原料药工艺流程图和质量控制要点
原料药工艺流程和质量控制要点
原料药工艺流程和质量控制要点在制药行业中，原料药的生产是至关重要的环节。
原料药的工艺流程和质量控制是保证产品质量和药品安全的关键因素。
本文将针对原料药工艺流程和质量控制要点展开讨论。
一、工艺流程原料药的生产工艺流程是指从初始原料到最终成品的制造过程。
不同的原料药具有不同的工艺要求，但一般包括以下几个关键步骤：1. 原料采购与检验：选择合格的原料供应商，并对原料进行严格检验，确保其符合规定的质量标准。
2. 原料预处理：对原料进行粉碎、干燥等处理，以提高后续工艺步骤的效率和产品的质量。
3. 反应步骤：根据具体的制剂要求，进行化学反应或生物反应，生成目标产物。
4. 精制和纯化：通过晶体分离、溶剂萃取、蒸馏等方法，去除杂质，提高产品的纯度。
5. 干燥和造粒：将产品进行干燥处理，并进行适当的粒度调整，以满足后续包装和使用的要求。
6. 包装和贮存：将原料药进行适当的包装，并储存于合适的环境条件下，以保证产品的稳定性和持久性。
以上是原料药生产的一般工艺流程，具体工艺步骤会根据不同的原料和制药要求有所变化，但总体目标是确保产品质量和工艺效率。
二、质量控制要点原料药的质量控制是确保产品符合规定标准的重要环节。
以下是原料药质量控制的一些要点：1. 原料质量：选择符合规定标准的原料供应商，并进行严格的原料质量检验，确保原料的纯度和可靠性。
2. 过程控制：建立严格的工艺控制标准和操作规程，确保生产过程的稳定性和一致性。
对各个工艺步骤进行实时监测和记录，并及时调整和纠正异常情况。
3. 中间体检验：在反应过程中，对关键的中间体进行检验，以确保反应的进行和有效性。
4. 成品检验：对最终产品进行全面的质量检验，包括物理性质、化学成分、纯度、微生物等指标，确保产品符合规定标准。
5. 仪器设备校准：定期对关键的生产仪器设备进行校准和验证，确保测量结果的准确性和可靠性。
6. 样品保留：保存并管理生产过程中的样品，以备后续的质量追溯和调查分析。
化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析
国外--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学药品CTD格式申报资料撰写要求
❖ CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） ❖ CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂） ❖ CTD格式申报资料撰写要求（原料药） ❖ CTD格式申报资料撰写要求（制剂）
（二）原料药制备工艺研究的 主要内容及评价要点
研究的一般过程
• 确定目标化合物 • 设计合成路线 • 制备目标化合物 • 结构确证 • 工艺优化 • 中试放大研究、工业化生产
❖ 程序：按照要求提交符合CTD格式技术 资料的过程。
❖ 管理：CDE具体维护、操作和使用，并 以相关技术指导原则规范具体品种范围 的技术资料提交。
❖ 使用：药品的技术审评和生产检查，制 剂厂选择供应商。
中国药品注册通用技术文件
❖ 2010年5月5日发布了《关于对CTD格式申 报资料征求意见的函》（食药监注函 [2010]86号）
2-5
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中 应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和 溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上 须有相应的安全措施，而使生产受到限制。
线路2 Friedel－Crafts反应
+ C C l 4 3 C 6 H 6 （ C 6 H 5 ) 3 C C l
原料药工艺流程图和质量控制要点
******片工艺规程分发单位目录1.主题内容 (3)2.适用范围 (3)3.引用标准 (3)4.职责 (3)5.产品概述 (3)6.工艺流程图 (5)7.处方和依据 (6)8.原药材的整理炮制 (6)9.操作过程及工艺条件 (8)10.工艺卫生 (12)11.质量监控 (13)12.原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准和检验方法 (14)13.物料平衡 (26)14.技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额 (26)15.技术安全及劳动保护 (27)16.设备 (28)17. 综合利用和环境保护 (29)18. 相关文件 (30)附录A 常用理化常数、换算表 (1)1 主题内容本工艺规程规定了******片生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容。
本工艺规程具有技术法规作用。
2 适用范围本工艺规程适用于******片生产全过程。
3 引用标准《中国药典》2000年版国家药品监督管理局标准（试行）WS-541（Z-078）-2000《药品生产质量管理规范》1998年(修订)4 职责编写：生产部、质量部技术管理人员汇审：生产部、质量部及其他相关部门负责人审核：生产部经理、质量部经理批准：分管总助执行：各级生产质量管理人员及操作人员监督管理：QA、生产质量管理人员5 产品概述产品名称******片Xiaokeping Pian产品特点性状本品为绿色薄膜衣片，除去包衣后，显棕黄色；气香，味苦。
