第10章 拟胆碱和抗胆碱药物

N(CH3 )2 COCl2 NH2 (CH 3) 2SO4 OH + N(CH 3) 3 . Br CH 3Br OCON(CH 3) 2 OH NaOH ClCON(CH 3)2 ONa N(CH3 )2 NH(CH3 )2 OCOCl N(CH3 )2 OCON(CH 3 )2 N(CH 3) 2
O H2N O
N(CH3)3
+
.
Cl-
氯贝胆碱
氯贝胆碱为选择性的M受体激动剂，几 乎没有N样作用。 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高， 对心血管系统几无影响， 临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴 留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功 能异常。 不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。
O H3C O
N(CH3)3
结构改造：
毒扁豆碱水解成毒扁豆酚后失去酶抑制活性的事实， 提示了氨基甲酸酯基团对酶抑制作用的重要性，因 而合成了大量酚类的氨基甲酸酯类化合物。 构效关系研究表明，季铵盐的作用更为明显，苯核 上引入二甲氨基能使作用增强。 N-甲基氨基甲酸酯衍生物的药理作用虽强，但不稳 定，在水中很易水解而失去活性，经改变成N,N-二 甲基氨基甲酸酯后则不易水解，从而找到疗效较好 的药物新斯的明（Neostigmine），其溴化物溴新斯 的明在临床上广泛应用。
1. 完全拟胆碱药
完全拟胆碱药的作用与乙酰胆碱相似， 既能作用于M受体，也作用于N受体。 卡巴胆碱（Carbachol Chloride）又名氯 化氨甲酰胆碱，M和N胆碱受体作用均很 强，对平滑肌作用强。 临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。
O H2N O + N(CH 3) 3 . Cl
卡巴胆碱
毒扁豆碱
CH 3NHCOO
CH 3
N 毒扁豆碱 CH 3
N CH 3
毒扁豆碱（Physostigmine），又名 依色林（Eserine），是西非洲出产 的毒扁豆中提取的一种生物碱。它是 最先发现的抗胆碱酯酶药，拟胆碱作 用比乙酰胆碱大300倍。 临床上使用其水杨酸盐治疗青光眼和 缩瞳。
水解
由于天然资源有限，不易合成， 且其水溶液很不稳定，放臵后逐 渐被水解成毒扁豆酚，失去抑制 胆碱酯酶的作用。
已确认M受体有5个亚型 。 M受体广泛分布于中枢和周围神 经系统，它在调节副交感神经系 统靶器官的功能中起着关键性的 作用。
拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似 作用的药物，用于治疗胆碱能神经系 统兴奋性低下引起的疾病。 抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即 和胆碱受体有高度亲和力，但是无内 在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受 体的相互作用，用于治疗因胆碱能神 经系统过度兴奋所造成的疾病。
匹鲁卡品
CH 2CH 3 H 2 O/NaOH CH2 CH 3 O O N 毛果芸香碱 差向异构化 O O N 异毛果芸香碱 CH 3 N O ONa OH CH 3 N N
毛果芸香酸钠 CH 2 CH 3 CH 3 N
3. 烟碱样作用拟胆碱药
烟碱从烟草浸出液中提取，可兴 奋N受体，包括N1受体和N2受体， 一般出现先兴奋后抑制的双相作 用。 由于烟碱作用广泛且复杂，故无 临床实用价值，用作受体研究的 工具药。
胆碱受体分类：
乙酰胆碱受体根据对不同生物碱反应的 不同，分为两类：一类对毒蕈碱 Muscarine较为敏感，称为毒蕈碱乙酰 胆碱受体（muscarinic acetylcholine receptor, mAChR），即M受体； 另一类对烟碱Nicotine较为敏感，称为 烟碱乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor, nAChR），即N受体。
+
.
