吩噻嗪类药物分析总论

《药物分析》

指导教师：姜艳丽

所属院系：理学院

年级：09级

班级：化学一班

姓名：刘鑫泽

学号：09052111

2012.04.24

吩噻嗪类药物

一、基本结构与化学性质

（一）结构特点与典型药物

吩噻嗪类药物分子结构中具有共同的硫氮杂蒽母核，

结构差异：母核2位上的R‘取代基，通常为－H、－Cl、－CF3、－COCH3、－SCH2CH3等；10位上的R取代基，则为具有2-3个碳链的二甲或二乙胺基，或为含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物等。临床上使用的本类药物多为其盐酸盐。

（二）主要化学性质

1.具有紫外和红外吸收光谱特征本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的π系统所产生。一般具有三个峰值，即在204nm～209nm（205nm附近）、250nm～265nm（254nm附近）、和300nm～325nm（300nm附近）。最强峰多在250nm～265nm （ε为

2.5×104～3×104）；两个最小吸收峰则在220nm及280nm附近。

2位上的取代基（R‘）不同，会引起吸收峰发生位移。例如2位上卤素的取代（－Cl及－CF3）可使吸收峰向红移2nm～4nm，同时会使250nm～265nm区段的峰强度增大。R’引起吸收峰位移，可能是通过对位效应影响三环π系统的S，而间位效应又影响三环π系统的N所发生的。因此，利用其紫外特征吸收可

进行本类药物的鉴别。

本类药物母核的硫为二价，易氧化，其氧化产物为亚砜及砜，与未取代的吩噻嗪母核的吸收光谱有明显不同，它们具有四个峰值。因此，可以利用紫外吸收光谱的这些特征测定药物中杂质氧化物存在的量；同时也可在药物含量测定时对

氧化产物的干扰进行校正。

吩噻嗪类药物取代基R和R‘的不同，产生不同的红外吸收光谱，国内外药

典已用于本类药物较多品种的鉴别。

2.易氧化呈色吩噻嗪类药物遇不同氧化剂例如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等，其母核易被氧化成自由基型产物和非离子型产物（砜、亚砜、3－羟基吩噻嗪）等不同产物，随着取代基的不同，而呈不同的颜色。（可用于鉴别）

3.与金属离子络合呈色母核中未被氧化的S原子，可与金属离子（如Pd2+）形成有色络合物，其氧化产物砜和亚砜则无此反应。利用此性质可进行鉴别和含量测定，并具有专属性，可排除氧化产物的干扰。

二、鉴别试验

（一）紫外特征吸收和红外吸收光谱

国内外药典中常利用本类药物紫外吸收光谱中的λmax、λmin进行鉴别；以及同时利用最大吸收的吸收度或百分吸收系数进行鉴别。中国药典用IR 鉴别的有：奋乃静、癸奋乃静、盐酸三氟拉嗪和盐酸二氧丙嗪等药物。

（二）显色反应

1.氧化剂氧化显色吩噻嗪类药物可被不同氧化剂如硫酸、硝酸、过氧化氢

等氧化而呈色，反应情况列于表。

2.与钯离子络合显色吩噻嗪类药物分子结构中的未被氧化的二价Ｓ能与

金属钯离子络合形成有色络合物，如与癸氟奋氖静形成红色的络合物。（三）分解产物的反应

三、有关物质检查

（一）盐酸异丙嗪合成工艺与杂质的来源

1.合成工艺

2.杂质的来源异丙嗪合成过程中易产生以下副反应：

中间体Ⅱ（1-二甲氨基-2-氯丙烷）在强碱性条件下，能形成中间体季铵离子，由于亲核性进攻，转位成2-二甲氨基碳正离子，水解为2-二甲基-1-丙醇。

异构体盐酸盐在丙酮中溶解度大，多留存在母液中，虽经丙酮精制步骤的处理，但也难以除掉，加上吩噻嗪母体，均可带入成品药物中。此外，异丙嗪不太稳定、易氧化，因其贮存不当或存放时间过长，可能会产生分解产物。因此，采用薄层色谱法高低浓度对比法检查，上述异构体、吩噻嗪母体及分解产物等杂质

均能检出，检出灵敏度为0.5μg.

