防治化疗所致肝损伤 焦智民
异甘草酸镁预防恶性肿瘤化疗药致肝损伤的有效性和安全性的系统评价
异甘草酸镁预防恶性肿瘤化疗药致肝损伤的有效性和安全性的系统评价吴玉娇∗,张㊀晶,杨艳玲(恩施土家族苗族自治州中心医院临床药学科,湖北恩施㊀445000)中图分类号㊀R975+.5文献标志码㊀A 文章编号㊀1672-2124(2021)03-0333-05DOI㊀10.14009/j.issn.1672-2124.2021.03.018摘㊀要㊀目的:系统评价异甘草酸镁在恶性肿瘤患者化疗中预防化疗药致肝损伤的有效性和安全性㊂方法:检索中国知网㊁万方数据库㊁维普网㊁PubMed 和Coehrane 图书馆等数据库,检索从建库起至2020年12月针对异甘草酸镁预防恶性肿瘤患者使用化疗药发生肝损伤的临床研究[研究组患者使用异甘草酸镁注射液,对照组患者使用其他种类护肝药(硫普罗宁㊁谷胱甘肽及甘草酸二铵等);结局指标包括肝功能异常发生率,丙氨酸转氨酶(ALT )㊁碱性磷酸酶(ALP )㊁总胆红素(TBIL )等指标水平以及不良反应发生率]㊂采用Cochrane 偏倚风险评价表对纳入的文献进行方法学质量评价后,采用RevMan 5.3软件进行荟萃分析(Meta 分析)㊂结果:共纳入13篇文献,累计1418例患者㊂Meta 分析结果显示,研究组患者的肝功能异常发生率(RR =0.44,95%CI =0.33~0.59,P <0.00001)㊁ALT 水平(MD =-10.81,95%CI =-14.20~-7.43,P <0.00001)㊁ALP 水平(MD =-15.56,95%CI =-20.78~-10.34,P <0.00001)和TBIL 水平(MD =-4.00,95%CI =-5.24~-2.77,P <0.00001)均明显低于对照组,上述差异均有统计学意义㊂安全性方面,研究组与对照组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(RR =0.72,95%CI =0.37~1.38,P =0.32)㊂结论:预防性使用异甘草酸镁在降低恶性肿瘤化疗药致肝功能异常发生率和改善ALT ㊁ALP ㊁TBIL 水平等方面的效果优于其他护肝药,且不增加不良反应,具有临床应用价值㊂关键词㊀异甘草酸镁;恶性肿瘤;药物性肝损伤;Meta 分析Systematic Review of Efficacy and Safety of Magnesium Isoglycyrrhizinate in the Prevention of Liver Injury Induced by ChemotherapyWU Yujiao,ZHANG Jing,YANG Yanling(Dept.of Clinical Pharmacy,the Central Hospital of Enshi Tujia and Miao Autonomous Prefecture,Hubei Enshi 445000,China)ABSTRACT ㊀OBJECTIVE:To systematically evaluate the efficacy and safety of magnesium isoglycyrrhizinate in the prevention of liver injury induced by chemotherapy.METHODS:CNKI,Wanfang database,VIP database,PubMed and the Coehrane library were retrieved to collect the randomized controlled trial (RCT )of magnesium isoglycyrrhizinate in the prevention of liver injury induced by chemotherapy [the study group was given magnesium isoglycyrrhizinate injection,while the control group received other kinds of hepatoprotective drugs (tiopronin,glutathione,diammonium glycyrrhizinate);outcome indicators included the incidence of abnormal liver function,the levels of alanine