Cl-
氯醋甲胆碱
氯醋甲胆碱是在乙酰胆碱的季铵氮原 子的β位引入甲基而得，具有选择性的 M受体激动作用，而且不易被胆碱酯 酶水解; 其S构型异构体的作用与乙酰胆碱相当， 而R构型异构体的作用仅为乙酰胆碱的 1/240，临床用于治疗青光眼。
毛果云香碱（Pilocarpine）
是从芸香科植物毛果芸香 (Pilocarpus Jaborandi)的叶子中 分离出的一种生物碱，也可用合 成法制得。 结构中有两个手性碳原子，具 有旋光性。 CH CH
2. 毒蕈碱样作用拟胆碱药 ——M受体激动剂。
除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱 （Bethanechol Chloride）、氯醋甲胆碱 （Methacholine Chloride）、氧特莫林 （Oxotremorine，氧化震颤素）和毛果 芸香碱等。 它们只有M样作用而无N样作用，但对M 受体亚型无选择性作用。
溴新斯的明的应用：
是可逆性胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑肌、 骨骼肌的作用。由于结构中含季铵基团， 不易通过血脑屏障。 临床上主要用于腹气胀、重症肌无力和尿 潴留等，并可作为非去极化肌松药的拮抗 剂。
新斯的明类似物还有溴吡斯的明和苄 吡溴铵（Benzpyrinium Bromide）等。
溴新斯的明的合成：
2 3
O O
Байду номын сангаас
CH3 N N
.HNO3
CH 2CH 3 O O N CH3 N
.HNO3
毛果云香碱（Pilocarpine，匹鲁卡 品）为天然产物，是M1受体的部分 激动剂和弱的M2受体拮抗剂。 。 临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于 治疗原发性青光眼。
不稳定性：
五元内酯环上的两个取代基处于 顺式构型，空间位阻较大，不甚 稳定，在加热或碱中温热时可迅 速发生差向异构化，生成无活性 的异毛果云香碱，尤其在稀NaOH 溶液中，可被水解开环，生成无 活性的毛果云香碱钠而溶解。
（Acetylcholinesterase Inhibitors）
乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitors, AChEIs）的作用机制是通过抑制 突触间乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，延缓释 放出的乙酰胆碱水解的速度，提高乙酰胆碱 水平，达到治疗目的。 乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于治疗青光眼，解 除有机磷中毒等。还可作为胆碱能补偿疗法 的主要药物治疗早老性痴呆症（参见第7章）。
可逆的胆碱酯酶抑制剂
N(CH3)3Br +
OCON(CH3)2
溴新斯的明
溴新斯的明（Neostigmine Bromide）
+ N(CH3 )3 Br -
OCON(CH 3 )2
溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧 基]苯铵； 3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide
第一节
拟胆碱药
根据作用机制不同，拟胆碱药可分为 以下两种类型: 胆碱受体激动剂－直接作用于胆碱受体 胆碱酯酶抑制剂－抑制乙酰胆碱的水解
一、胆碱受体激动剂
(Cholinoreceptor Agonists)
乙酰胆碱对M受体和N受体都有 激动作用，但乙酰胆碱本身不能 做为药物。因为 （1）乙酰胆碱对所有的胆碱能 受体无选择性，导致产生副作用； （2）乙酰胆碱为季铵化合物， 不易通过生物膜，因而生物利用 度极低；
因光气有剧毒，在工艺上多用三光气代替光气。
不可逆酶抑制剂irreversible inhibitor
有机磷酸酯由于可与乙酰胆碱酯酶的酶解部 位反应生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，从而抑制 酶对乙酰胆碱的催化水解，属不可逆酶抑制 剂，如碘依可酯（Ecothiopate Iodide）。 由于其不可逆酶抑制性导致的毒性，仅限于 局部使用，用于治疗原发性开角型青光眼和 内斜视的调节。 有些生成的磷酰化乙酰胆碱酯酶更不易被水 解，甚至不能被恢复，故用作杀虫剂和神经 毒剂，如有机磷酸酯类杀虫剂美曲膦酯（敌 百虫）、敌敌畏、乐果和神经毒剂沙林 （Sarin）等。
O CH 3COCH 2CH 2N(CH 3)3 乙酰胆碱
+
当神经冲动到达神经末梢，引起递质 释放，乙酰胆碱与突触前、后膜上的 胆碱能受体（cholinergic receptor）， 也称乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）, 或称胆碱受体 （cholinoceptor）结合，使之激动而产 生效应。 释放的乙酰胆碱大部分被神经末梢重 摄取，另一小部分很快地被乙酰胆碱 酯酶 （acetylcholinesterase, AChE）水 解为胆碱和乙酸而灭活。
第十章 拟胆碱和抗胆碱药物
Cholinergic and Anticholinergic Agents
引 言
乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）是绝 大多数传出神经纤维的递质。 乙酰胆碱由乙酰辅酶A和胆碱在胆碱乙 酰基转移酶的催化下合成，一旦合成， 由胞质转运至胆碱能神经末梢近膜处 的小囊泡内。
+
乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子 部位相结合，羰基碳原子与受体的酯解 部位相结合，这两个部位对拟胆碱活性 有着重要的作用。 临床上使用的通过对乙酰胆碱的结构改 造而得到的胆碱受体激动剂主要有：卡 巴 胆 碱 (Carbachol）、 氯 贝 胆 碱 （Bethanechol Chloride）、氯醋甲胆碱 （Methacholine Chloride）等。
构效关系
酰基部分 O
1,2-亚乙基 季铵部分
+
R CH2 C O CH2 CH2 N
β α
4.亚乙基上α位被甲基取代，则M作用和N 作用均降低。亚乙基上β位被甲基取代，则 N作用大大降低，同时可以减缓乙酰胆碱酯 酶的酶解作用，延长作用时间。 亚乙基上连上甲基，将会产生手性碳原子。 不同构型的分子表现出的拟胆碱活性有极 大的差异，说明配基与受体的结合具有空 间特异性。
胆碱酯酶抑制剂分类 ：
第一类具有一个季铵阳离子部分，可 与胆碱酯酶负离子部位形成离子键， 很容易从酶部位离去，所以作用时间 很短，一般仅5~15 min，为可逆酶抑 制剂。