规格每片重。
功能与主治益气养阴，清热泻火，益肾缩尿。
用于糖尿病。
用法与用量口服。
一次6~8片，一日3次，或遵医嘱。
贮藏密闭，防潮。
有效期暂定二年。
新药类别本品为国家中药仿制品种。
处方来源本处方出自《中国卫生部标准中药成方制剂第8册》第152页，标准号WS3-B-1616-93。
6物料工序检验入库中转站7 处方和依据处方人参15g 黄连15g 天花粉375g天冬黄芪375g 丹参枸杞子90g 沙苑子葛根知母75g 五倍子五味子依据本处方出自《中国卫生部标准中药成方制剂第8册》第152页，标准号WS3-B-1616-93。
原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)
3
原料药质量控制体系
前言
物料控制 包材控制
生产过程控制
终产品控制
工艺参数
环境控制
过程控制
中间体控制
4
二、原料药生产工艺资料要求解读
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发
关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生
明显影响。
——需在理论分析的基础上通过研究确定
18
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
关键步骤：
在3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制中需提供全部的
工艺步骤（关键/非关键），本模块重点阐述关键工
艺步骤。
列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化
终产品
（化学名称，分子式）
精制 终产品（粗品）
（化学名称，分子式）
步骤5
中间
（化学名
质控点4
8 质控
（2）工艺描述
3.2.S.2 生产信息
以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工 艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺 参数以及中间体的质控指标。 关注： 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺 一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致 工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据 申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得 符合标准的产品
几种典型制药实用工艺流程图
常见药品生产典型工艺流程框图
药品生产对环境的洁净等级要求与药品的品种、剂型和生产特点有关。
常见药品生产的典型工艺流程及环境区域划分如图1-1至图1-9。
图1-1 非无菌原料药精制、干燥、包装工艺流程框图及环境区域划分
图1-2 无菌原料药精制、干燥、包装工艺流程框图及环境区域划分
图1-3 片剂生产工艺流程框图及环境区域划分
图1-4 硬胶囊剂生产工艺流程框图及环境区域划分
图1-5 压制法软胶囊剂生产工艺流程框图及环境区域划分
图1-6 可灭菌小容量注射剂生产工艺流程框图及环境区域划分
图1-7 可灭菌大容量注射剂生产工艺流程框图及环境区域划分
图1-8 注射用无菌分装产品生产工艺流程框图及环境区域划分
图1-9 注射用冷冻干燥制品生产工艺流程框图及环境区域划分。
制药企业工艺流程图
制药企业工艺流程图1. 原料采购：从可靠的供应商处采购各种原料，如药物成分、原料药、添加剂等。
2. 原料检验：对采购的原料进行严格的检验，确保符合药品生产的质量要求。
3. 原料准备：对通过检验的原料进行必要的准备处理，如筛选、清洗、粉碎等。
4. 混合制备：将各种原料按配方比例混合，形成药物成分的混合物。
5. 反应制备：按照工艺要求进行各种反应制备，制备出原料药或中间体。
6. 加工制备：对反应制得的产物进行必要的加工，如结晶、干燥、研磨等。
7. 成品制备：将原料药按照配方要求进行成品制备，形成最终的制剂。
8. 包装：将制得的最终制剂进行包装，标注相关信息并进行最终质检。
9. 库存管理：对成品制剂进行库存管理，确保产品的质量和供应的充足性。
10. 质量控制：在整个生产过程中，对产品进行严格的质量控制，确保药品符合国家相关标准。
以上流程便是制药企业的工艺流程图，贯穿整个生产线，确保产品质量和产能的实现。
制药企业的工艺流程图是一个复杂而有序的系统，它涵盖了从原料采购到最终产品包装的整个生产过程。
在每一个环节都进行着严格的质量控制，确保产品的安全、有效性和质量。
下面将详细介绍制药企业工艺流程图中各个环节的相关内容。
原料采购环节是制药企业生产的第一步，原料的质量和来源直接影响着整个产品的质量。
因此，企业需要选择可靠的原料供应商和严格的原料采购标准，确保原料的纯度、稳定性和安全性。
采购的原料主要包括药物成分、原料药、添加剂等。
企业需要建立完善的原料采购管理系统，对原料进行严格的甄别和检验，排除质量不合格的原料。
原料检验环节是保证产品质量的重要环节之一。
对采购的原料进行严格的检验，包括外观检查、理化性质检测、微生物检验等，确保原料符合药品生产的质量要求。
