苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
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苯乙胺类含量测定(精)
硫酸苯丙胺 NaOH、NaCl苯丙胺
游离
乙醚提取 乙醚层（苯丙胺）
提取
定量过量的H2SO4 低温蒸去乙醚
H2SO（4 过量）甲基红、NaOH滴定终点 滴定
测定物 固定相
HPLC法
衍生化GC法
重酒石酸去甲肾上腺素 盐酸酚氟拉明 注射液
+
CH(OH)CH2NHC(CH3)3
CH(OH)CH2NHC(CH3)3
o 测定方法：
供试品：盐酸克仑特罗栓 氯仿 盐酸 盐酸克仑特罗
NaNO2 H、N （1萘基）乙二胺 max 500nm测定A
0.5%氨基磺酸铵 ？
对照品： 适量，加盐酸，按上述操作测得吸光度Ao
C CH NH2 CH(OH)COOH OHCH3 HO
重酒石酸间羟胺
苯乙胺类药物药典上除这两种药用溴量法之外， 其余的都用非水滴定法
o 反应式： （以去氧肾上腺素为例）
CH CH2NHCH3 + 3Br2
HCl Br
OH
（定量过量）
HO
HO
Br
CH
OH Br
CH2NHCH3 + 3HBr
Br2+2KI
Hale Waihona Puke 十八烷基硅烷键合硅胶 10%PEG-20M和2%KOH混合 固定液
流动相
测定方 法
0.14%庚烷基磺酸钠溶 液：甲醇=65：35（磷 酸调PH=3.0）
离子对法
N2载气 衍生化法
检测器 电化学检测器（EChD) 氢火焰离子化检测器 （FID）
第三节 芳氧丙醇胺类药物
结构 特点
化学鉴别
氧烯洛
高锰酸钾液
四、苯乙胺类含量测定
苯乙胺类药物的分析
)3 HCl OH
盐酸克仑特罗
OH NHCH3 CH CH CH3 HCl
盐酸麻黄碱
结构与化学性质：
1. 弱碱性 有烃氨基侧链, 仲胺氮 游离碱溶于有机溶剂而盐溶于水
2. 光学活性 手性碳原子
3. 酚羟基特性 与重金属离子络合（FeCl3） 易氧化呈色
4. 其他取代基（如芳伯氨基）
水分的影响： 冰醋酸及高氯酸中含有水分，影
响滴定突跃。应加计算量的乙酸酐。
高氯酸滴定液的稳定性： 冰醋酸具有挥发性和膨胀系数大的
特点，受温度影响大。温差10度以内校 正浓度，超过10度则重新标定。
3. 终点指示
电位法 玻璃-甘汞电极。 指示终点准确，但操作不便
指示剂 结晶紫、喹哪啶红等
结晶紫：
碱式
第七章
苯乙胺类拟肾上腺素药物 的分析
第一节 结构与性质
R1 CH CH NH R2
OH R3
R1：苯环取代基
R2 , R3 ：脂烃侧链
苯乙胺类基本结构
HO HO
OH C CH2NHCH3 H 肾上腺素
HO HO
OH
COOH
C CH2NH2 H C OH
H
HO C H
COOH
重酒石酸去甲肾上腺素
而在HAc中转移质子的能力为： HClO4 ＞ H2SO4 ＞ HCl ＞ HNO3。
该法为半微量法。 中国药典（2010年版）方法：精密称取 供 试 品 适 量 〔 约 消 耗 高 氯 酸 滴 定 液 （ 0.1 mol/L）8 ml〕，加冰醋酸10～30ml使溶解， 加各品种项下规定的指示液1～2滴，用高 氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定。终点颜色以 电位滴定时的突跃点为准，并将滴定的结 果用空白试验校正。
盐酸克仑特罗
OH NHCH3 CH CH CH3 HCl
盐酸麻黄碱
结构与化学性质：
1. 弱碱性 有烃氨基侧链, 仲胺氮 游离碱溶于有机溶剂而盐溶于水
2. 光学活性 手性碳原子
3. 酚羟基特性 与重金属离子络合（FeCl3） 易氧化呈色
4. 其他取代基（如芳伯氨基）
水分的影响： 冰醋酸及高氯酸中含有水分，影
响滴定突跃。应加计算量的乙酸酐。
高氯酸滴定液的稳定性： 冰醋酸具有挥发性和膨胀系数大的
特点，受温度影响大。温差10度以内校 正浓度，超过10度则重新标定。
3. 终点指示
电位法 玻璃-甘汞电极。 指示终点准确，但操作不便
指示剂 结晶紫、喹哪啶红等
结晶紫：
碱式
第七章
苯乙胺类拟肾上腺素药物 的分析
第一节 结构与性质
R1 CH CH NH R2
OH R3
R1：苯环取代基
R2 , R3 ：脂烃侧链
苯乙胺类基本结构
HO HO
