第37章 人工合成抗菌药物
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第三十七章
人工合成抗菌药物
汤文璐
M.D. 副教授
复旦大学 药学院 药理教研室
37章
内容
第一节 第二节 第三节
喹诺酮类抗菌药 磺胺类抗菌药及甲氧苄啶 其他合成抗菌药物
第一节
喹诺酮类
一、概 述
1962年美国 20世纪60年 代末-70年代 20世纪 80年代 1997年～
萘啶酸
吡酸哌
氟喹诺酮类 （沙星类）
第三节 其他合成抗菌药物
二、硝基呋喃类
呋喃妥因（呋喃坦啶）
杀菌剂，口服易吸收
抗菌机制：抑制乙酰辅酶A等，干扰细菌糖代谢 并损伤DNA
敏感菌引起的尿路感染，酸化尿液作用增强
呋喃唑酮（痢特灵）
口服不吸收，主治肠炎、菌痢，也用于胃幽门 螺杆菌引起的溃疡病
第三节 其他合成抗菌药物
三、硝基咪唑类
*由于在未成年动物可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀。
第一节 喹诺酮类
耐药性
细菌DNA回旋酶染色体突变→与 药物亲和力↓ 膜结构改变使通透性降低 →药 物进入细胞↓ 药物主动外排↑ G-菌表达Qnr蛋白→阻止与拓扑 异构酶结合
耐药性迅速增长 喹诺酮类药物交叉耐药性
对一种喹诺酮 类药物耐药者 对所有喹诺酮 类药物均耐药
第一类人工合成的防治全身细菌感染的抗菌药；
1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。
第二节 磺胺类及TMP
结构特点
共同的母核：对氨基苯磺酰胺
对位氨基为 抗菌活性必 需基团
R1被杂环取代，抗菌作用增强，口服易吸收 1、用于全身感染的磺胺：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ) 2、外用磺胺药：磺胺嘧啶银(SD-Ag) 、磺胺醋酰钠(SA-Na) 。 R2被游离氨基取代，口服难吸收 3、用于肠道感染：柳氮磺胺吡啶（SASP）
第一节 喹诺酮类
氧氟沙星 ofloxacin（氟嗪酸）
口服吸收快而完全 痰中、胆汁中浓度高，可用于胆道感染 抗菌作用强 不良反应少而轻微—警示：腱炎、腱断裂↑
左氧氟沙星 levofloxacin
氧氟沙星的左旋体 抗菌作用为氧氟沙星的2倍
目前已上市氟喹诺酮类中ADR最小
第一节 喹诺酮类
核酸合成
抑菌作用,感染
的痊愈主要依靠宿 主的防御机制。 对可利用现成叶 酸的细菌和哺乳动 物细胞无效。
㈠
磺胺
一碳基团转移酶辅酶
第二节 磺胺类及TMP
耐药性:
多, 永久性、不可逆，有交叉耐药性
耐药机制：
二氢叶酸合成酶结构改变，对药物不敏感； 耐药菌株对药物通透性↓； 改变代谢途径：细菌PABA产生和利用能力↑
包括：甲硝唑、替硝唑、尼莫唑等 具体见：抗阿米巴病药、抗滴虫病药
诺氟沙星 norfloxacin（氟哌酸）
第一个氟喹诺酮类药物 抗菌谱广，抗菌作用强
大多数厌氧菌对其耐药
主要用于胃肠道、泌尿道感染
第一节 喹诺酮类
环丙沙星 ciprofloxacin
体外抗菌活性为目前在临床上应用的喹 诺酮类中最强
抗菌谱广 用于对其他抗菌药物耐药的G-杆菌所致 的感染
光毒性
小资料
人们对氟喹诺酮类药物最为关注的不良反应之一
在无害的日光照射强度下产生异常的皮肤反应，表现为： 在日照部位出现红斑、丘疹、水肿、脱屑和小水泡，严重者 可形成大疱或湿疹样皮疹，甚至发展至非照射部位。 可在药物首次使用时发生，在停药几周内能够恢复。
发生率和严重性与光照剂量和体内光敏性物质的量有关， 而与免疫系统无关。 氟喹诺酮类药物光毒性的产生与日光中UVA过度照射有关。
第二节 磺胺类及TMP
常用药物及临床应用
1、全身性感染
短效：磺胺异恶唑(SI
SD SMZ 流脑首选
少用
