hopy益赛普深圳

18
特殊人群的药代动力学
• 儿童（4-17岁，0.4mg/kg）：
– 血清浓度曲线特性与成年患者相似
• 老人：
– 年龄在65 至87 岁病人的清除率及数量，与年 龄低于65 岁的病人相近。
• 肝肾功能损害者：
– 15例肾衰，9例肝衰，药代动力学无改变
19
益赛普 治疗类风湿关节炎 随机双盲多中心对照临床研究
• 制剂配方：完全相同
34
益赛普产品特性
产品特性
抗体类药物（受体-抗体融合蛋白）
可溶性TNF受体 “全人化”制剂 2周内有效率与MTX有显著差异 迅速缓解关节症状（痛、肿） 延缓关节病变进程 可以单用，也可以联用MTX 治疗有效率高，80％患者有改善 未见严重不良反应，对心、肝、肾无毒性
米诺四环素
环孢霉素 激素 (10 mg/天强的松用量） 葡萄球菌蛋白免疫吸附
色素沉着, 头晕, 阴道感染
肾功能不全, 贫血, 高血压 高血压, 高血糖, 骨质疏松症 贫血, 高血压
美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）。 Arth & Rheu, Vol 46, No 2, (2002), pp328-346
• infliximab。
8
TNF拮抗剂和类风关治疗
美国ACR：类风关治疗指南（2002年修订）
生物制剂已经被确认是治疗类风关治疗药物之一。
• TNF拮抗剂作为上市时间最早、使用最广的生 物制剂，已经在类风关治疗中得到广泛使用；
• 益赛普类药物作为TNF拮抗剂，已经在国内外 临床使用超过50万人次。
Leabharlann Baidu
16.24
10.26 10.26 7.69 5.13 4.27 3.42 2.56
0
5 11 6 5 18 5 0
0.00
4.20 9.24 5.04 4.20 15.13 4.20 0.00
来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668
安全性
严重不良事件
• 死亡和严重不良事件：
甲氨喋呤
来氟米特 Etanercept
1–2个月
4–12 周 数天到12周
7.5–20 mg/周
10-20 mg/天 25 mg 皮下注射，2次/周
Infliximab + 甲氨喋呤
硫唑嘌呤 青霉胺 金制剂 米诺四环素 环孢霉素 葡萄球菌蛋白免疫吸附
数天到4 个月
2–3个月 3–6个月 4–6个月 1–3个月 2–4个月 3个月
3–10 mg IV 每 8周， 或3–5 mg IV 每4周
50–150 mg/天 250–750 mg/天 3 mg ，2次/天 100 mg， 2次/天 2.5–4 mg/kg/天 1次/周 ，持续12周 32
Arth & Rheu, Vol 46, No 2, (2002), pp328-346
上海第二医科大学附属仁济医院
中山大学附属第三医院 北京大学人民医院 南京市鼓楼医院 第二军医大学附属长海医院 上海市光华医院
中华风湿病学杂志2005 年11 月第9 卷第11 期
20
试验设计
益赛普 25 mg SC + Placebo PO (n=120)
Total: 240 例
15 mg/wk
随 机 分 配
2
4
8
12
16
20
24
周数
来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668
24
生活能力改善
MTX 益赛普 * P<0.05 组间比较
0.6 0.5
生 活 能 力 改 善 值
0.4 0.3
* * * *
*
*
0.2 0.1 0
*
2
4
8
12
16
20
24
周数
25
来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668
9
国内外研究进展
• 1993 • 1998 • 1999 • 2000 • 2001 • 2002 首次用于类风湿关节炎人体临床试验 FDA ：类风湿关节炎 (单用或联用MTX) FDA ：幼年型类风关 FDA：治疗类风湿关节炎的首选药物之一
FDA：可以阻止骨关节破坏
FDA ：肯定安全性审查 FDA：银屑病关节炎 (单用或联用MTX)
不良反应发生率
益赛普（n=117） MTX（n=119）
N % N %
P值
0.0000 *
0.0824 0.829 0.4365 0.7680 0.0073 * 1.0000 0.1203
26
注射部位反应
皮疹 上呼吸道感染 非上呼吸道感染 血象异常 肝功异常 消化道症状 失眠