OH C CH2NHCH3 H 肾上腺素
HO HO
OH
COOH
C CH2NH2 H C OH
H
HO C H
COOH
重酒石酸去甲肾上腺素
而在HAc中转移质子的能力为： HClO4 ＞ H2SO4 ＞ HCl ＞ HNO3。
该法为半微量法。 中国药典（2010年版）方法：精密称取 供 试 品 适 量 〔 约 消 耗 高 氯 酸 滴 定 液 （ 0.1 mol/L）8 ml〕，加冰醋酸10～30ml使溶解， 加各品种项下规定的指示液1～2滴，用高 氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定。终点颜色以 电位滴定时的突跃点为准，并将滴定的结 果用空白试验校正。
(优选)苯乙胺类似肾上腺素药物的分析
例如：肾上腺素本项检查 配2.0mg/ml λ=310nm A≤0.05 盐酸去氧肾上腺素 配2.0mg/ml λ=310nm A≤0.02 盐酸异丙肾上腺素 配2.0mg/ml λ=310nm A≤0.15
紫外分光光度法检查酮体的条件及要求
药物 肾上腺素
杂质
溶剂
C(mg/ ml)
肾上腺酮
HCl(9→200 0)
0.05
280
0.03
280
0.25
263, 270
0.01
234
0.03
243, 296
0.08
274
0.50
251, 257, 263
吸收度 (A) 0.50
0.60
第三节 特殊杂质与检查 一、酮体检查
杂质来源 原料残存 检查方法 含量测定法（UV法）
一、酮体检查
➢生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体 杂质。
2.0
λ(nm) 310
盐酸去氧肾上腺素
酮体
水
2.0 310
重酒石酸去甲肾上腺素
去甲肾上腺 酮
水
2.0 310
盐酸异丙肾上腺素
酮体
水
2.0 310
A ≤0.05 ≤0.20 ≤0.05 ≤0.15
盐酸甲氧明
酮胺
水
1.5 347 ≤0.06
例 中国药典（2010年版）规定肾上腺素中检查
酮体的方法为：取本品，加盐酸溶液
（9→2000）制成每1ml中含2.0mg的溶液，于
310nm波长处测定，吸光度不得过0.05，已知
酮体在310nm波长处的百分吸收系数为453，
肾上腺素在该波长处无吸收。计算肾上腺素中
紫外分光光度法检查酮体的条件及要求
药物 肾上腺素
杂质
溶剂
C(mg/ ml)
肾上腺酮
HCl(9→200 0)
0.05
280
0.03
280
0.25
263, 270
0.01
234
0.03
243, 296
0.08
274
0.50
251, 257, 263
吸收度 (A) 0.50
0.60
第三节 特殊杂质与检查 一、酮体检查
杂质来源 原料残存 检查方法 含量测定法（UV法）
一、酮体检查
➢生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体 杂质。
2.0
λ(nm) 310
盐酸去氧肾上腺素
酮体
水
2.0 310
重酒石酸去甲肾上腺素
去甲肾上腺 酮
水
2.0 310
盐酸异丙肾上腺素
酮体
水
2.0 310
A ≤0.05 ≤0.20 ≤0.05 ≤0.15
盐酸甲氧明
酮胺
水
1.5 347 ≤0.06
例 中国药典（2010年版）规定肾上腺素中检查
酮体的方法为：取本品，加盐酸溶液
（9→2000）制成每1ml中含2.0mg的溶液，于
310nm波长处测定，吸光度不得过0.05，已知
酮体在310nm波长处的百分吸收系数为453，
肾上腺素在该波长处无吸收。计算肾上腺素中
药物分析第五章 胺类药物分析-第三节 苯乙胺类药物的分析
五、含量测定
非水滴定法 硫酸沙丁胺醇
OH CH2OH OH CH2OH
·H2SO4
CHOHCH2NHC(CH3)3
+ HClO4
CHOHCH2NH2C(CH3)3 OH
·HSO4
2
CH2OH
+
· ClO4
CHOHCH2NH2C(CH3)3
第五章 胺类药物分析
第三节 苯乙胺类药物的分析
五、含量测定
非水滴定法 硫酸沙丁胺醇
三、鉴别
红外吸收光谱法 中国药典（2005 年版）收载盐酸多巴胺，盐酸克伦 特罗，硫酸沙丁胺醇及其片剂、胶囊均可采用红外吸收
光谱法鉴别，供试品的红外吸收谱图与对照谱图比较，
应一致。
返 回
第五章 胺类药物分析
第三节 苯乙胺类药物的分析
四、检查
酮体