同时，对原料进行严格的抽样检验和记录，确保原料质量数据可溯源。
原料准备环节是将通过检验的原料进行必要的准备处理，包括筛选、清洗、粉碎等。
这一环节的目的是为了使原料能够更好地投入到下一步的生产过程中，确保生产设备的正常运行和产品质量的稳定。
CTD格式申报资料撰写要求
国食药监注〔2010〕 387 号附件：化学药品 CTD格式申报资料撰写要求CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）基本信息药品名称原料药的中英文通用名、化学名构造原料药的构造式、分子式、分子量理化性质原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分派系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。
生产信息生产商生产商的名称（必定要写全称）、地址以及生产场所的地址。
生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：拜见申报资料（注明页码）。
（2）工艺描绘：按反响路线简述各步反响的反响种类（氧化、复原、代替、缩合、烃化、酰化等），各步反响的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特别的反响条件（如高温、高压、深冷等）应说明。
详尽内容拜见申报资料（注明页码）。
（3）生产设施：拜见申报资料（注明页码）。
（ 4）大生产的制定批量：kg（ g） / 批。
物料控制生产用物料（如开端物料、反响试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包含根源、质量标准等），拜见申报资料（注明页码）。
要点步骤和中间体的控制列出全部要点步骤及其工艺参数控制范围。
要点步骤确立依照拜见申报资料或（注明页码）。
中间体的质量控制拜见申报资料（注明页码）。
工艺考证和评论无菌原料药：工艺考证方案（编号： --，版本号： --）和考证报告（编号： --，版本号： --）拜见申报资料（注明页码）。
其余原料药：工艺考证方案（编号：--，版本号： --）和考证报告（编号：--，版本号： --）拜见申报资料（注明页码）；或许，工艺考证方案（编号： -- ，版本号： --）和批生产记录（编号： --，版本号： --）样稿拜见申报资料（注明页码），考证承诺书拜见申报资料（注明页码）。
生产工艺的开发简要说明工艺路线的选择依照（比如参照文件或自行设计），简要描绘工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包含批量、设施、工艺参数以及工艺路线等的变化）。
化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析
基本框架、管理方式和国际通用模式一致： 自愿报送原则 分为公开和非公开部分原则 不单独进行实质审查和批准的原则 按照CTD内容准备资料原则 持有者授权使用原则 变更控制的原则
我国药品DMF制度的基本内容
范围：包括原料药、中药提取物、药 用辅料、直接接触药品的包装材料和 容器。 程序：按照要求提交符合CTD格式技 术资料的过程。 管理：CDE具体维护、操作和使用， 并以相关技术指导原则规范具体品种 范围的技术资料提交。 使用：药品的技术审评和生产检查， 制剂厂选择供应商。
化学药品CTD格式申报资料撰写要求
CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）
CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）
CTD格式申报资料撰写要求（原料药）
CTD格式申报资料撰写要求（制剂）
（二）原料药制备工艺研究的 主要内容及评价要点
研究的一般过程
• • • • • •
确定目标化合物 设计合成路线 制备目标化合物 结构确证 工艺优化 中试放大研究、工业化生产
可能影响制剂行为的质量属性的变化。
作为选择起始原料的依据，申请人应当
提供充分的生产过程信息，以供FDA对原
料药的质量和安全性进行技术评价。
目前,SFDA:
研究探索适应中国的DMF制度 起草-《药用原辅材料备案管理规定》及其
相关附件
我国药品DMF制度的构想
围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台， 逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。
附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件
---药品质量标准
---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
原料药工艺流程和质量控制要点
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原料药工艺流程图和质量控制要点
5.引用标准………………………………………………………………………………………3
6.
7.职责……………………………………………………………………………………………3
8.
9.产品概述………………………………………………………………………………………3
10.
