吩噻嗪类抗精神药物的分析

2
抗精神病药
精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺神经系统的功 能亢进，使脑部多巴胺过量或者是由于多巴胺受体超 敏所致。 而吩噻嗪类药物能够阻断多巴胺受体，在保持意识 清醒的情况下控制幻觉及妄想等症状，主要用于治疗I 型精神分裂症，属于抗精神病药。 按化学结构分类主要有：吩噻嗪类、噻吨（硫杂蒽） 类、丁酰苯类、苯甲酰胺类；苯并氮杂卓类、二苯丁 基哌啶类等。
吩噻嗪类抗精神药物的分析
学习要求
1.掌握 吩噻嗪类药物的结构、性质和分析测定方法. 2.熟悉 吩噻嗪类药物的鉴别试验及有关物质检查的方法. 3.了解 吩噻嗪类药物常是由多种因素引起的认知、情感、思维、智能、行为和意志 等精神障碍的一类疾病。
精神失常治疗药按作用特点和临床用途可分为四类：
(三)与钯离子配合呈色反应
硫氮杂蒽母核与钯离子配合呈色的反应被ChP2010用于 吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别,该反应不受氧化产物亚砜和砜的 干扰,专属性强.
(四)含卤素取代基的反应
1.焰色反应 JP15采用焰色反应鉴别奋乃静2位的氯 元素. 2.显色反应 吩噻嗪类药物2位的含氟取代基,可经有 机破坏使共价结合的氟元素分解成氟化物,在酸性条 件下与茜素锆试液反应显色,用于本类药物及其制剂 的鉴别.
CHP2010
其他吩噻嗪类药物
盐酸异丙嗪 盐酸氯丙嗪 奋乃静 盐酸氟奋乃静 氟奋乃静 盐酸三氟拉嗪
见书 P-292
8
二、主要理化性质
1.弱碱性
脂肪烃氨基、哌嗪及 哌啶等衍生物所含氮 原子碱性较强，可用 于鉴别含量测定.
具有弱碱性.
2.易氧化性 易被硫酸、硝酸、过氧化氢、 三氯化铁试液等氧化剂氧化， 可用于鉴别和含量测定反应的 过程与产物较为复杂,随着取代 基与氧化剂的不同,产物呈现不 同的颜色.
薄层色谱法(TLC)
谢谢观看
由于本类药物光照时易 氧化变色,应避光保存.
3.与金属离子配合呈色
可与钯离子配合,生成有色化合物,可 用于鉴别和含量测定.氧化产物亚砜和 砜无此反应.
吩噻嗪母核易氧化，在空气中放置渐变为棕红色，日光及 重金属离子催化氧化作用。部分病人口服或注射氯丙嗪在 日光强烈照射下发生光毒化反应，可能机理是：
抗精神病药：是一组用于治疗精神分裂症及其他精神病性精神障
碍的药物。主要作用是降低中枢神经系统多巴胺的活性，用于治疗精神分裂症，使病 人恢复正常理智.
抗抑郁药：治疗情绪过分低落的情感障碍性疾病。抑制神经末梢生
物胺的再吸收及抑制单胺氧化酶，以提高单胺的活性，可治疗抑郁症，改善患者
抗躁狂药：主要治疗情绪过分高涨的情感障碍性疾病。 抗焦虑药：缓解不安、消除神经官能症的焦虑状态及改善睡眠。
常用吩噻嗪类药物的氧化显色反应 药物 盐酸异丙嗪 硫酸 硝酸 过氧化氢 三氯化铁 硫酸铈铵 显樱桃色 ; 放置后 , 生成红色沉淀;加热 色渐变深 ,沉淀即溶解,溶液 由红色变为橙黄色 显红色,渐变淡黄色 -
盐酸氯丙嗪 奋乃静
显红色
-
显红色 , 加热 , 变为 深紫红色 显淡红色加热后 变成红褐色 -
显深红色 ; 放置后 , 红 色渐褪去 -
盐酸氟奋乃静 氟奋乃静
-
盐酸三氟拉嗪
与重铬酸钾的硫 酸溶液供热 , 产生 类似油垢物. 加溴水 , 振摇 ; 滴加 硫酸 , 剧烈搅动 , 显 红色.
显蓝色
生成微带红色的白 色沉淀;放置后,红 色变深,加热后变为 黄色.