有关物质
返
回
第五章 胺类药物分析
第三节 苯乙胺类药物的分析
硫酸在冰醋酸中呈一元酸，故高氯酸只能滴定药物分子中
的一个碱基。 放冷的条件下加醋酐，以防止氨基被乙酰化。乙酰化物碱 性很弱，不能被滴定第三节 苯乙胺类药物的分析
五、含量测定
溴量法 原理
方法
计算
第五章 胺类药物分析
第三节 苯乙胺类药物的分析
五、含量测定
溴量法-原理
第三节 苯乙胺类药物的分析
三、鉴别
硫酸铜配位反应
某些苯乙胺类药物，例如盐
酸去氧肾上腺素，具有氨基醇结 构，可将其水溶液在碱性条件下 与硫酸铜溶液反应，生成溶于水 而不溶于乙醚的紫色配位化合物
OH
H C CH2 O NH CH3 Cu OH
H3C NH O H2C C H
。
非水滴定法 硫酸沙丁胺醇
OH CH2OH OH CH2OH
·H2SO4
CHOHCH2NHC(CH3)3
+ HClO4
CHOHCH2NH2C(CH3)3 OH
·HSO4
2
CH2OH
+
· ClO4
CHOHCH2NH2C(CH3)3
第五章 胺类药物分析
第三节 苯乙胺类药物的分析
五、含量测定
非水滴定法 硫酸沙丁胺醇
三、鉴别
红外吸收光谱法 中国药典（2005 年版）收载盐酸多巴胺，盐酸克伦 特罗，硫酸沙丁胺醇及其片剂、胶囊均可采用红外吸收
光谱法鉴别，供试品的红外吸收谱图与对照谱图比较，
应一致。
返 回
第五章 胺类药物分析
第三节 苯乙胺类药物的分析
四、检查
酮体
有关物质
返
回
第五章 胺类药物分析
第三节 苯乙胺类药物的分析
硫酸在冰醋酸中呈一元酸，故高氯酸只能滴定药物分子中
的一个碱基。 放冷的条件下加醋酐，以防止氨基被乙酰化。乙酰化物碱 性很弱，不能被滴定第三节 苯乙胺类药物的分析
五、含量测定
溴量法 原理
方法
计算
第五章 胺类药物分析
第三节 苯乙胺类药物的分析
五、含量测定
溴量法-原理
第三节 苯乙胺类药物的分析
三、鉴别
硫酸铜配位反应
某些苯乙胺类药物，例如盐
酸去氧肾上腺素，具有氨基醇结 构，可将其水溶液在碱性条件下 与硫酸铜溶液反应，生成溶于水 而不溶于乙醚的紫色配位化合物
OH
H C CH2 O NH CH3 Cu OH
H3C NH O H2C C H
。
苯乙胺类含量测定(精)
• 检查方法
取本品0.2g，加甲醇10ml溶 解，作为供试溶液，精密量取2ml，置 100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，量取 1ml，置10ml量瓶中，作为对照液。（二 者差500倍）吸取两液，显斑点。供试品 杂质斑点不得更深。限量为0.2%。
薄层展开图
药品斑点
杂质斑点
（限量为0.2%，供试品 杂质斑点不得更深）
游离碱不溶于水，易溶于有机溶剂
o测定方法
硫酸苯丙胺 苯丙胺 乙醚提取 乙醚层（苯丙胺）
H 2 SO4 定量过量的 低温蒸去乙醚 NaOH、NaCl
游离
提取
H 2SO（过量） 终点 4
甲基红、 NaOH滴定
氢火焰离子化检测器 （FID）
第三节
结构 特点
芳氧丙醇胺类药物
化学鉴别 紫外特 征峰 275nm
（水溶液）
氧烯洛 高锰酸钾液 尔 有双键 颜色消失，产 生棕色沉淀 盐酸卡 硫氰酸铬5滴 替洛尔 无双键 淡红色沉淀
215nm 252nm
（乙醇液）
三 盐酸卡替洛尔中有关物质的检查
（供试品自身对照法P54） o 薄层高低浓度对比法：
0.5%氨基磺酸铵
NaNO2
H 、N （1萘基） 乙二胺
？
对照品： 适量，加盐酸，按上述操作测得吸光度Ao 对照：Ao=εCo L
对照法定量
样品：A=εC L
C=ACo/Ao
重氮-偶合反应
与普鲁卡因重氮-偶合方法（P142）有何区别？： 被测药物 克仑特罗 普鲁卡因 显色剂 酸碱性 N-（1-萘基） 酸性 -乙二胺 ß –萘酚 碱性 应用 比色定量 定性鉴别
酸性
•显色剂 碱性
N-（1-萘基）-乙二胺
苯乙胺类药物的分析
03
合成路线的优化是提高苯乙胺类药物生产效率和降 低成本的关键。
苯乙胺类药物的合成条件
苯乙胺类药物的合成条件需要考虑到温度、压力、溶剂和催化剂等因素的 影响。
选择适当的合成条件可以提高反应速率和选择性，减少副产物的生成，提 高产物的纯度和收率。
苯乙胺类药物的合成条件还需要满足环保和安全性的要求，以降低对环境 和操作人员的危害。
苯乙胺类药物的药理作用实例
盐酸多巴胺
用于治疗休克和低血压，通过增加心肌收缩力和心输出量来改善休 克症状。