11.工艺流程图……………………………………………………………………………………5
枸杞子90g沙苑子112.5g葛根112.5g
知母75g五倍子37.5g五味子37.5g
7.2依据
本处方出自《中国卫生部标准中药成方制剂第8册》第152页，标准号WS3-B-1616-93。
批准文号为：ZZ3602国药准字ZZ号。
制法：以上十二味，取天花粉120g、人参、黄连共粉碎成细粉；剩余天花粉与黄芪、天冬、枸杞子、沙苑子加水煎煮三次，第一次1.5小时，加8倍量水，第二次45分钟，加6倍量水，第三次30分钟，加6倍量水，合并煎煮液，滤过，静置，吸取上清液，浓缩至适量。其余丹参等五味用60%乙醇回流提取两次，每次1小时，第一次加8倍量乙醇，第二次加6倍量乙醇，提取液回收醇后与上述浓缩液合并，浓缩成膏，喷雾干燥，粉碎成细粉，过筛，再与天花粉、人参、黄连的细粉混合均匀，加辅料适量，制粒，压制成1000片，包绿色薄膜衣即得。
******片工艺规程
文件编码
1102·010-00
Copy№
起草：日期：审核：日期：
审核：日期：
批准：日期：执行批准：日期：
变更内容
修订号修订原因与内容执行日期
00新订
分发单位
1.主题内容………………………………………………………………………………………3
2.
3.适用范围………………………………………………………………………………………3
原料药工艺控制点
35０℃，5 分钟
1 次/批
0.30-0.60 Mｐa
０.03-0.08 Mｐａ
无纤维，白块，异物
无纤维,白块,异物
灌封
灌封质量
须无焦头,歪头,泡头，尖头
1 次/批
及瘪头
装量
不小于 2.05ml
物料平衡
95.0－102.0%
检漏
浸泡时间
1 次/批
2-3 分钟
灯检
灌封质量
澄明度 物料平衡
检出焦／泡头、漏气破损装量
度 符合工艺要求 丙酮 200L,搅拌 30min,冷冻 1 小时 符合工艺要求 温度 70℃，真空度 ０.02－0.0５MPa
１0Kg／袋 清晰、正确、盖桶严密、
美观 填写规范、准确及时、 真实、完善,无提前或
追记
硫酸庆大霉素 生产工艺主要控制点
监控工序
质量控制项目
生产用菌种生理、生化鉴定
菌种制备 菌种制备
超过 12 小时
60 分钟
5次
pH 值 3.8-４.2
灭菌 3%盐酸溶液,配制时
1 次/批
间不超过 12 小时 65-７0℃保温１０分钟
6０00rpm 的速度下离心６
0 分钟
Milliporｅ60００道尔顿
超滤器
pH 值 6.0-7.0，配制时间不
1 次/批
超过１２小时 灭菌 0.4％NaOH 溶液,
记录填写
填写时间、内容
监控频次 1 次/批 １次/批 1 次/批 1 次/批 1 次／批 １次/批 １次/批 １次／批 1 次/批 １次/批 1 次/批 1 次／批 １次/批 1 次／批 1 次/批 随时/班 随时／班
随时／班
要求
制药流程管理--原料药工艺流程控制
制药项目管理：原料药工艺流程控制目录| contents 1药物研发流程。
2原料药项目工艺设计考虑3回答问题计算机管理之数据备份问题4l新药研发，需涵盖多学科的共同努力、富集多部门的共同协作，共同完成“梦想”的系统工程。
若将立项比作“种子”，IND的过程则犹似“开花”，NDA过程就类似“结果”。
研发过程的高风险，故纵使每个环节都倾注其所有，最终亦未必能够开花结果。
所以在项目实施之初定需好好设计。
01药物研发流程l药物研发流程•10 年时间，花费 10 亿美元，研发一款新药，无论是利益的驱动，或是拯救万千患者的成就感，光就这一份坚持精神就值得做制药这一行我们都应引以为豪。
•药品开发一般流程•原创新药（10亿美元，10--15年）•靶标确定→模型建立→先导化合物→结构调整→候选药物→临床前研究→临床研究→获得NDA→生产上市•仿制药（2--5年）•确定被仿药物→原料药合成→制剂开发→生物等效（临床研究）→确立质量标准→工艺验证→获得ANDA→生产上市•对于仿制药需要做与原研品的一致性。
02原料药项目工艺设计考虑l 中试放大的目的•中试是从小试实验研究到工业化生产必经的过渡环节，在生产设备上基本完成由小试合成向车间生产过程的过渡，确保按工艺规程能始终生产出预定质量标准的合格产品。
•中试是在小型的生产设备进行生产的过程，其各设备的设计要求，选择及工作原理与大生产应基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺、设备选型，为工业化设计提供依据。
•中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线；验证小试工艺是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近大规模生产要求；研究确定工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供最佳工艺参数、物料量和物料消耗及各种规范操作等依据。
•中试放大是小型化的生产模拟试验。