中效：磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) 泌尿道、消化道和呼吸道感染
与甲氧苄啶合用
第二节 磺胺类及TMP
2、肠道感染
柳氮磺吡啶(sulfasalazine)
2、造血系统毒性：粒细胞缺乏症、溶贫、再障等
3、过敏反应 4、其它： 胆红素脑病
（竞争结合血清蛋白，置换出胆红素，导致游离胆红素↑,进入CNS）
新生儿、孕乳母 禁用
第三节
其他合成抗菌药物
一、甲氧苄啶 (TMP)
大多数的G-和G+对TMP敏感 抗菌谱与SMZ相似 抗菌活力较SMZ强20-100倍
基本结构：对氨基苯磺酰胺 治疗地位逐渐被取代
对某些感染性疾病（流行性脑脊髓炎、鼠疫）疗效显著
70年代中期：疗效增强、抗菌谱增大
磺胺甲噁唑（SMZ）+甲氧苄啶（TMP）
使用方便、性质稳定、价格低廉。
增效剂
作用机制
第二节 磺胺类及TMP
竞争拮抗PABA：磺胺类药物结构与PABA相似 竞争性抑制二氢叶酸合成酶 对氨基苯甲酸 + 二氢蝶啶 + 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 ㈠ TMP
喹诺酮类的作用靶酶
水解ATP，同时使松弛态 环 状 DNA 转 变 为 负 超 螺 旋 DNA（A亚单位使双链DNA 断裂及重新连接，B亚单位 使DNA后链前移）
G-：抑制DNA回旋酶 （拓扑异构酶II）
G+：抑制拓扑异构酶IV
DNA解链酶
哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，故喹诺酮类 对细菌选择性高，不良反应少。
第二节 磺胺类及TMP
[抗菌谱]
慢效广谱抑菌剂
抗菌谱广：对广泛的G+、 G-细菌有作用；
但近年耐药株（如多数脑膜炎奈瑟球菌、志贺菌、
大肠埃希菌）普遍，这类感染已不选用；
仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染、诺卡菌病、
对青霉素过敏者预防链球菌感染及风湿热复发
第二节 磺胺类及TMP
磺胺类药的共性
TMP抑制细菌的二氢叶酸还原酶的选择性 高，与磺胺类药物SMZ、SD等联用，可双重 阻断四氢叶酸合成。与磺胺药有协同作用，又 称抗菌增效剂。
甲氧苄啶
临床应用
单独用于病情较轻泌尿系感染；常合用于：
复方新诺明：TMP+ SMZ（1:5）
双嘧啶片：TMP+ SD（1:10）
用于敏感菌所致无并发症的感染（泌尿道、呼吸道 等感染，尤其是流感嗜血杆菌及肺炎链球菌引起的 慢性支气管炎的急性发作） 短期应用TMP较少耐药性。
新氟喹诺酮类
(呼吸道喹诺酮类药)
对G-有活性， 对G+无活性或活性低
广谱杀菌
广谱杀菌
泌尿道、肠道感染 疗效差、耐药性强
口服有效、副作用小 耐药性相对较弱
对耐药严重的 肺炎链球菌疗效好
第一节 喹诺酮类
喹诺酮类结构
第一代 第二代 第三代 第四代 萘啶酸（已淘汰） 吡哌酸（较少应用） 氟喹诺酮类 新氟喹诺酮类
喹诺酮类药物不能交替使用
第一节 喹诺酮类
二、常用喹诺酮类
第一代：萘啶酸（肠杆菌科细菌） 第二代：吡哌酸（肠杆菌科＋铜绿假单 孢菌，对G+作用较差） 第三、四代：
诺氟沙星 氧氟沙星
环丙沙星 依诺沙星 培氟沙星 左氧氟沙星
洛美沙星 氟罗沙星
司帕沙星 莫西沙星 加替沙星 ……
第一节 喹诺酮类
抗菌作用机制
A亚单位 B亚单位
第一节 喹诺酮类
A亚单位
DNA负超螺旋有利 于将DNA双链分开
第一节 喹诺酮类
作用于细菌DNA回旋酶之一的拓扑异构酶的A亚基，使其 DNA的合成受到干扰，导致细菌死亡而呈杀菌作用。
第一节 喹诺酮类
氟喹诺酮类药理作用
