物性肝损伤还可影响药物 的疗效和安全性，增加患者的医疗负 担。
国内外研究现状及趋势
要点一
国内外研究现状
目前，国内外对药物性肝损伤的研究主要集中在发病机制 、诊断方法、治疗策略和预防措施等方面。其中，发病机 制研究主要关注药物代谢、免疫反应和遗传易感性等方面 ；诊断方法主要包括临床表现、生化指标和影像学检查等 ；治疗策略主要包括停药、保肝治疗和对症治疗等；预防 措施主要包括合理用药、避免滥用药物和加强药物监管等 。
03 药物性肝损伤诊断方法
临床表现与诊断依据
01
药物性肝损伤的临床表现多样，包括无症状性肝酶 升高、急性肝炎、慢性肝炎、胆汁淤积等。
02
诊断依据主要包括用药史、临床表现、实验室检查 和影像学技术等。
03
药物性肝损伤的诊断需要排除其他可能导致肝损伤 的原因，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病等。
实验室检查指标评价
合理用药原则宣传普及
加强公众教育
通过媒体、宣传册、讲座等方式，向公众普及合理用药的重要性 和必要性，提高公众对药物性肝损伤的认知。
推广临床药师制度
临床药师参与药物治疗过程，协助医生制定个体化用药方案，减 少不合理用药的发生。
加强医务人员培训
提高医务人员对药物性肝损伤的认知和诊疗水平，确保患者用药 安全。
01
常用的实验室检查指标包括肝酶（如谷丙转氨酶、谷草转氨酶 ）、胆红素、碱性磷酸酶等。
02
药物性肝损伤患者可能出现肝酶升高，胆红素升高，白蛋白降
低等异常表现。
实验室检查指标的评价需果进行综合分析。
影像学技术在诊断中应用
01 02 03 04
药物性肝损害诊治进展
药物性肝损害诊治进展北京大学第一医院徐京杭于岩岩斯崇文药物性肝损害(DILI)是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病,也称为药物性肝炎(以下简称为药肝)。
本期,北京大学第一医院斯崇文教授和于岩岩教授将向读者呈现“药肝”的诊治进展、国外相关研究,并通过1例染发剂诱发的严重肝损害病例提醒医生,药物性肝损害——就在我们身边。
按照受累部位,可将药肝分为三型:①肝细胞损伤型,丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2倍正常上限(ULN)或ALT/碱性磷酸酶(AKP)≥5;②胆汁淤积型,AKP>2×ULN或ALT/AKP≤2;③混合型,ALT和AKP 均>2×ULN且ALT/AKP介于2~5之间。
根据发病机制可将药肝分为两大类:中毒性肝损害和特异质性肝损害。
前者是药物或其代谢产物直接损害肝脏,与药物剂量有关,具有可预测性,代表药物为对乙酰氨基酚;后者为药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为抗原,抗原经抗原呈递细胞加工激活免疫系统,导致肝损害,这与药物剂量无关,具有不可预测性。
但是今年拉默特(Lammert)等发表在《肝脏病学》(Hepatology)上的一篇文章提示,口服药物剂量可能与特异质性肝损害有关,需要进一步证实。
流行情况和常见原因欧洲以抗菌药物为主,亚洲以中草药为主药物性肝损害(简称“药肝”)的发病率根据各个国家和地区情况不尽相同。
美国鲍尔(Bower)等调查了亚特兰大地区药物导致急性肝衰竭情况,对乙酰氨基酚所致者占41%,急性肝衰竭发病率为5.5例/100万人,即在全美国每年约有1600例。
美国印第安纳州某医院黄疸患者(总胆红素超过3 mg/dl)中,药肝占4%(29/732例)。
阿赫塔尔(Akhtar)等回顾了洛杉矶艾滋病患者黄疸的原因,其中药物因素占29.4%,主要涉及高效抗逆转录病毒药物、抗结核药、增效磺胺(由磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶和甲氧苄氨嘧啶组成)、对乙酰氨基酚。
药物性肝损伤研究新进展
药物性肝损伤研究新进展目前,药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)越来越引起人们重视。
在美国,药物性肝损伤是导致急性肝功能衰竭的首要原因,为之而设立的药物性肝损伤研究络(DILIN)旨在探索一种用以诊断、评估药物性肝损伤的标准化方案。
近日,美国国立卫生院相关工作组总结出一个包括临床特征在内的、用以诊断药物性肝损伤的框架图,有助于减少高危潜在肝毒性药物的暴露,提高患者的安全性。
药物性肝损伤的基因学研究药物主要在肝脏代谢,长久以来,药物代谢酶是药物性肝损伤研究的重要靶点。
1. 药物代谢酶细胞色素P450细胞色素P450(cytochrome P450 proteins,CYP)是肝脏药物Ⅰ相代谢的主要酶类。
与药物性肝损伤相关的CYP主要有CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4等。
如果这些酶类出现遗传多态性,则使原药或其中间代谢产物造成积累,从而导致药物性肝损伤的发生。
尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶遗传缺陷疾病及抗惊厥药物可致尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridine diphosphate glucuronosyltransferases,UGT)活性降低。
Gilbert’s 综合征患者服用对乙酰氨基酚后,肝损害的易感性增加。
此外,苯巴比妥和苯妥英可抑制UGT活性,并可作为CYP的诱导剂,促进毒性代谢产物N-乙酰醌亚胺(NAPQI)的生成。
N-乙酰转移酶2一些药物及其中间体(如异烟肼)需N-乙酰转移酶2代谢解毒。
若该酶发生遗传多态性,将会导致药物性肝损伤发生。
谷胱甘肽S转移酶谷胱甘肽S转移酶(glutathione S-transferase,GST)是一种重要的Ⅱ相药物代谢酶,通常作为结合酶起双重作用,在药物Ⅰ相代谢过程中通过“中和”效应避免肝损伤,同时参与肝脏解毒功能的下游机制。
GSTT1-GSTM1空白基因型的患者,在应用抗菌药、非甾体类抗炎药、抗结核药物、曲格列酮以及他克林等药物时,发生药物性肝损伤的风险显着增加。
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概况
在已上市应用的化学性或生物性药物中,有 1100种以上具有潜在的肝毒性,很多药物的 赋形剂 中草药及保健品亦有导致肝损伤的 可能:急性肝损伤--90%以上 慢性肝损伤
少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭,威胁 生命
药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和 监测的问题.
•Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765
历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445
肝脂肪变对药物性肝损伤的作用
药物
代谢产物
CYP450
脂肪变时，对药物损伤
敏感性
5倍
亲电子基团
烷化物
自由基
脂质过氧化物
与肝细胞共价结合
肝细胞损伤、坏死
肝纤维化
肝硬化
Lee et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7:477-483; Sherlock S＆Dooley Alcohol and the liver . ses of the liver and biliary system. 1993; 322-389
肝脏药物代谢与影响因素
进入21世纪，药品+保健品>3万种 加上食品添加剂和环境污染物 人类暴露于6万种以上化学物质威胁中
影响药物代谢因素
个体差异：最高血浆浓度，半衰期 饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸） 药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄
引起肝损害的相关药物
203例
肝损 害
西药
药物性肝损伤的类型
急性药物性肝损伤(90%)
肝细胞性损伤 胆汁淤积性肝损伤 混合性肝损伤
慢性药物性肝病(10%)
慢性肝炎和肝硬化 慢性肝内胆汁淤积 肝血管病变 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤
急性药物性肝损临床调查
肝细胞性占（51.8％～80.4％） 胆汁淤积性占（16.1％～26.5％） 混合型占（3.5％～25.93％）
1、54例药物性肝病临床分析 刘琴 吴亚云 程明亮 肝脏2007年lO月第l2卷第5期 2、药物性肝损害112 例临床分析 殷汉华 广东医学院学报 第23 卷第5 期2005 年10 月 3、87例药物性肝损害病因和临床表现分析 张涛,贾继东 《中国临床医生》2006年第34卷第3期
急性肝损伤的分型及诊断标准
病因及发病机理
特异体质性肝毒素
大多数肝毒性药物均为本类 剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损害
药物性肝损害机制
可预测性：直接毒性，剂量依赖 （不可替代作用），发病率高，可 复制
不可预测性：代谢特异质或过敏特 异质
易患因素
年龄：>60岁，异烟肼、呋喃妥 因、氟烷、曲格列酮;儿童多见: 丙戊酸、水杨酸类
第一相反应（氧化） P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
第二相反应（结合） 葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH）
高水溶性代谢物
发病机理
药物
毒性代谢物
直接损伤肝细胞
药物在肝内生物转化
非特异性肝毒素
特异体质性肝毒素
肝损害 肝毒性物质
病因及发病机理
药物直接肝毒性
短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型
采用国际共识意见---肝损伤(liver injury) 定义: ALT或结合胆红素升高至正常上限2
倍以上; 或AST、 ALP和TB同时升高,其中 至少有一项达正常上限2倍以上.