•中试是根据小试合成工艺来研究工业化的可行性方案，它进一步的研究了在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室研究阶段所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。
原料药生产及控制要点
合成原料药生产过程及控制1.合成原料药的生产特点1.1品种多，更新快；1.2生产工艺复杂。
化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得（习称全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（习称半合成），一般要经过较多的合成步骤。
对于原料药生产，GMP主要是适用于生产中影响成品质量的个关键工艺，主要指精制、烘干、包装等工序1.3需要原辅材料繁多；1.4产量一般不太大；1.5产品质量要求严格；1.6基本采用间歇生产方式；1.7其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；1.8三废较多。
理想的药物合成工艺：①化学合成途径简易；②原辅材料易得；③中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准，最好是多步反应连续操作；④可在易于控制的条件下进行制备，如安全，无毒；⑤设备条件要求不苛刻；⑥三废少并且易于治理；⑦操作简便。
经分离。
纯化易达到药用标准；⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。
2.合成原料药生产的关键控制点合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。
2.1反应的关键控制点2.1.1反应物浓度⏹反应物浓度增加，一般反应速率增加。
⏹反应物浓度太高时，粘度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果不好而导致反应速度降低。
同时存在操作困难，反应不易控制的问题。
⏹一般会选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、可操作性及可控性。
2.1.2物料配比⏹有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来投料。
⏹一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率。
⏹不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不同倍数的另一种原料发生反应的情况。
2.1.3投料顺序⏹不同的投料顺序可能造成不同的反应情况，比如在多种原料能够相互反应的时候，不同的投料顺序会造成不同的反应产物。
⏹在比较剧烈的反应中，有时会选择将一种原料滴加到另一种原料中，投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而生成不同的产物。
原料药工艺控制点
原料药工艺控制点原料药是药物的主要组成部分，是药品生产的关键环节之一。
在原料药的生产过程中，必须掌握好工艺流程和控制点，以确保原料药产品的质量合格、生产成本低廉、环境污染小等效果。
1、原料药的工艺流程原料药的工艺流程是指从原材料到成品的整个生产过程，它包含原料药的各个生产环节，如原料采集、加工、配合、反应、分离、纯化和干燥等。
这些生产环节相互依存，每个步骤的质量控制都会直接影响到原料药最终产品的质量。
2、原料药的工艺控制点原料药的工艺控制点是指原料药生产过程中要严格控制的质量参数，包括原材料的质量、加工过程的温度、时间、精度等，反应条件、各环节中间产品的质量等。
这些控制点是确保原料药质量标准和成本控制的关键所在。
2.1 原料控制原材料的质量直接影响原料药产品的质量，在生产过程中，必需要确保原料的来源、清洁度、纯度、含水率等指标符合要求。
通过对原材料的验收、采样、取样与检测等控制，可以有效防止原材料因质量问题导致产品的质量不合格。
2.2 反应控制原料药生产过程中的反应条件具有非常重要的影响，包括反应温度、反应时间、反应物的摩尔比、反应物的浓度以及反应条件的控制等。
通过对反应条件和反应物质量的详细记录，并且根据反应器的工艺参数，进行计算机控制和模拟，防止反应过程中的意外发生，同时确保反应的高效和均匀，做到产品质量的稳定性。
2.3 分离控制经过反应后的混合物通过分离和纯化工艺进行制备，这个过程的控制包括分离温度、PH值、压力、分离剂的浓度和种类等。
不同的分离工艺可以提取出不同的目标产品，但是所提取产品的质量必须保证，并且分离剂的残留应该控制在最小限度之内。
2.4 纯化控制为了使原料药的质量符合严格的要求，必须对原药进行一定的纯化，这个过程也非常重要。
纯化过程中控制的关键是选择合适的溶剂，保证纯化反应的高效性，并且在过程中对纯化剂的浓度，反应时间和反应温度进行掌控。
始终保持稳定的控制和生产过程的高效性。
制药行业中的质量控制流程
制药行业中的质量控制流程在制药行业中，质量控制是至关重要的环节。
它涉及到保证药品的安全性、有效性和质量稳定性，以及满足法规和标准的要求。