* P<0.05
19
12 12 9 6 5 4 3
• 2003
• 2004 • 2005
FDA ：强直性脊柱炎 (单用或联用MTX)
FDA ：银屑病 益赛普在中国上市(单用或联用MTX)
10
益赛普－可溶性TNF受体
• 通用名：注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子
受体-抗体融合蛋白
• • 英文：rhTNFR:Fc，或者rhTNFR-Ig 机理：肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂 – 可溶性TNF受体 – 竞争性TNF拮抗剂 • 结构：Ⅱ型TNF受体P75的细胞外部分和 人IgG1的Fc段形成的融合蛋白
资助单位 国家发改委 上海市科教兴市推进办公室 国家863计划 国家863计划 上海市生物与新药产业发展基金项目 国家973计划 国家教育部 上海市重点实验室项目 上海市科学技术发展基金重大科研项目 上海市科学技术发展基金重大科研项目 上海市、浦东新区
4
上市生物新药
2个新药已获生产批文
欣美格（重组人白细胞介素-11）
[1]中华风湿病学杂志， 2005年11月第9卷第11期：664-668
29
国外临床应用
• 治疗12个月后，ACR20有效率达到75％
(25mg, N=207; MTX, N=217)
Bathon JM. N Engl J Med. 2000;343:1586-1593
30
国外临床应用
• 和MTX联用，效果优于MTX单用
吸收速率常数Ka 消除速率常数K 吸收半衰期T1/2Ka 0.027± 0.009 h-1 0.00940±0.0005 h-1 24 ± 3 h
消除半衰期T1/2K
表管分布容积VC/F 清除率CL 达峰时间Tmax 峰浓度Cmax
74 ± 4 h
10.9 ±1.6 L 102.8 ±10.4 ml/h 53 ±6 h 3055 ±185 ng/ml
6
唯一上市的全人肿瘤坏死因子拮抗剂
上海中信国健药业有限公司
7
美国类风关治疗指南
（2002年修订）
常用的DMARD
• 羟氯喹(HCQ)
较少使用DMARD
• 硫唑嘌呤(AZA)
• 柳氮磺吡啶(SSZ)
• 甲氨蝶呤(MTX) • 来氟米特
• D青霉胺
• 金盐 • 米诺环素 • 环孢素
• Etanercept(益赛普）
50
P<0.05
*
MTX (N=120) 益赛普 (N=118)
病 人 百 分 比 （ % ）
40
35.59
37.50
30
22.50
20 10 0 2 4
周数
22
来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668
疗效优于甲氨蝶呤
80
*
病 人 百 分 比 %
60
*
ACR 20
益赛普 MTX
40
* * * * ACR 70
* P<0.05
20
*
0
2 4
8
12
16
20
24
周数
23
来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668
关节功能改善
MTX 0.5
益赛普 * P<0.05 组间比较
关 节 功 能 改 善 值
0.4
* * * *
0.3 0.2 0.1 0
没有发生任何死亡病例和严重不良事件。
• 结核病和恶性肿瘤： 没有发生任何结核病和恶性肿瘤。
来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668
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安全性评价
益赛普用于治疗类风湿关节炎是安全的。
28
临床应用小结
• 在前12周治疗期间，益赛普较MTX起效快、效果 更明显 • 改善关节功能，提高患者生活质量 • 治疗类风湿关节炎是安全的
2
大规模的产业化
•目标：国内（亚洲）最大的单克隆抗体药物生产基地
•陆续建成的人源化单抗药物生产基地：
4条750L－2条3000L－2条5000L规模的8条生产线
3
国家承担项目
国家发改委 产业化项目 上海科教兴 市重大项目 863计划 项目 博士后 工作站