aminotransferase (ALT),alkaline phosphatase (ALP),total bilirubin (TBIL)and the incidence of adverse drug reactions].Cochrane Bias Risk Assessment Scale was used to evaluate the methodological quality of the included literature.RevMan 5.3software was used for Meta-analysis.RESULTS:Totally 13literature were extracted,including 1418patients.Meta-analysis showed that the incidence of abnormal liver function (RR =0.44,95%CI =0.33-0.59,P <0.00001),levels of ALT (MD =-10.81,95%CI =-14.20--7.43,P <0.00001),ALP (MD =-15.56,95%CI =-20.78--10.34,P <0.00001)and TBIL (MD =-4.00,95%CI =-5.24--2.77,P <0.00001)in the study group were significantly lower than those in the control group,and the differences were statistically significant.There was no significant difference in the incidence of adverse drug reactions between the study group and the control group (RR =0.72,95%CI =0.37-1.38,P =0.32).CONCLUSIONS:The effects of prophylactic use of magnesium isoglycyrrhizinate in reducing the incidence of abnormal liver function induced by chemotherapy and improving levels of ALT,ALP,TBIL is better than that of other liver protective drugs,and does not increase the incidence of adverse drug reactions,which has clinical application value.KEYWORDS ㊀Magnesium isoglycyrrhizinate;Tumour;Drug-Induced liver injury;Meta-analysis∗主管药师㊂研究方向:临床药学㊂E-mail:835012896@ ㊀㊀我国恶性肿瘤患者不断增多,手术㊁辅助放疗及化疗仍是目前恶性肿瘤的主要治疗手段㊂抗肿瘤化疗药本身㊁其代谢产物及患者自身特殊体质往往使得抗肿瘤药对机体产生一系列的毒性反应㊂肝脏是药物聚集㊁转化或代谢为其他产物的重要器官,也是一些药物的主要靶器官,因此,在化疗过程中易发生药物性肝损伤[1-2]㊂药物性肝损伤可致化疗方案的更换㊁化疗药的减量或延迟化疗,从而延缓患者治疗,导致病情进展[3]㊂联合应用护肝药是否可以预防化疗导致的药物性肝损伤尚无定论㊂本研究收集异甘草酸镁预防恶性肿瘤患者使用化疗药发生肝损伤的临床研究文献,通过荟萃分析(Meta分析)方法进行系统定量分析,为异甘草酸镁能否预防化疗药所致肝损伤提供理论参考㊂1㊀资料与方法1.1㊀纳入与排除标准1.1.1㊀研究类型:国内外有关使用异甘草酸镁预防恶性肿瘤患者使用化疗药发生肝损伤的临床对照研究,文种为中英文㊂1.1.2㊀研究对象:具有明确的细胞或组织病理学诊断依据,确诊为恶性肿瘤的患者;明确使用全身抗肿瘤化疗药;年龄ȡ18岁;预估生存期>3个月;化疗前肝功能正常,无肝转移㊁病毒性肝炎及其他肝脏疾病㊂1.1.3㊀干预措施:研究组患者使用异甘草酸镁注射液,对照组使用其他护肝药(硫普罗宁㊁甘草酸二铵㊁谷胱甘肽㊁肌酐㊁多烯磷脂酰胆碱㊁门冬氨酸钾镁及复方二氯醋酸二异丙胺);给药方式为静脉滴注㊂两组患者均进行常规化疗㊂1.1.4㊀结局指标:(1)主要结局指标为肝功能异常发生率,依据