质量控制流程可以保证制药企业可以提供高质量、安全、可靠的药品给患者。
本文将介绍制药行业中常见的质量控制流程。
一、原材料采购与检验制药企业会与供应商建立稳定的合作关系，确保原材料的质量可控。
在采购原材料时，企业应该要求供应商提供相应的质量保证文件，如供应商的质量管理体系认证证书，产品质量检验报告等。
同时，制药企业会对采购的原材料进行检验，确保其符合药典规定的质量标准。
二、药品生产过程控制制药企业在生产过程中，会通过一系列的控制措施来确保产品的质量。
这包括但不限于：1. 标准化操作：制定详细的操作规程，并培训操作人员执行，确保每个步骤的操作都符合标准要求。
2. 清洁与消毒：生产环境应保持清洁，并进行定期的消毒，以防止交叉污染的发生。
3. 实时监测：在生产过程中，需要对关键参数进行实时监测，如温度、湿度、pH值等，以确保产品符合规定的质量要求。
4. 样品采集与分析：对每个生产批次的产品进行采样，并送至质检部门进行分析，以确保产品的质量合格。
三、质量检验与分析制药企业设立专门的质检部门，负责对产品进行全面的质量检验与分析。
这包括但不限于以下内容：1. 物理性质检验：如外观、颜色、气味等。
2. 化学成分分析：使用合适的仪器设备对产品的化学成分进行检测，如高效液相色谱、质谱等。
3. 药效性状测试：对产品的药效和目标性质进行检测，确保其安全有效。
4. 微生物检测：对产品进行微生物检验，以确保无菌或细菌、霉菌等污染。
质检部门会制定相应的检测方法和标准，并按照要求进行检测与分析。
四、记录与文档管理制药企业需要建立完善的记录与文档管理系统，确保质量控制流程的完整性和可追溯性。
这包括但不限于以下方面：1. 质量控制记录：记录每个生产批次产品的质检数据和结果，以便追溯产品质量。
2. 变更管理：对质量控制流程的任何变更都需要进行记录和评估，并及时通知相关部门。
药品生产、质量控制过程流程图
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药品生产、质量控制过程流程图
生产 准备 生产前 检查 下达生 产指令 生产 过程 偏差 状态标志正确 有清场合格证 设备、仪表完好 生产(包 装)指令 单 领 料 单 各工序 生产记 录及监 控记录
偏差处 理记录
领料
中间产品
请验单
取样记录 取样证
成品留样记录 成品留样观察记 请验单 取样证 取样记录
包装记录 监控记录
各工序 清场
成品 入库
成品审核 放行
是
合格 否 否
成品 检验
清场记录 成品入库单 清场合格证 产品合格证 成品审核放行单
重新加工 或销毁
作好所有相关记录
成品检验记录 成品检验报告单
样品 检验
中间产品检验记录 中间产品检验报告Leabharlann 处理不合格品重 新加工
是
返工 否 否
销 毁
不合格品 销毁记录
不 格 合 品 处 报 理 告 质 事 量 故 处 报 理 告
不合格 检验 结论
不合品重新加工通知单 不合格品重新加工记录
合格
成品稳定性 试验记录
成品稳定 性试验
成品 留样
请验 取样
成品
包装过程
中间产品 审核放行
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******片工艺规程分发单位目录1.主题内容 (3)2.适用范围 (3)3.引用标准 (3)4.职责 (3)5.产品概述 (3)6.工艺流程图 (5)7.处方和依据 (6)8.原药材的整理炮制 (6)9.操作过程及工艺条件 (8)10.工艺卫生 (12)11.质量监控 (13)12.原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准和检验方法 (14)13.物料平衡 (26)14.技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额 (26)15.技术安全及劳动保护 (27)16.设备 (28)17. 综合利用和环境保护 (29)18. 相关文件 (30)附录A 常用理化常数、换算表 (1)1 主题内容本工艺规程规定了******片生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容。
本工艺规程具有技术法规作用。
2 适用范围本工艺规程适用于******片生产全过程。
3 引用标准《中国药典》2000年版国家药品监督管理局标准（试行）WS-541（Z-078）-2000《药品生产质量管理规范》1998年(修订)4 职责编写：生产部、质量部技术管理人员汇审：生产部、质量部及其他相关部门负责人审核：生产部经理、质量部经理批准：分管总助执行：各级生产质量管理人员及操作人员监督管理：QA、生产质量管理人员5 产品概述5.1 产品名称******片Xiaokeping Pian5.2 产品特点5.2.1 性状本品为绿色薄膜衣片，除去包衣后，显棕黄色；气香，味苦。
5.2.2 规格每片重0.55g。
5.2.3 功能与主治益气养阴，清热泻火，益肾缩尿。
用于糖尿病。
5.2.4 用法与用量口服。
一次6~8片，一日3次，或遵医嘱。
5.2.5 贮藏密闭，防潮。
5.2.6 有效期暂定二年。