盐酸普萘洛尔
用于治疗心律失常和心绞痛，通过抑制心肌收缩和减慢心率来缓解 症状。
盐酸肾上腺素
用于治疗过敏性休克和心脏骤停，通过激活交感神经系统来增加心肌 收缩力和心输出量，同时舒张支气管平滑肌来改善呼吸功能。
优化药物结构
03
联合用药研究
通过结构优化，提高苯乙胺类药 物的疗效、降低副作用和耐药性， 以满足临床治疗的需求。
探索苯乙胺类药物与其他药物的 联合应用，以提高疗效、降低不 良反应或克服耐药性。
苯乙胺类药物的作用机制研究
深入了解作用机制
深入研究苯乙胺类药物的作用机制，包括其 在体内的代谢、分布、活化等过程，有助于 发现新的治疗靶点。
其他应用
苯乙胺类药物还具有镇痛、镇静、抗惊厥等作用，可用于缓解疼痛、 改善睡眠和抗癫痫等治疗。
苯乙胺类药物的发展历程
早期发展
苯乙胺类药物最早于20世纪50年代开 发，主要用于治疗精神疾病。
结构优化
新药研发
近年来，随着药物设计和合成技术的 发展，苯乙胺类药物的新药研发取得 了一定的进展，针对不同适应症的苯 乙胺类药物不断涌现。
确保反应的高效性和选择性。
苯乙胺类药物的合成原理还需要 考虑原料的来源和成本，以及合 成过程中的环保和安全性问题。
合成路线的优化是提高苯乙胺类药物生产效率和降 低成本的关键。
苯乙胺类药物的合成条件
苯乙胺类药物的合成条件需要考虑到温度、压力、溶剂和催化剂等因素的 影响。
选择适当的合成条件可以提高反应速率和选择性，减少副产物的生成，提 高产物的纯度和收率。
苯乙胺类药物的合成条件还需要满足环保和安全性的要求，以降低对环境 和操作人员的危害。
苯乙胺类药物的药理作用实例
盐酸多巴胺
用于治疗休克和低血压，通过增加心肌收缩力和心输出量来改善休 克症状。
盐酸普萘洛尔
用于治疗心律失常和心绞痛，通过抑制心肌收缩和减慢心率来缓解 症状。
盐酸肾上腺素
用于治疗过敏性休克和心脏骤停，通过激活交感神经系统来增加心肌 收缩力和心输出量，同时舒张支气管平滑肌来改善呼吸功能。
优化药物结构
03
联合用药研究
通过结构优化，提高苯乙胺类药 物的疗效、降低副作用和耐药性， 以满足临床治疗的需求。
探索苯乙胺类药物与其他药物的 联合应用，以提高疗效、降低不 良反应或克服耐药性。
苯乙胺类药物的作用机制研究
深入了解作用机制
深入研究苯乙胺类药物的作用机制，包括其 在体内的代谢、分布、活化等过程，有助于 发现新的治疗靶点。
其他应用
苯乙胺类药物还具有镇痛、镇静、抗惊厥等作用，可用于缓解疼痛、 改善睡眠和抗癫痫等治疗。
苯乙胺类药物的发展历程
早期发展
苯乙胺类药物最早于20世纪50年代开 发，主要用于治疗精神疾病。
结构优化
新药研发
近年来，随着药物设计和合成技术的 发展，苯乙胺类药物的新药研发取得 了一定的进展，针对不同适应症的苯 乙胺类药物不断涌现。
确保反应的高效性和选择性。
苯乙胺类药物的合成原理还需要 考虑原料的来源和成本，以及合 成过程中的环保和安全性问题。
苯乙胺类药物的分析
苯乙胺类药物的分析
一、苯乙胺类药物的结构与性质
（二）性质 3.光学活性
手性碳原子，具有旋光性 4.共轭取代苯环特性
芳伯氨基－克伦特罗、氨溴索
苯乙胺类药物的分析
二、苯乙胺类药物的鉴别
（一）与三氯化铁试剂反应
药物
三氯化铁
肾上腺素 Adrenaline
0.1mol/L盐酸液中显翠绿色，加氨试液显紫色、紫红色
苯乙胺类药物的分析
二、苯乙胺类药物的鉴别
（四）与甲醛-硫酸反应
具有酚羟基取代的本类药物，可与甲醛在硫酸中反应，
形成具有醌式结构的有色化合物。
药物 肾上腺素 Adrenaline 盐酸异丙肾上腺素 Isoprenaline hydrochloride 重酒石酸去甲肾上腺素 Noradrenaline bitartrate 盐酸去氧肾上腺素 Phenylephrine hydrochloride
△
➢ 脂肪伯氨基的专属反应 ➢ 丙酮必须不含有甲醛
苯乙胺类药物的分析
二、苯乙胺类药物的鉴别
（六）紫外-红外分光光度法
药物紫外吸收特征。红外略。
药物 盐酸异丙肾上腺素 盐酸多巴胺 硫酸特布他林 重酒石酸间羟胺 硫酸沙丁胺醇 盐酸苯乙双胍 盐酸克仑特罗 盐酸伪麻黄碱
溶剂 水 0.5%硫酸 0.1mol/L 盐酸 水 水 水 0.1mol／L 盐酸 水
加硫酸铜试液2滴与20%氢氧化钠液1ml，即显蓝紫色， 加乙醚1ml振摇、放置，乙醚层显紫红色，水层变为蓝色。