为世界卫生组织化疗药急性及亚急性毒性反应分度标准㊂(2)血清丙氨酸转氨酶(ALT)㊁碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TBIL)是用于诊断和指导药物性肝损伤分型的主要指标,因此,本研究采用肝功能生物化学指标ALT㊁ALP和TBIL为次要指标㊂(3)根据不良反应发生情况评价用药安全性㊂1.1.5㊀排除标准:综述性文献;重复性文献;原始文献中研究设计不严谨㊁样本信息不清以及疗效判定标准不规范等;研究组患者干预措施为异甘草酸镁,但对照组患者未使用其他护肝药的文献;联合应用护肝药的研究㊂1.2㊀文献检索策略检索的主要文献数据库包括中国知网㊁万方数据库㊁维普网㊁PubMed和the Coehrane library等,检索从建库至2020年12月针对异甘草酸镁预防肿瘤患者使用化疗药发生肝损伤的临床研究㊂中文检索词包括 异甘草酸镁 肿瘤 和 药物性肝损伤 ;英文检索词包括 Magnesium isoglycyrrhizinate Drug-induced liver injury DILI Cancer 和 Tumour ㊂1.3㊀资料提取与方法学质量评价由2名研究人员根据上述纳入与排除标准对检索出的文献进行独立阅读全文,以确定是否纳入研究,并交叉核对,对有异议的文献通过讨论或由第3名研究者决定是否最终纳入㊂对最终纳入的研究采用Excel软件提取并录入资料,包括作者姓名及发表年份㊁研究对象㊁总病例数㊁研究组与对照组病例数㊁具体的干预措施及明确的评价指标㊂采用Cochrane 偏倚风险表,从是否采用随机方法㊁是否分配隐藏及是否运用盲法㊁是否有完整的结局数据㊁是否选择性报告研究结果以及是否存在其他偏倚来源等方面评价所纳入文献的质量,每条标准根据文献具体描述情况以 低风险 高风险 和 未知风险 进行评价㊂1.4㊀统计学方法遵循Meta分析步骤,完善文献检索㊁资料提取㊂若研究设有多组对照,研究组为异甘草酸镁,对照组有空白对照和其他护肝药,Meta分析时则剔除空白对照组即未使用护肝药组;若对照组有异甘草酸镁联合应用其他护肝药,Meta分析时亦剔除该组,仅纳入单独使用其他护肝药的对照组;若对照组为谷胱甘肽和多烯磷脂酰胆碱,研究组为异甘草酸镁,研究结局指标为二分类变量,Meta分析时先合并对照组的相关数据㊂运用RevMan5.3软件进行统计学分析,其中连续性数据分析结果通过均差(MD)和95%置信区间(CI)报告,二分类数据的分析结果通过相对危险度(RR)和95%CI报告,P<0.05表示差异具有统计学意义㊂纳入的研究间如无明显异质性(Pȡ0.1,I2ɤ50%),运用固定效应模型进行统计分析;反之,则运用随机效应模型进行统计分析,并对可能造成异质性的来源进行分析㊂采用漏斗图评价是否存在发表偏倚㊂2㊀结果2.1㊀文献检索结果及纳入文献的基本特征进行相关文献检索,初检出449篇文献,排除361篇与选题不符的文献,排除46篇重复文献,初步纳入42篇文献;然后排除29篇不符合纳入标准的文献(包括联合应用护肝药3篇㊁干预措施不符合14篇㊁综述与评论5篇㊁硕士学位毕业论文3篇和疗效判断标准不明确4篇);最终纳入13篇文献[3-15],均为中文文献㊂纳入文献的基本特征见表1㊂其中, 5篇文献[5-6,11-12,14]设有多组对照,研究组为异甘草酸镁,对照组有空白对照和其他护肝药;2篇文献[5-6]的对照组有异甘草酸镁联合应用其他护肝药;文献[4]的对照组为谷胱甘肽和多烯磷脂酰胆碱,研究组为异甘草酸镁,该研究结局指标为二分类变量肝功能异常发生率和不良反应发生率㊂2.2㊀纳入文献的方法学质量评价纳入13篇文献[3-15]中,10篇[3-5,7-9,11-13,15]为随机对照试验(其中1篇[4]采用随机数字法进行分组,1篇[5]采用计算机随机分组),3篇[6,10,14]未提及是否随机分组;所有研究均未提及是否采用盲法及分配隐藏,评价为 未知风险 ;纳入研究未有数据缺失,结局指标报告完整;是否有其他偏倚评价为 未知风险 ,见图1 2㊂图1㊀纳入研究的风险偏倚比重图Fig1㊀Risk bias of included literature2.3㊀Meta分析结果2.3.1㊀肝功能异常发生率:9篇文献[3-7,11-12,14-15]报告了肝功能异常发生率,涉及的研究间无异质性(P=0.90,I2=0%),因此Meta分析运用固定效应模型㊂统计结果显示,研究组患者化疗过程中肝功能异常发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(RR=0.44,95%CI=0.33~0.59,P<0.00001),见图3㊂2.3.2㊀ALT:8篇文献[3,6,8-10,13-15]报告了ALT水平对比结果,涉及的研究间具有较大统计学异质性(P<0.00001,I2= 