5.2.7 新药类别本品为国家中药仿制品种。
5.3 处方来源本处方出自《中国卫生部标准中药成方制剂第8册》第152页，标准号WS3-B-1616-93。
可编辑6 工艺流程图物料 工序 检验 入库 中转站7 处方和依据7.1 处方人参15g 黄连15g 天花粉375g天冬37.5g 黄芪375g 丹参112.5g枸杞子90g 沙苑子112.5g 葛根112.5g知母75g 五倍子37.5g 五味子37.5g7.2 依据本处方出自《中国卫生部标准中药成方制剂第8册》第152页，标准号WS3-B-1616-93。
批准文号为：ZZ3602国药准字ZZ20000404号。
制法：以上十二味，取天花粉120g、人参、黄连共粉碎成细粉；剩余天花粉与黄芪、天冬、枸杞子、沙苑子加水煎煮三次，第一次1.5小时，加8倍量水，第二次45分钟，加6倍量水，第三次30分钟，加6倍量水，合并煎煮液，滤过，静置，吸取上清液，浓缩至适量。
其余丹参等五味用60%乙醇回流提取两次，每次1小时，第一次加8倍量乙醇，第二次加6倍量乙醇，提取液回收醇后与上述浓缩液合并，浓缩成膏，喷雾干燥，粉碎成细粉，过筛，再与天花粉、人参、黄连的细粉混合均匀，加辅料适量，制粒，压制成1000片，包绿色薄膜衣即得。
8 原药材的整理炮制8.1 整理炮制依据《中国药典》2000年版一部8.2 整理炮制方法和操作过程8.2.1 人参8.2.1.1 拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.1.2 定额包装每件定额包装(10kg/件)，入净药材中间站备用。
8.2.1.3 漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。
8.2.1.4 切制将洗净的药材切制成薄片。
8.2.2 黄连8.2.2.1 拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.2.2 定额包装每件定额包装(12kg/件)，入净药材中间站备用。
8.2.2.3 漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。
8.2.3 天花粉8.2.3.1 拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.3.2 定额包装每件定额包装(17kg/件)，入净药材中间站备用。
8.2.3.3 漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。
8.2.3.4 切制将洗净的药材切制成厚片。
8.2.4 黄芪(饮片)8.2.4.1 拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.4.2 定额包装每件定额包装(25kg/件)，入净药材中间站备用。
8.2.4.3 漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。
8.2.5 丹参(饮片)8.2.5.1 拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.5.2 定额包装每件定额包装(22.5kg/件)，入净药材中间站备用。
8.2.5.3 漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。
8.2.6 葛根（饮片）8.2.6.1 拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.6.2 定额包装每件定额包装(25kg/件)，入净药材中间站备用。
8.2.7 知母(饮片)8.2.7.1 拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.7.2 定额包装每件定额包装(15kg/件)，入净药材中间站备用。
8.2.7.3 漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。
8.2.8 枸杞子8.2.8.1 拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.8.2 定额包装每件定额包装(18kg/件)，入净药材中间站备用。
8.2.9 沙苑子8.2.9.1 拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.9.2 定额包装每件定额包装(22.5kg/件)，入净药材中间站备用。
8.2.9.3 漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。
8.2.10 五倍子8.2.10.1 拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.10.2 定额包装每件定额包装(7.5kg/件)，入净药材中间站备用。
8.2.10.3 漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。