-
-
盐酸硫利达嗪
-
-
-
显蓝色 ; 继续 加入试剂 , 蓝 色消失
(五)氯化物的鉴别反应
国内外药典均要求对吩噻嗪类药物的盐 制剂进行氯化物的鉴别. 与硝酸银的沉淀反应 鉴别反应 与二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应
酸盐及其
注意:采用与硝酸银的沉淀反应进行鉴别时,由于硫氮杂蒽母核具 有还原性,稀 硝酸的加入使吩噻嗪类药物发生氧化显色反应.可在供试品溶液中加氨试液使 成碱性,吩噻嗪类药物析出,滤除沉淀,取滤液进行试验.
R N S 日光 R N Cl + S Cl R N S H2O 蛋白质 过敏反应
H2O 日光
OH + HCl
12
4.紫外光吸收特性
硫氮杂蒽母核为共轭体系 , 能吸收紫外光 , 在 205nm 、 254nm 和 300nm三个波长处有最大吸收。通常，在254nm波长处的吸收最强.
ChP2010收载的吩噻嗪类药物的紫外光吸收特性 药物 盐酸异丙嗪 盐酸氯丙嗪 奋乃静 盐酸氟奋乃静 氟奋乃静 盐酸三氟拉嗪 盐酸硫利达嗪 溶剂 盐酸(0.01mol/l) 盐酸(9→1000) 甲醇 盐酸(9→1000) 乙醇 盐酸(9→20) 乙醇 入max(nm) 249 254,306 258,313 255 260 256 264,315 630 950(264nm) 553~593 E 883~937 915(254nm)
3
吩噻嗪类药物的发展
S N H
S
CH3 N CH3 CH3
N
Cl N CH3 CH3
异丙嗪（抗组胺药） 1944年
氯丙嗪 1952年
4
第一节 吩噻嗪类药物基本结构与主要性质
一、基本结构
吩噻嗪类药物的基本结构:
母核上2位和10位 被不同的基团取代,得 到一系列吩噻嗪类抗 精神病药物 .2 位的 R2 为电负性较大的基团, 如 -H,-Cl,-CF3,SCH3;10 位的 R1 为碱 性侧链 , 如二甲氨基 , 哌嗪或哌啶的衍生基 团.临床上常用本类药 物的盐酸盐.
一、化学法 (一)与生物碱沉淀剂反应 吩噻嗪类药物10位的含氮取代基有碱性,与 生物碱沉淀剂(三硝基苯酚)形成衍生物,测 定熔点. （二）氧化反应 硫氮杂蒽母核的氧化显色反应按国内外药 典用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别.常用 的氧化剂为:硫酸,硝酸,过氧化氢和三氯化 铁试液.反应所显颜色随药物的取代基及氧 化剂不同而不同.
二、光谱法
光谱法 紫外分光光 度法
红外光谱法
盐酸氯丙嗪
标准对照品
硫氮杂蒽
205nm 254nm 300nm
三、色谱法
色谱法
薄层色谱法
高效液相色谱法
供试品 斑点
对照品 斑点
供试品
对照品
Rf
tR
四、其他方法
其他方法
通过熔点测定进 行鉴别
第三节 有关物质检查
残留的原料及中间产物
吩噻嗪类有关 副产物 物质主要包括 药物的氧化产物 高效液相色谱法(HPLC) 检查方法
硫氮杂蒽母核:
1.含S,N的三环共轭的大Π体 系,S,N与苯环形成P-Π共轭. 2.S原子具有还原性,易氧化 呈色. 3.S原子有两对孤对电子,易 与金属离子络合呈色.
氯丙嗪
如图,氯丙嗪具有硫氮杂蒽母核,硫氮杂蒽母核 为共轭体系,有S离子,具有还原性,易被硫酸,硝 酸等氧化剂氧化,与金属离子配合呈色;有脂肪 烃氨基,可用于鉴别和含量测定,呈弱碱性;紫外 光吸收特性(最强峰多在250~265nm),红外吸收 特性.
5.红外光吸收特性
吩噻嗪类药物红外光吸收图谱的指纹特征随取代基不 同而不同,可用于鉴别.
盐酸氯丙嗪的红外吸收图谱.
第二节 鉴别试验
吩噻嗪类药物可依据其不同性质采用化学法、光谱法、 色谱法及其他方法进行鉴别.各国药典一般选用2~4种不同原理 的分析方法组成一组鉴别试验,对所收载的吩噻嗪类药物进行鉴 别. 氧化显色反应 盐酸异丙嗪片 氯化物的鉴别反应 (ChP2010) 薄层色谱法(TLC)或高效液相色谱法(HPLC) 提取后红外分光光度计(IR) 盐酸氯丙嗪 红外分光光度度法(IR) (USP32-NF27) 薄层色谱法(TLC) 氯化物的鉴别反应