苯乙胺类药物的分析
OH
2
+ CuSO4 + 4NaOH
H3C
NH2+ Cl-
CH3
CH3
HN
CH3
苯乙胺类似肾上腺素药物分析
例 中国药典（2010年版）规定肾上腺素中检查
酮体的方法为：取本品，加盐酸溶液
（9→2000）制成每1ml中含2.0mg的溶液，于
310nm波长处测定，吸光度不得过0.05，已知
酮体在310nm波长处的百分吸收系数为453，
肾上腺素在该波长处无吸收。计算肾上腺素中
酮体的限量。
肾上腺酮 %
E11c%mLA100V
O
OH
-O
N+
O
N
O
N
肾上腺素红
n
多聚体
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三、Detection of specific impurities
通过 UV 光谱 检测
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检查原理：利用酮体在310nm波长处有最大吸收， 而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓 度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。
HO HO
OH C CH2NHCH3 H 肾上腺素
HO HO
OH
COOH
C CH2NH2 H C OH
H
HO C H
COOH
重酒石酸去甲肾上腺素
（3）光学活性：本类药物大多 具手性碳原子，具有旋光性。
（4）芳伯氨基特性
Cl
H
C CH2NHCH3 HCl H2N
OH
Cl
HO 盐酸去氧肾上腺素
H C CH2 NH C(CH3)3 HCl OH
返回
吸收度 (A) 0.50
0.60
第三节 特殊杂质与检查 一、酮体检查
杂质来源 原料残存 检查方法 含量测定法（UV法）
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药物分析讲稿-第七章 胺类药物的分析
第七章胺类药物的分析在国内外药典中，收载有许多胺类药物，本章主要选择芳胺类、苯乙胺类、氨基醚衍生物类、磺胺类进行讨论。
第一节芳胺类药物的分析芳胺类药物具有芳胺或芳烃胺的基本结构，根据本类药物的结构，可将其分为两类：第一类是在芳环对位有取代的对氨基苯甲酸酯类药物。
第二类则为芳伯氨基被酰化，并在芳环对位有取代的酰胺类药物。
一、典型药物结构及性质(一)对氨基苯甲酸酯类药物本类药物分子中都具有对氨基苯甲酸酯的母体，基本结构如下：1、典型药物对氨基苯甲酸酯类药物主要包括苯佐卡因(benzocaine)、盐酸普鲁卡因(procaine hydrochloride)和盐酸丁卡因(tetracaine hydrochloride)等局部麻醉药。
2、主要化学性质(1)芳伯氨基特性：显重氮化-偶合反应；与芳醛缩合反应；易氧化变色等。
(2)水解特性：含酯键(或酰胺键)易水解。
其水解的快慢受光线、热或碱性条件的影响。
水解产物主要为对氨基苯甲酸(PABA)。
(3)弱碱性：除苯佐卡因外，因其脂烃胺侧链为叔胺氮原子，故具有弱碱性。
因此能与生物碱沉淀剂发生沉淀反应；可采用非水溶液滴定法测定含量。
(4)其他特性：本类药物的游离碱多为碱性油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。
其盐酸盐均系白色结晶性粉末，具有一定的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。
(二)酰胺类药物本类药物均系苯胺的酰基衍生物，其共性是具有芳酰氨基，基本结构为：1、典型药物酰胺类药物主要包括对乙酰氨基酚(paracetamol)等解热镇痛药、盐酸利多卡因(1idocaine hydroehloride)和盐酸布比卡因(bupivacaine hydroehloride)等局部麻醉药及醋氨苯砜(acedapsone)等抗麻风病药。
2、主要化学性质(1)水解后显芳伯氨基特性：芳酰氨基在酸性溶液中易水解为芳伯氨基，并显芳伯氨基特性反应。
水解反应的速度受空间位阻影响，因此对乙酰氨基酚的水解反应速度比利多卡因、布比卡因快。
药物分析 苯乙胺类拟肾上腺素药物的检查和含量测定
(一) 基本原理 BH+A +HClO
-
游离碱类盐4
BH+Cl +HA O4