8.2.11 五味子8.2.11.1 拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.11.2 定额包装每件定额包装(7.5kg/件)，入净药材中间站备用。
8.2.11.3 漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。
8.2.12 天冬8.2.12.1 拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.12.2 定额包装每件定额包装(7.5kg/件)，入净药材中间站备用。
9 操作过程及工艺条件9.1 配料按处方和以下规定批投料量领取定额包装的药材，复核。
9.2 提取9.2.1 水提9.2.1.1 将天花粉51.0Kg与黄芪、天冬、枸杞子、沙苑子加水煎煮三次，第一次加8倍量水（1.39m3），煎煮1.5小时，第二次加6倍量水（1.04m3），煎煮45分钟，第三次加6倍量水（1.04m3），煎煮30分钟，合并三次煎液于粗药液贮罐中。
9.2.1.2 将药液从粗药液贮罐中泵出，离心过滤，滤液泵入精药液贮罐。
9.2.2 醇提9.2.2.1 将丹参与知母、五倍子、五味子、葛根加60%乙醇回流提取两次，第一次加8倍量60%乙醇（0.60m3），回流提取1小时；第二次加6倍量60%乙醇回流（0.45m3），回流提取1小时。
9.2.2.2 合并两次提取液于提取罐内，回收乙醇至乙醇浓度小于20%，将浓缩液泵入粗药液贮罐。
9.2.2.3 将药液从粗药液贮罐中泵出，离心过滤，滤液泵入精药液贮罐。
9.3 浓缩将精药液贮罐中的药液泵入三效浓缩器中，真空减压浓缩，控制工艺条件如下：当浓缩至相对密度为1.10～1.12 (65～80℃)的浓缩液时，将其泵入喷干计量罐。
9.4 干燥9.4.1 混合将计量罐中的浓缩液（与尾粉处理液）混合搅拌均匀。
9.4.2 喷雾干燥将混合均匀的浓缩液进行喷雾干燥。
进塔风温控制在180～200℃，出塔风温控制在85～105℃。
9.4.3 收粉在十万级洁净区收集喷雾干燥的浸膏粉(收率为20.0±3%)，存放于中间站。
9.5 生药粉的制备9.5.1 将洗净、切制的人参、黄连、天花粉药材在100±10℃下，在厢式干燥厢中烘1小时，药材铺盘厚度≤3cm。
9.5.2 将烘后的药材放入微波干燥器内干燥灭菌。
人参、黄连第一组干燥时间8分钟，第二组干燥时间12分钟，第三组干燥时间15分钟；天花粉第一组干燥时间15分钟，第二组干燥时间17分钟，第三组干燥时间20分钟。
9.5.3 经微波干燥后的药材用万能粉碎机进行粉碎，过100目筛。
9.6 定额包装浸膏粉、生药粉过100目筛后定额包装。
浸膏粉每袋准确包装27.0kg，天花粉生药粉每袋准确包装10.64kg，人参生药粉每袋准确包装1.28kg，黄连生药粉每袋准确包装1.24kg (零头单独包装存放)，检验合格后入库。
9.7 制剂库房配料9.7.1配料按以下工艺处方表中批标准投料量(10万片)准确配料9.7.2领料根据批生产指令从库房原辅料、内包材暂存间领取各原辅料。
9.7.3 复核过筛将各原辅料分别按工艺处方表要求称量复核（每袋称量不超过规定范围的5‰）后并按要求过筛。
9.8 预混将过筛后的******浸膏粉、人参生药粉、黄连生药粉、天花粉生药粉、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉(内加)、乳糖投入多向运动混合机中混合20分钟，混合均匀的药粉入湿法制粒干燥间。
9.9 制粒9.9.1 配润湿剂将纯化水9.5 Kg与95%的乙醇5.5Kg混合，搅拌，使均匀分散，配制成35%的乙醇溶液15.0kg。
9.9.2 制软材将混合均匀的药粉置槽形混合机中，然后加入配好的润湿剂，搅拌10min。
9.9.3 制湿颗粒将软材转入摇摆式颗粒机中，用14目尼龙筛制粒。
9.10 干燥将湿颗粒转入沸腾干燥机中，在60℃下干燥30分钟，至水份为5.0-7.0%。
9.11 整粒将干燥后的颗粒加入摇摆式颗粒机中，用14目尼龙筛整粒。
9.12 总混将整粒后的颗粒转入多向运动混合机中，加入滑石粉（外加）、硬脂酸镁混合20分钟。
将混合后的颗粒附上桶笺，转入颗粒-素片中间站待验。
9.13 压片9.13.1压片颗粒经检验符合要求后，按0.545g平均重量压片，片重差异限度为±3%，硬度：5.0-7.0Kg，崩解时限≤30分钟9.13.2 筛片除去细粉、残片，将加工好的素片附上桶笺，转入颗粒-素片中间站待验。
9.14 包衣9.14.1 配浆将欧巴代加至纯化水中，搅拌45分钟，配制成浓度为10%的包衣液。
9.14.2 包衣将检验合格的素片投入包衣机中，调节进风温度为70±5℃，出风温度为45~60℃，转速为4转/分钟，并预热30分钟后开始喷料包衣，喷浆包衣转速为5转/分钟。
包衣中注意观察并调节各参数，使包衣片表面光洁，衣层均匀，无麻点。
9.14.3 晾片在包衣机中通风冷却25-35分钟后，附上桶笺，转入待包装间待验。
9.15 内包装9.15.1 内包装材料必须检验合格。
9.15.2 内包装规格及方法9.15.3 内包装的药板随传送带送入外包装区域。