病因及发病机理
900种以上的药物明确 可以导致药物性肝病
草药同样可以导致严 重的药物性肝病
病因及发病机理
脂溶性药物
5% 0%
36.60%
中药类
19.50%
抗结核药
17.10%
抗肿瘤药
7.30%
抗菌素
Ref:世界华人消化杂志 2004年 2月;12(2):488-490 ，
7.30%
激素类
导致肝损伤的药物分类
急性肝损伤
8.4% 20.6%
21.9%
重症肝损伤
12.1% 28％
26.6%
抗结核药物 抗生素 抗肿瘤药 其他 NSAIDS 化疗药物
性别：女性多见： 氟烷、双氯 灭酸、呋喃妥因;男性多见：阿 莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基 酚、硫唑嘌呤
剂量：血浓度与肝毒性有关： 某些草药;部分与剂量有关：抗 癌药，哌克西林，氧青霉素类
遗传：家族史：氟烷，苯妥英 钠，磺胺类;与HLA有明显相关： 阿莫西林/克拉维酸
其他药物反应：交叉过敏反应： 氟烷，红霉素类，布洛芬
中草 药
构成比 （%） 55％
45％
肝损害
构成比(%)
抗生素（包括抗真菌药） 降血糖类药 抗甲亢药 解热镇痛药（包括抗风湿） 抗结核类 镇静、抗惊厥类 抗肿瘤药 心血管药 其他
24.1 17.0 11.6 9.8 8.9 7.1 6.3 6.3 8.9
发病率
引起药物性肝损害的主要原因
40% 35% 30% 25% 20% 15% 10%
其他
烟酸 拉贝洛尔 氟他胺 双硫仑 替尼酸 丙硫氧嘧啶 匹莫林 曲格列酮 奈法唑酮
Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.
急性药物性肝损伤的定义
是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏 损伤,病程一般在3个月内,胆汁淤积型病程 较长,可超过一年.
中药 抗甲状腺药 免疫抑制药 麻醉剂 多种药物
易引起暴发性肝衰竭的药物
麻醉药
氟烷 安氟醚 异氟烷
抗菌药
磺胺类 氨苯砜 酮康唑 异烟肼 利福平 吡嗪酰胺 非阿尿苷 曲伐沙星
抗惊厥药
苯妥英 丙戊酸 卡马西平
非类固醇抗炎药/止痛剂
对乙酰氨基酚 双氯芬酸 舒林酸 依托度酸 奥沙普秦 溴酚酸
1. 肝细胞性损伤：(ALT明显升高，常先于TB升高 和显著大于ALP升高)；临床诊断标准:ALT升高 大于正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比 值≥5
合用药：异烟肼，AZT，苯妥因， 对乙酰氨基酚
酗酒：降低发生肝毒性阈值 营养状态：肥胖增加发生率:氟烷，
曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤;饥 饿增加发生率：对乙酰氨基酚 HIV/AIDS：过敏反应增加，磺胺药 肾功能减退：增加肝毒性 肝移植：硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤增加 血管毒性 历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445