1、抗菌谱广：尤其对需氧G+作用明显↑，对G-杆菌 (包括铜绿假单胞菌)和金葡菌有强大杀菌作用； 2、口服吸收好，体内分布广，血浆T1/2相对较长； 3、与其他抗菌药间无交叉耐药性； 3、适于敏感菌所致各种感染（呼吸道、泌尿道、前列腺 炎、淋病、胃肠道、骨、关节、软组织感染） ； 4、不良反应少，耐受性良好。但青春期前的儿童与孕妇 禁用*。--关注骨关节病和光毒性
第二节
磺胺类抗菌药及甲氧苄啶
磺胺类药物发现历史
20世纪初：治愈原虫病和螺旋体的化学药物，但对 细菌性疾病则束手无策； 1932年：现代医学进入化学医疗的新时代； 格哈德· 多马克(德国药物学家，病理学家，细菌学家) 百浪多息 (桔红色化合物) 对氨基苯磺 酰胺(磺胺) 抑 菌
(叶酸合成抑制剂)
莫西沙星 moxifloxacin （拜复乐）
Bayer公司研制 ，1999年首次在德国上市，2002 年在我国上市。 限用于耐青霉素的肺炎链球菌所致呼吸道感染。
加替沙星 gatifloxacin（莱美清）
百时美施贵宝公司开发的药物，于1999年获得美 国FDA批准上市。2003年在中国上市。 显著特点：几乎没有潜在的光毒性。对慢性复杂 性呼吸道感染的有效率高。
抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎
3、外用药
磺胺嘧啶银 (SD-Ag)乳膏
烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染
磺胺醋酰(SA) 眼药水或眼膏
无刺激性、穿透力强，治疗眼疾 (细菌性结膜炎、沙眼)
第二节 磺胺类及TMP
不良反应
1、肾损害：尿中易析出结晶 防治：① 服用NaHCO3，以增加溶解度 ② 多饮水，加速排泄
含氟的喹诺酮统称为氟喹诺酮
4
第一节 喹诺酮类
氟喹诺酮类体内过程
口服吸收较好，血药浓度较高
t 1/2 较长，3.5 ~ 7 h
血浆蛋白结合率低
体内分布广，尤骨、关节、前列腺
主要经肝代谢，肾排泄差异较大
可与铁、镁、锌等二三价阳离子螯合，避 免与含此类离子的食、药同服
第一节 喹诺酮类
人工合成抗菌药物
汤文璐
M.D. 副教授
复旦大学 药学院 药理教研室
37章
内容
第一节 第二节 第三节
喹诺酮类抗菌药 磺胺类抗菌药及甲氧苄啶 其他合成抗菌药物
第一节
喹诺酮类
一、概 述
1962年美国 20世纪60年 代末-70年代 20世纪 80年代 1997年～
萘啶酸
吡酸哌
氟喹诺酮类 （沙星类）
第三节 其他合成抗菌药物
二、硝基呋喃类
呋喃妥因（呋喃坦啶）
杀菌剂，口服易吸收
抗菌机制：抑制乙酰辅酶A等，干扰细菌糖代谢 并损伤DNA
敏感菌引起的尿路感染，酸化尿液作用增强
呋喃唑酮（痢特灵）
口服不吸收，主治肠炎、菌痢，也用于胃幽门 螺杆菌引起的溃疡病
第三节 其他合成抗菌药物
三、硝基咪唑类
*由于在未成年动物可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀。
第一节 喹诺酮类
耐药性
细菌DNA回旋酶染色体突变→与 药物亲和力↓ 膜结构改变使通透性降低 →药 物进入细胞↓ 药物主动外排↑ G-菌表达Qnr蛋白→阻止与拓扑 异构酶结合
耐药性迅速增长 喹诺酮类药物交叉耐药性
对一种喹诺酮 类药物耐药者 对所有喹诺酮 类药物均耐药
第一类人工合成的防治全身细菌感染的抗菌药；
1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。
第二节 磺胺类及TMP
结构特点
共同的母核：对氨基苯磺酰胺
对位氨基为 抗菌活性必 需基团
R1被杂环取代，抗菌作用增强，口服易吸收 1、用于全身感染的磺胺：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ) 2、外用磺胺药：磺胺嘧啶银(SD-Ag) 、磺胺醋酰钠(SA-Na) 。 R2被游离氨基取代，口服难吸收 3、用于肠道感染：柳氮磺胺吡啶（SASP）
