10灭菌制剂和无菌制剂课件

第十章灭菌制剂和无菌制剂第一节概述灭菌（sterilization)：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。

灭菌法（the technique of sterilization)：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术无菌（sterility)：系指在人一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。

无菌操作（asepic technique)：系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。

防腐（antisepsis)：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。

对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。

消毒（disinfection)：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。

对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。

一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类限菌制剂：是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂。

如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。

灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。

无菌制剂：系指采用某一操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。

无菌制剂包括注射用制剂、眼用制剂、植入型制剂、创伤用制剂、手术用制剂二、灭菌与无菌技术目的：提高药物制剂的安全性、保护制剂的稳定性、保证制剂的临床疗效灭菌法：物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法（一）物理灭菌技术利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。

包括：1. 干热灭菌法2. 湿热灭菌法3. 过滤灭菌法4. 射线灭菌法1. 干热灭菌法系指在干燥环境中进行灭菌的技术。

包括：火焰灭菌法、干热空气灭菌法灭菌温度和时间：135 ~ 145℃灭菌3 ~ 5h；160 ~ 170℃灭菌2 ~ 4h；180 ~ 200℃灭菌0.5 ~ 1h火焰灭菌法系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。

该法适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。

干热空气灭菌法系指用高温干热空气灭菌的方法。

该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。

2. 湿热灭菌法系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行进行灭菌的方法。

包括：热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法热压灭菌法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。

能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。

影响湿热灭菌因素微生物的种类和数量（耐热、压次序：芽孢＞繁殖体＞衰老体）、蒸气性质、药物性质和灭菌时间、其他如介质pH（一般情况下，在中性环境下微生物的耐热性最强，碱性环境次之，酸性环境则不利于微生物的生长和发育）和介质的营养成分（营养高，抗热性强）等湿热灭菌原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。

流通蒸气灭菌法系指在常压下，采用100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法。

灭菌时间通常为30~60min。

该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。

但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法。

煮沸灭菌法系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。

煮沸时间通常为30~60min。

该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。

必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。

低温间歇灭菌法系指将待灭菌物置60~80℃的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。

该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。

缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。

3. 过滤灭菌法系指采用过滤法除去微生物的方法。

该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。

该法适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。

4. 射线灭菌法系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。

包括：（1）辐射灭菌法（2）微波灭菌法（3）紫外线灭菌法（1）辐射灭菌法系指采用放射线同位素（60C o和137C s）放射的γ射线杀灭微生物和芽孢的方法。

本品适用于热敏物料和制剂的灭菌优点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。

缺点：设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。

（2）微波灭菌法采用微波（频率为300MHz~300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。

该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。

特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。

微波杀菌机理：热效应—使微生物中蛋白质变性而失活。

非热效应—干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物的生长环境。

低温（70~80℃）即可杀灭微生物，不影响药物的稳定性。

（3）紫外线灭菌法系指用用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。

用于紫外灭菌的波长一般为200~300nm，最强灭菌力的波长为254nm。

该法适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。

不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。

灭菌机理：紫外线可导致核酸蛋白变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧。

特点：紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，装于容器中的药物不能用紫外线灭菌。

紫外线对人体有一定的伤害（二）化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。

气体灭菌法该法适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。

常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸。

药液灭菌法该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。

常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1~0.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。

（三）无菌操作法系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。

该法适用于一些不耐热药物的注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备.无菌操作法包括无菌操作室的灭菌和无菌操作两个环节。

1. 无菌操作室的灭菌常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。

常用甲醛溶液加热熏蒸法。

2. 无菌操作（四）灭菌参数（F值和F0值）1. D值在一定温度下，杀灭90%位身无（或残存率为10%）所需的灭菌时间。

lgN0-lgNt=k t/2.303 D = t = 2.303/k(lg100-lg10)D值为降低被灭菌物品中微生物数至原来1/10或降低一个对数单位（lg100降至lg10）所需的时间。

2. Z值降低一个lgD值所需升高的温度,即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内,杀灭99%的微生物所需提高的温度.Z＝T2－T1／logD2－logD13.F值在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T o）下给定的F值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。

常用于干热灭菌，单位：min。

F = △t ∑104.F0值在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121 ℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。

F0 = △t ∑10F0=D121℃×(lgN0-lgNt)F0值仅限于热压灭菌，生物F0值相当于121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。

F0值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，数值更为精确、实用。

为了确保灭菌效果，应适当增加安全系数，一般增加理论值的50%。

影响F0值的主要因素三、空气净化技术空气净化系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。

空气净化技术系指为达到毛中净化要求所采用的净化方法。

分为工业净化和生物净化。

空气净化标准1.含尘浓度是指单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。

2.净化方法（1）一般净化（2）中等净化（3）超净净化浮沉浓度测定方法无菌检查法空气净化技术1. 过滤方式：（1）表面过滤（2）深层过滤2. 过滤机理：（1）拦截作用（2）吸附作用3. 影响因素：粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。

空气过滤器的特性1）过滤效率2）穿透率和净化系数3）容尘量四、冷冻干燥技术是指将含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体。

在真空条件下使冰直接升华，以水蒸气形式除去，得到干燥产品的一种技术。

亦称升华干燥。

第二节注射剂一、注射剂的定义注射剂(Injection)俗称针剂，系指药物制成的供注入机体内的一种制剂。

包括灭菌或无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。

由药物、溶剂、附加剂及特制容器所组成。

注射剂的分类(1) 溶液型注射剂(2) 混悬型注射剂水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液、喜树碱静脉注射液。

这类注射剂一般仅供肌内注射。

(3) 乳剂型注射剂水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂等。

(4) 注射用无菌粉末注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用用适当的溶剂溶解或使其混悬而应用。

注射剂的给药途径(1) 皮内注射[intradermal (ID) route](2)皮下注射[subcutaneous (SC) route] 由于人体皮下感觉比肌肉敏感；故具有刺激性的药物混悬液一般不作皮下注射。

(3)肌内注射[intramuscular (IM) route]注射肌肉组织中，一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。

(4) 静脉注射[intravenous (IV) route]油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。

凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。

(5) 脊椎腔注射[vertebro caval route]（6）动脉内注射（intra-arterial route)（7 ）其他包括心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘内注射等。

注射剂的特点(1) 药效迅速，作用可靠(2) 适用于不能口服给药的患者(3) 适用于不宜口服的药物(4) 发挥局部定位作用(5) 注射给药不方便且注射时疼痛(6) 制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。