被置换出的弱酸
当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须 除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。
因此，要根据不同情况采用相应测定条件
(二) 一般方法
高氯酸滴定液
供
冰
试 +醋
结
品
酸
果
以空白试验 校正
10ml30ml
醋酐或醋 酸汞试液
3、 UV与比色法
UV：结构中苯环具有紫外吸收
比色法：
➢利用药物分子结构中的Ar-NH2重氮化偶 合显色，如：盐酸克仑特罗栓
➢利用药物分子结构中的Ar-OH与Fe2＋络 合显色，进行比色测定，如：盐酸异丙肾 上腺素注射液、盐酸多巴胺注射液
4、HPLC
盐酸肾上腺素注射液、重酒石酸去甲肾上 腺素注射液等
3.滴定剂的稳定性
溶剂冰醋酸具有挥发性，膨胀系数较大，
温度和贮存条件都影响滴定剂的浓度。若滴
定样品与标定HClO4溶液时的温度不一致， 温差未超过10℃时，应将高氯酸滴定液的浓
度用公式加以校正
N1
1
N0 0.0011(t1
t0
)
0.0011：冰醋酸的体积膨胀系数
温差超过10℃时，应重新标定
4.终点指示方法
比醋酸合质子的酸性更强，可增强药物的碱 性
2.酸根的影响
在酸性介质中的酸性强弱: HClO4＞HBr＞H2SO4＞HCl＞HSO4-＞HNO3
当被置换出的酸的酸性较强，则此置换反应 无法定量完成。盐酸盐的酸性较强，因此滴定 前预先加入醋酸汞与氢卤酸生成在冰醋酸中难 解离的卤化汞，从而消除氢卤酸对滴定反应的 不良影响。
简述溴量法测定苯乙胺的基本原理
溴量法测定苯乙胺的基本原理是将溴水和苯乙胺反应生成2,4,6-三溴苯乙胺，然后用亚硫酸钠溶液滴定未反应的溴水，从而间接测定苯乙胺的含量。
在溴化反应中，苯乙胺少量溶于水，而2,4,6-三溴苯乙胺难溶于水，因此可以通过滴定未反应的溴水来测定苯乙胺的含量。
该方法操作简便、准确，且适用范围广，被广泛应用于药物分析和环境监测等领域。
我们来简单了解一下溴量法的基本原理。
溴量法是一种常用的分析化学方法，通过溴与反应物发生化学反应的时候，溶液中的溴的消耗量与反应物的量成正比的原理，来测定反应物的含量，通常用于测定含氮化合物、含硫化合物、含双键的有机化合物等。
在溴量法测定苯乙胺的过程中，我们首先将苯乙胺与溴水反应得到2,4,6-三溴苯乙胺和氢溴酸。
化学方程式如下所示：C6H5CH2NH2 + 3Br2 → C6H2Br3CH2NH2 + 3HBr在这个反应中，溴水溶液中的Br2和苯乙胺在碱性条件下发生溴代反应，从而形成2,4,6-三溴苯乙胺和氢溴酸。
而2,4,6-三溴苯乙胺难溶于水，可以通过提取和干燥后，称取得到的2,4,6-三溴苯乙胺，然后用亚硫酸钠溶液进行后期滴定。
亚硫酸钠可以还原溶液中的溴，亚硫酸盐生成溴离子，从而可以通过反应过程中产生的溴离子来确定原溶液中溴的量，间接得到苯乙胺的浓度。
在进行溴量法测定苯乙胺的实验过程中，我们需要注意控制反应条件，如溴水的浓度、温度、反应时间等因素，使反应达到最佳状态；还需要注意溴反应完成后，及时加入亚硫酸钠，并进行滴定。
另外，由于苯乙胺可与溴水发生溴代反应，生成碘化物，从而干扰测定，所以在测定中还需要进行干扰试验和去除干扰物质。
总结回顾一下，溴量法测定苯乙胺是一种简便、准确的分析方法，通过溴与苯乙胺的化学反应和后期的滴定，可以间接测定苯乙胺的含量。
在实际应用中，我们需要控制好实验条件，解决干扰因素，并进行准确的操作，才能得到可靠的结果。
在进行此项分析时，我们需要细心、耐心、严谨，以确保实验结果的准确性和可靠性。
药物分析酯类和酰胺类药物分析
药物分析酯类和酰胺类药物分析
27
三、鉴别试验
（一）重氮化-偶合反应 分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药
物，均可发生此反应。
Ar-NH2
HCl NaNO2
重氮盐
OH-
-萘酚
橙黄~猩红色
药物分析酯类和酰胺类药物分析
28
直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、 盐酸普鲁卡因胺 间接反应：对乙酰氨基酚、醋氨苯砜 利多卡因和布比卡因由于空间位阻很难发生此反应。
盐酸普鲁卡因胺
药物分析酯类和酰胺类药物分析
6
（二）主要理化性质