承担的重大项目名称 重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白等人源化单抗类药物 的产业化 人源化单克隆抗体类新药产业化 细胞融合性肿瘤抗体疫苗 新型抗类风湿性关节炎药物（TNFR-Ig融合蛋白）的临床研究 新型抗类风湿性关节炎药物（TNFR-Ig融合蛋白）的临床前研究 抗体分子结构与功能进化研究及项目首席科学家 博士后流动工作站 上海市细胞工程研究重点实验室 治疗用人源（化）单抗药物开发及其大规模生产中关键技术的研究 新型抗肿瘤抗体的人源化改造及其临床前研究 承担市、区科研项目12项
11
TNF在类风关中致病机理
益赛普 血管翳/滑膜炎
破骨细胞
滑膜细胞
软骨细胞
骨质吸收
关节炎症
软骨退化
骨侵蚀
关节疼痛 关节肿胀
12 关节腔狭窄
益赛普－TNF拮抗剂
益赛普竞争性地结合肿瘤坏死因子（TNF），阻断免疫细胞的 信号传递，从而抑制肿瘤坏死因子活性，调节炎症反应过程。
益赛普
13
作用机理
细胞表面 TNF受体
安慰剂 ＋ MTX
益赛普 ＋ MTX
Weinblatt ME. N Engl J Med. 1999;340:253-259
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益赛普和DMARDs比较
• 美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）
药物名称 羟氯喹 柳氮磺胺吡啶 起效时间 2–6 个月 1–3个月 治疗剂量 200 mg，2次/天 1,000 mg， 2-3次/天
益赛普和类风关药物比较
药物名称
NSAIDs
药物毒性
胃肠道溃疡和出血
羟氯喹
柳氮磺胺吡啶 甲氨喋呤 来氟米特 Etanercept Infliximab + 甲氨喋呤 硫唑嘌呤 青霉胺 金制剂
视神经损害
骨髓抑制 骨髓抑制, 肝纤维化, 肝硬化, 肺浸润或纤维化 腹泻, 脱发, 红斑, 头痛, 免疫抑制引发的感染风险 未肯定， 评估感染或感染的风险 未肯定， 评估感染或感染的风险 骨髓抑制， 肝脏毒性, 淋巴细胞增生 骨髓抑制, 蛋白尿 骨髓抑制, 蛋白尿
16
药代动力学
3500 3000 2500
起效浓度
C(ng/ml)
2000 1500 1000 500 0 0 500 T(h) 1000 1500
11名RA患者；25mg/次，每周2次，连续给药6周
17
益赛普的代谢
• 和TNF结合后形成复合物 • 复合物通过多肽和氨基酸途径代谢 • 氨基酸可以被再利用或经胆汁、尿液清除
试验组
10 mg/wk 7.5 mg/wk
MTX PO + Placebo SC (n=120)
对照组
周数
0 2 4 8 12 16 20 24
口服药加量阶段
来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668
21
益赛普起效迅速
ACR20疗效对比
60
P＝0.06 49.15
益赛普
• 可以特异性和TNF-α结合 • 增加稳定性，半衰期长
14
适应症
（美国 FDA 批准）
• 1998 • 1999
类风湿关节炎 （2005 中国） 幼年型类风关
• 2002
• 2003
银屑病关节炎
强直性脊柱炎
• 2004
银屑病
SFDA上市审批中
15
强直性脊柱炎、银屑病
药代动力学
益赛普25mg/次，每周2次，皮下注射:
33
与国外同种产品对比
• 宿主细胞：均为CHO细胞 • 发酵方法：无血清培养
• 纯化方法：亲和层析
• 分子结构：编码的氨基酸序列相同 • N-端序列，C-端序列，肽图谱：一致 • 理化常数：分子量、等电点、紫外吸收光谱均相同 • 生物活性：相同（80~120%）
• 装量：12.5mg/支（国外25mg, 12.5mg）
上海中信国健药业有限公司
Shanghai CP GuoJian Pharmaceutical Co., Ltd.
华南大区经理 向爱霞
1
公司概况

成立时间：1999年在上海张江高科技园成立，
2002年和中信泰富合资

投资规模：人民币10亿元
业务范围：基因工程生物制剂，重点是
人源化单克隆抗体类新药的开发和产业化
• 治疗低血小板症，癌症化疗辅助治疗 • 2005年10月上市
益赛普（注射用重组人II型肿
瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）
• 治疗类风湿关节炎
• 2005年底上市
5
在研新药
正在实施的新药临床试验
□ 银屑病 □ □ □ □ □ □ 强直性脊椎炎 乳腺癌 非何杰金氏淋巴瘤 血小板减少症 类风湿关节炎 肿瘤疫苗 另有3个新药已提请实施临床试验，10多个新药即将申请临床试验。