第一节 喹诺酮类
氧氟沙星 ofloxacin（氟嗪酸）
口服吸收快而完全 痰中、胆汁中浓度高，可用于胆道感染 抗菌作用强 不良反应少而轻微—警示：腱炎、腱断裂↑
左氧氟沙星 levofloxacin
氧氟沙星的左旋体 抗菌作用为氧氟沙星的2倍
目前已上市氟喹诺酮类中ADR最小
第一节 喹诺酮类
核酸合成
抑菌作用,感染
的痊愈主要依靠宿 主的防御机制。 对可利用现成叶 酸的细菌和哺乳动 物细胞无效。
㈠
磺胺
一碳基团转移酶辅酶
第二节 磺胺类及TMP
耐药性:
多, 永久性、不可逆，有交叉耐药性
耐药机制：
二氢叶酸合成酶结构改变，对药物不敏感； 耐药菌株对药物通透性↓； 改变代谢途径：细菌PABA产生和利用能力↑
包括：甲硝唑、替硝唑、尼莫唑等 具体见：抗阿米巴病药、抗滴虫病药
诺氟沙星 norfloxacin（氟哌酸）
第一个氟喹诺酮类药物 抗菌谱广，抗菌作用强
大多数厌氧菌对其耐药
主要用于胃肠道、泌尿道感染
第一节 喹诺酮类
环丙沙星 ciprofloxacin
体外抗菌活性为目前在临床上应用的喹 诺酮类中最强
抗菌谱广 用于对其他抗菌药物耐药的G-杆菌所致 的感染
光毒性
小资料
人们对氟喹诺酮类药物最为关注的不良反应之一
在无害的日光照射强度下产生异常的皮肤反应，表现为： 在日照部位出现红斑、丘疹、水肿、脱屑和小水泡，严重者 可形成大疱或湿疹样皮疹，甚至发展至非照射部位。 可在药物首次使用时发生，在停药几周内能够恢复。
发生率和严重性与光照剂量和体内光敏性物质的量有关， 而与免疫系统无关。 氟喹诺酮类药物光毒性的产生与日光中UVA过度照射有关。
第二节 磺胺类及TMP
常用药物及临床应用
1、全身性感染
短效：磺胺异恶唑(SI
SD SMZ 流脑首选
少用
中效：磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) 泌尿道、消化道和呼吸道感染
与甲氧苄啶合用
第二节 磺胺类及TMP
2、肠道感染
柳氮磺吡啶(sulfasalazine)
2、造血系统毒性：粒细胞缺乏症、溶贫、再障等
3、过敏反应 4、其它： 胆红素脑病
（竞争结合血清蛋白，置换出胆红素，导致游离胆红素↑,进入CNS）
新生儿、孕乳母 禁用
第三节
其他合成抗菌药物
一、甲氧苄啶 (TMP)
大多数的G-和G+对TMP敏感 抗菌谱与SMZ相似 抗菌活力较SMZ强20-100倍
基本结构：对氨基苯磺酰胺 治疗地位逐渐被取代
对某些感染性疾病（流行性脑脊髓炎、鼠疫）疗效显著
70年代中期：疗效增强、抗菌谱增大
磺胺甲噁唑（SMZ）+甲氧苄啶（TMP）
使用方便、性质稳定、价格低廉。
增效剂
作用机制
第二节 磺胺类及TMP
竞争拮抗PABA：磺胺类药物结构与PABA相似 竞争性抑制二氢叶酸合成酶 对氨基苯甲酸 + 二氢蝶啶 + 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 ㈠ TMP
喹诺酮类的作用靶酶
水解ATP，同时使松弛态 环 状 DNA 转 变 为 负 超 螺 旋 DNA（A亚单位使双链DNA 断裂及重新连接，B亚单位 使DNA后链前移）
G-：抑制DNA回旋酶 （拓扑异构酶II）
G+：抑制拓扑异构酶IV
DNA解链酶
哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，故喹诺酮类 对细菌选择性高，不良反应少。
第二节 磺胺类及TMP
[抗菌谱]
慢效广谱抑菌剂
抗菌谱广：对广泛的G+、 G-细菌有作用；
但近年耐药株（如多数脑膜炎奈瑟球菌、志贺菌、
大肠埃希菌）普遍，这类感染已不选用；
仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染、诺卡菌病、