1.芳伯氨基特性:重氮化－偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易
氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。
2. 水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸
丁卡因外水产物为对丁氨基苯甲酸外，上述均
为对氨基苯甲酸。
3. 弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具
18
KBr + HCl
HBr + KCl
HNO2 + HCl
NOBr + H2O KKBr
∵ KHBr 比KHCl大300倍
∴生成NOBr量大得多 ∴加快反应速度
药物分析酯类和酰胺类药物分析
19
(2) 加过量HCl加速反应： ①重氮化速度加快； ②重氮盐在酸性介质中稳定； ③防止生成氨基偶氮化合物。
O C OR2
药物分析酯类和酰胺类药物分析
5
H2N
COOC2H5
苯佐卡因
H 2N
. COO 2CC 2H NH C 2H 52 HC 盐酸普鲁卡因
C H 3(C H 2)3N H
C O O C H 2C H 2N (C 2H 5)2 H C l
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酮体 酮体
10%HCl
0.24
0.01mol/L HCl
20
310 不得大于0.10 330 不得大于0.47
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
三、苯乙胺类药物的杂质检查
（二）有关物质检查 肾上腺素中有关物质的HPLC检查 色谱条件：供试品溶液：1mg/ml 对照溶液0.2%（2μg/ml） 氧化破坏溶液：50mg供试品，加浓过氧化氢溶液1ml，放 置过夜，加盐酸0.5ml，加流动相稀释至50ml 系统适用性试验溶液 ：取重酒石酸去甲肾上腺素对照品适 量，加氧化破坏溶液溶解并稀释制成每1ml中含 20μg的溶 液
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
四、苯乙胺类药物的含量测定
（一）非水溶液滴定法
有机碱的硫酸盐，因硫酸在滴定液中酸性很强，只能滴
定至HSO4-
OH CH2OH
SO42- + HClO4
+
CH(OH)CH2NH2C(CH3)3 2
OH CH2OH
ClO4- +
OH (OH)CH2NH2C(CH3)3
四、苯乙胺类药物的含量测定
（一）非水溶液滴定法
BH+·A- + HClO4 BH+·ClO4- + HA
测定弱碱性药物含量-主要用于原料药分析 冰醋酸为溶剂 醋酸汞消除氢卤酸的干扰 指示剂（终点颜色应以电位滴定时的突跃点为准，并将 滴定结果用空白试验校正 ） 若碱性较弱则加醋酐使突跃明显
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
四、苯乙胺类药物的含量测定
（四）高效液相色谱法 • 测定方法 ➢ 精密量取本品适量（约相当于重酒石酸去甲肾上腺素
4mg），置25ml量瓶中， 加醋酸溶液（1→25）稀释至 刻度，摇匀，取2μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另 取重酒石 酸去甲肾腺素对照品适量，精密称定，加醋 酸溶液（1→25）制成每1ml中含0.16mg的溶液， 同法 测定。按外标法以峰面积计算，即得。
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
三、苯乙胺类药物的杂质检查
（二）有关物质检查 肾上腺素中有关物质的HPLC检查 HPLC离子对色谱法：去甲肾上腺素峰与肾上腺素峰之间 应出现两个未知杂质峰。理论板数按去甲肾上腺素峰计算 不低于3000，去甲肾上腺素峰、肾上腺素峰与相邻杂质峰 的分离度均应符合要求
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
+
CH(OH)CH2NH2C(CH3)3
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
四、苯乙胺类药物的含量测定
（二）溴量法