（二）检查方法

取本品，加二氯甲烷制成每1ml中含10mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加二氯考，试大收集整理甲烷制成每1ml中含0.15mg和0.05mg的溶液，作为对照溶液（1）和（2）。吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以己烷-丙酮-二乙胺（8.5：1：0.5）为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，不得多于3个；其杂质斑点与对照溶液（2）的主斑点比较，不得更深；如有一点超过，应不得深于对

照溶液（1）的主斑点。

注意点：

①异丙嗪遇光不稳定，上述检查应在避光条件下操作；

②溶液应临用时配制，否则杂质斑点增多。

四、含量测定

（一）非水溶液滴定法

吩噻嗪类药物母核上10位取代基的烃胺-NR2、哌嗪基及哌啶基具有碱性，可

在非水介质中以高氯酸-冰醋酸液滴定。

吩噻嗪类原料药物国内外药典多采用非水碱量法测定，所用溶剂除酸性溶剂如醋酸、醋酐外，也有采用中性或近中性溶剂的，如丙酮、二氧六环、乙腈等。.

注意点：

①当某些吩噻嗪类药物在冰醋酸和醋酸汞介质中用高氯酸标准液滴定时，往往会产生红色的氧化物，干扰结晶紫指示剂终点颜色变化的观察。可加入抗坏血酸消除干扰，而且不影响终点颜色变化的敏锐度。因抗坏血酸及其氧化后的产物去氢抗坏血酸，对高氯酸是中性的，不干扰测定；

②当用电位法指示终点时，加抗坏血酸可使滴定终点的电位突跃更为敏锐。

③片剂与注射液，因其赋形剂与稳定剂或助溶剂的干扰，不能直接测定，需

碱化提取后再用本法测定。

（二）紫外分光光度法

吩噻嗪类药物基于母核三环π系统产生紫外特征吸收光谱，在其最大吸收波长处测定吸收度，利用百分吸收系数计算；或与对照品溶液同时测定，计算含量。此法多用于本类药物制剂的含量测定。

1.直接分光光度法

（1）盐酸异丙嗪片的测定方法：取本品10片，除去糖衣后，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于盐酸异丙嗪12.5mg），置200ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000）适量，振摇15分钟使盐酸异丙嗪溶解，再加盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，在249nm的波长处测定吸收度，按C17H20N2S×HCl的

吸收数（）为910计算，即得。

（2）盐酸异丙嗪注射液的含量测定

1）测定波长的选择：盐酸异丙嗪注射液处方中加有维生素C作抗氧剂，可还原异丙嗪红色自由基氧化产物，从而防止异丙嗪氧化变色，采用本法测定时，因维生素C在盐酸异丙嗪λmax249nm处有吸收，干扰注射液的测定。故选用299nm波长测定盐酸异丙嗪注射液的含量，此波长处测定时，维生素C则不干扰。

2）测定方法：精密量取本品2ml，置100ml量瓶中，用盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，于1cm吸收池中，在299nm的波长处测定吸收度，按C17H20N2S×HCl的吸收数（）为108计算，即得。

2.萃取后分光光度法盐酸氯丙嗪注射液的测定方法为：精密量取本品适量（约相当于盐酸氯丙嗪100mg），以盐酸液（0.1mol/L）稀释至500ml.分取上述溶液5ml，置分液漏斗中，加水20ml，加氨水呈碱性，用乙醚振摇提取4次，每次25ml.合并乙醚液，用水洗涤2次，每次10ml，合并洗液，用乙醚20ml提取，弃去洗液。合并前后两次得到的乙醚液，分4次用盐酸液（0.1mol/L）萃取，每次25ml.合并酸液，并稀释制成0.0005%浓度的溶液。以盐酸液（0.1mol/L）作空白，用