对青霉素过敏者预防链球菌感染及风湿热复发
第二节 磺胺类及TMP
磺胺类药的共性
TMP抑制细菌的二氢叶酸还原酶的选择性 高，与磺胺类药物SMZ、SD等联用，可双重 阻断四氢叶酸合成。与磺胺药有协同作用，又 称抗菌增效剂。
甲氧苄啶
临床应用
单独用于病情较轻泌尿系感染；常合用于：
复方新诺明：TMP+ SMZ（1:5）
双嘧啶片：TMP+ SD（1:10）
用于敏感菌所致无并发症的感染（泌尿道、呼吸道 等感染，尤其是流感嗜血杆菌及肺炎链球菌引起的 慢性支气管炎的急性发作） 短期应用TMP较少耐药性。
新氟喹诺酮类
(呼吸道喹诺酮类药)
对G-有活性， 对G+无活性或活性低
广谱杀菌
广谱杀菌
泌尿道、肠道感染 疗效差、耐药性强
口服有效、副作用小 耐药性相对较弱
对耐药严重的 肺炎链球菌疗效好
第一节 喹诺酮类
喹诺酮类结构
第一代 第二代 第三代 第四代 萘啶酸（已淘汰） 吡哌酸（较少应用） 氟喹诺酮类 新氟喹诺酮类
喹诺酮类药物不能交替使用
第一节 喹诺酮类
二、常用喹诺酮类
第一代：萘啶酸（肠杆菌科细菌） 第二代：吡哌酸（肠杆菌科＋铜绿假单 孢菌，对G+作用较差） 第三、四代：
诺氟沙星 氧氟沙星
环丙沙星 依诺沙星 培氟沙星 左氧氟沙星
洛美沙星 氟罗沙星
司帕沙星 莫西沙星 加替沙星 ……
第一节 喹诺酮类
抗菌作用机制
A亚单位 B亚单位
第一节 喹诺酮类
A亚单位
DNA负超螺旋有利 于将DNA双链分开
第一节 喹诺酮类
作用于细菌DNA回旋酶之一的拓扑异构酶的A亚基，使其 DNA的合成受到干扰，导致细菌死亡而呈杀菌作用。
第一节 喹诺酮类
氟喹诺酮类药理作用
1、抗菌谱广：尤其对需氧G+作用明显↑，对G-杆菌 (包括铜绿假单胞菌)和金葡菌有强大杀菌作用； 2、口服吸收好，体内分布广，血浆T1/2相对较长； 3、与其他抗菌药间无交叉耐药性； 3、适于敏感菌所致各种感染（呼吸道、泌尿道、前列腺 炎、淋病、胃肠道、骨、关节、软组织感染） ； 4、不良反应少，耐受性良好。但青春期前的儿童与孕妇 禁用*。--关注骨关节病和光毒性
第二节
磺胺类抗菌药及甲氧苄啶
磺胺类药物发现历史
20世纪初：治愈原虫病和螺旋体的化学药物，但对 细菌性疾病则束手无策； 1932年：现代医学进入化学医疗的新时代； 格哈德· 多马克(德国药物学家，病理学家，细菌学家) 百浪多息 (桔红色化合物) 对氨基苯磺 酰胺(磺胺) 抑 菌
(叶酸合成抑制剂)
莫西沙星 moxifloxacin （拜复乐）
Bayer公司研制 ，1999年首次在德国上市，2002 年在我国上市。 限用于耐青霉素的肺炎链球菌所致呼吸道感染。
加替沙星 gatifloxacin（莱美清）
百时美施贵宝公司开发的药物，于1999年获得美 国FDA批准上市。2003年在中国上市。 显著特点：几乎没有潜在的光毒性。对慢性复杂 性呼吸道感染的有效率高。
抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎
3、外用药
磺胺嘧啶银 (SD-Ag)乳膏
烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染
磺胺醋酰(SA) 眼药水或眼膏
无刺激性、穿透力强，治疗眼疾 (细菌性结膜炎、沙眼)
第二节 磺胺类及TMP
不良反应
1、肾损害：尿中易析出结晶 防治：① 服用NaHCO3，以增加溶解度 ② 多饮水，加速排泄
含氟的喹诺酮统称为氟喹诺酮
4
第一节 喹诺酮类
氟喹诺酮类体内过程
口服吸收较好，血药浓度较高
t 1/2 较长，3.5 ~ 7 h
血浆蛋白结合率低
体内分布广，尤骨、关节、前列腺
主要经肝代谢，肾排泄差异较大
可与铁、镁、锌等二三价阳离子螯合，避 免与含此类离子的食、药同服
第一节 喹诺酮类