原理：药物中苯酚结构在合适条件下与溴发生定量溴代反
应
以盐酸去氧肾上腺素为例：(原料药注射液均采用此方法)
Br
H C CH2NHCH3+3Br2 Br
H C CH2NHCH3 +3HBr
OH
OH
HO
HO Br
Br2+2KI I2+2Na2SO3
2KBr+I2 2NaI+Na2S4O6
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
四、苯乙胺类药物的含量测定
（二）溴量法 测定方法 • 取本品约0.1g，精密称定，置碘瓶中，加水20ml使溶解，
精密加溴 滴定液（0.1mol/L）50ml，再加盐酸5ml，立 即密塞，放置15分钟并时时振摇，注意微开瓶 塞，加 碘化钾试液10ml ，立即密塞，振摇后，用硫代硫酸钠 滴定液（0.1mol/L）滴定，至 近终点时，加淀粉指示液， 继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。 每 1ml溴滴定液（0.05mol/L）相当于3.395mg 的 C9H13NO2·HCl。
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
四、苯乙胺类药物的含量测定
（四）高效液相色谱法 重酒石酸去甲肾上腺素注射液分析 • 色谱条件 ➢ 色谱柱：ODS ➢ 流动相：0.14%庚烷基磺酸钠溶液－甲醇（65︰35），
用磷酸调pH至3.0±0.1，流速：1.0ml/min ➢ 检测波长：280nm
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
苯乙胺类药物杂质检查及 含量测定
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
三、苯乙胺类药物的杂质检查
（一）酮体检查 生产工艺：由酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮 体杂质。
盐酸去氧肾上腺素
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
三、苯乙胺类药物的杂质检查
（一）酮体检查
紫外分光光度法检查酮体的条件及要求
药物
检查的杂质 溶剂
四、苯乙胺类药物的含量测定
（一）非水溶液滴定法 例：重酒石酸去甲肾上腺素－－直接滴定 • 盐酸克伦特罗－－加醋酸汞消除氢卤酸干扰；由于碱性
较弱，电位法指示终点 • 硫酸沙丁胺醇－－加入醋酐以增大突跃，结晶紫为指示
剂 注意：加入醋酐注意防止氨基被乙酰化，所以在冰醋酸溶
解样品后应放冷后再加醋酐。
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
四、苯乙胺类药物的含量测定
（三）紫外分光光度法 例：盐酸甲氧明注射液含量测定
精密量取本品适量（约相当于盐酸甲氧明100mg），置 250ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取10ml， 置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分 光光度法，在290nm的波长处测定吸光度，按 C11H17NO3HCl的吸收系数（E11c%m ）为137计算，即得。
四、苯乙胺类药物的含量测定
（一）非水溶液滴定法 例：ChP2010中的硫酸沙丁胺醇 • 含量测定：取本品约0.4g，精密称定，加冰醋酸10ml，
微温使溶解，放冷，加醋酐15ml与结晶紫指示液1滴， 用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝绿色，并 将滴定结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液 （0.1mol/L）相当于57.67mg的（C13H21NO3）2H2SO4。
样品浓度 测定波长 （mg/ml）（nm）
A
肾上腺素
肾上腺酮
HCl（9→2000）2.0
310 不得过0.05
重酒石酸去甲肾上 腺素
去甲肾上腺酮
水
2.0
310 不得大于0.05
盐酸去氧肾上腺素 酮体
水
2.0
310 不得大于0.20
盐酸甲氧明
酮胺
水
1.5
347 不得大于0.06
硫酸沙丁胺醇 硫酸特布他林