90%),因此Meta分析运用随机效应模型㊂统计结果显示,研究组患者的ALT水平明显低于对照组,差异有统计学意义(MD=-10.81,95%CI=-14.20~-7.43,P<0.00001),见图4㊂敏感性分析发现,文献[3]㊁文献[15]的研究对异质性的影响大,剔除上述2项研究后,剩余研究间无异质性(P=0.44,I2= 0%),运用固定效应模型再次进行Meta分析,结果显示,研究组患者的ALT水平明显低于对照组,差异有统计学意义㊀㊀㊀㊀表1㊀纳入文献的基本特征Tab 1㊀Basic characteristics of included literature文献疾病类型总病例数(研究组/对照组)干预措施研究组对照组结局指标闫玉兰等(2015年)[3]胃肠道肿瘤216(114/102)化疗首日给予异甘草酸镁200mg,静脉滴注,1日1次,疗程7d 化疗首日给予谷胱甘肽1.2g,静脉滴注,1日1次,疗程7d①②③④⑤李琴等(2017年)[4]胃肠道肿瘤128(46/82)化疗首日给予异甘草酸镁注射液100mg,静脉滴注,1日1次,疗程7d化疗首日给予42例患者注射用还原型谷胱甘肽1.2g,静脉滴注,1日1次;另给予40例患者多烯磷脂酰胆碱注射液465mg,静脉滴注,1日1次;疗程均为7d①⑨任发燕等(2020年)[5]胃癌100(50/50)化疗首日给予异甘草酸镁注射液100mg,静脉滴注,1日1次,疗程7d化疗首日给予多烯磷脂酰胆碱注射液465mg,静脉滴注,1日1次,疗程7d①王辉等(2013年)[6]胃癌93(46/47)化疗首日给予异甘草酸镁100mg,静脉滴注,1日1次,疗程14d化疗首日给予甘草酸二铵150mg,静脉滴注,1日1次,疗程14d①②③④⑤⑦郑光辉等(2013年)[7]恶性肿瘤126(63/63)化疗首日给予异甘草酸镁150mg,静脉滴注,1日1次,疗程7d化疗首日给予甘草酸二铵150mg,静脉滴注,1日1次,疗程7d ①逄锦忠等(2016年)[8]胃肠道肿瘤64(32/32)化疗首日给予异甘草酸镁150mg,静脉滴注,1日1次,疗程7d化疗首日给予甘草酸二铵150mg,静脉滴注,1日1次,疗程7d ②③⑤杨瑞玲等(2015年)[9]乳腺癌60(30/30)化疗第3日给予异甘草酸镁100mg,静脉滴注,1日1次,疗程7d化疗第3日给予硫普罗宁0.2g,静脉滴注,1日1次,疗程7d ②③⑨杨健舟等(2011年)[10]血液肿瘤78(39/39)化疗首日给予异甘草酸镁150mg,静脉滴注,1日1次,疗程14d化疗首日给予肌酐注射液200mg,静脉滴注,1日1次,疗程14d ②③⑤⑧⑨王苗(2018年)[11]食管癌65(33/32)给予异甘草酸镁注射液200mg,静脉滴注给予复方二氯醋酸二异丙胺注射液80mg,静脉滴注①⑨宋玮(2011年)[12]乳腺癌80(40/40)化疗首日给予异甘草酸镁100mg,静脉滴注,1日1次,疗程4d化疗首日给予以硫普罗宁0.2g,静脉滴注,1日1次,疗程4d ①⑨王宝利等(2014年)[13]妇科肿瘤120(60/60)化疗首日予异甘草酸镁100mg,静脉滴注,1日1次化疗首日给予门冬氨酸钾镁20ml,静脉滴注,1日1次②③④⑤⑨杨忠毅等(2019年)[14]白血肿瘤120(60/60)给予异甘草酸镁200mg,静脉滴注,1日1次给予还原型谷胱甘肽1.8g,静脉滴注,1日1次①②③④⑤黄景慧等(2017年)[15]胃肠道肿瘤168(84/84)化疗首日给予异甘草酸镁200mg,静脉滴注,1日1次,疗程7d化疗首日给予谷胱甘肽1.2g,静脉滴注,1日1次,疗程7d ①②③④⑤㊀㊀注:①肝功能异常发生率;②ALT;③天冬氨酸转氨酶;④ALP;⑤TBIL;⑥直接胆红素;⑦γ-谷氨酰转肽酶;⑧血清白蛋白;⑨药品不良反应Note:①abnormal liver function;②ALT;③AST;④ALP;⑤TBIL;⑥DBIL;⑦GGT;⑧ALB;⑨adverse drug reactions图2㊀纳入研究的风险偏倚图Fig 2㊀Summary of risk bias of included literature(MD =-12.33,95%CI =-13.51~-11.16,P <0.00001)㊂2.3.3㊀ALP:5篇文献[3,6,13-15]报告了ALP 水平对比结果,涉及的研究间具有较大异质性(P =0.04,I 2=61%),因此Meta 分析运用随机效应模型㊂统计结果显示,研究组患者的ALP 水平明显低于对照组,差异有统计学意义(MD =-15.56,95%CI =-20.78~-10.34,P <0.00001),见图5㊂敏感性分析发现,文献[14]的研究对异质性的影响大,剔除该研究后,剩余研究间无异质性(P =0.47,I 2=0%),运用固定效应模型再次进行Meta 分析,结果显示,研究组患者的ALP 水平明显低于对照组,差异有统计学意义(MD =-12.15,95%CI =-15.34~-8.95,P <0.00001)㊂2.3.4㊀TBIL:7篇文献[3,6,8,10,13-15]报告了TBIL 水平比较结果,涉及的研究间具有较大异质性(P =0.003,I 2=70%),因此Meta 分析运用随机效应模型㊂统计结果显示,研究组患者的TBIL 水平明显低于对照组,差异有统计学意义(MD =-4.00,95%CI =-5.24~-2.77,P <0.00001),见图6㊂敏感性分析发现,文献[15]的研究对异质性的影响大,剔除该研究后,剩余研究间异质性较小(P =0.34,I 2=11%),运用固定效应模型再次进行Meta 分析,结果显示,研究组患者的TBIL 水平明显低于对照组,差异有统计学意义(MD =-3.41,95%CI =-3.95~-2.87,P <0.00001)㊂2.3.5㊀不良反应发生率:6篇文献[4,9-13]报告了不良反应发生情况,其中,研究组患者均未发生严重不良反应;文献[12]的对照组1例患者发生过敏性休克的严重不良反应,经处理后好转㊂涉及的研究间异质性较小(P =0.23,I 2=27%),因此Meta 分析运用固定效应模型㊂统计结果显示,两组患者不良反应发生率的差异不具有统计学意义(RR =0.72,95%CI =0.37~1.38,P =0.32),见图7㊂2.3.6㊀发表偏倚:针对肝功能异常发生率绘制漏斗图,结果显㊀㊀㊀㊀图3㊀两组患者肝功能异常发生率比较的Meta 分析森林图Fig 3㊀Meta-analysis of comparison of incidence of abnormal liver function between twogroups图4㊀两组患者ALT 水平比较的Meta 分析森林图Fig 4㊀Meta-analysis of comparison of level of ALT between twogroups图5㊀两组患者ALP 水平比较的Meta 分析森林图Fig 5㊀Meta-analysis of comparison of level of ALP between twogroups图6㊀两组患者TBIL 水平比较的Meta 分析森林图Fig 6㊀Meta-analysis of comparison of level of TBI between twogroups图7㊀两组患者不良反应发生率比较的Meta 分析森林图Fig 7㊀Meta-analysis of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups示,漏斗图分布不呈左右对称性,纳入的研究较少,提示所纳入研究可能存在一定的发表偏倚,见图8㊂3㊀讨论药物性肝损伤是指人体在使用药物的过程中,由药物或活性代谢物引起的直接毒性作用,或由人体对药物及其代谢物的特异质反应所致肝功能损害或异常[16]㊂部分患者可发生不可逆肝损伤㊁暴发性肝衰竭,甚至危及生命㊂有文献报道,抗肿瘤药及其代谢产物可因免疫介导直接损伤肝细胞,也可因为患者代谢异常,如遗传多态性所致药物代谢酶的活性降低,使得药物原形和中间代谢产物增加,直接损伤肝细胞,从而导致肝细胞变性,甚至坏死[3]㊂图8㊀肝功能异常发生率的漏斗图Fig 8㊀Funnel plot of incidence of abnormal liver function本研究结果表明,与其他护肝药比较,预防性使用异甘草酸镁可明显降低化疗过程中肝功能异常发生率,明显降低生化指标ALT㊁ALP及TBIL水平,可能与异甘草酸镁的药理机制相关㊂异甘草酸镁为第4代甘草酸制剂,具有类似肾上腺皮质激素的非特异性抗炎作用,具有保护肝细胞膜㊁改善肝功能的多重作用[17]㊂药理实验结果证明,异甘草酸镁可针对炎症通路,抑制3条炎症通路相关炎症反应信号的活性,下调炎症通路上游相关促炎因子的表达,减少核因子κB过度表达诱发的炎症反应,阻断炎症通路下游;同时,其能够促进肝细胞的增殖,抑制肝星形细胞的形成而抑制肝纤维化的发生,从而发挥免疫调节功能,减轻肝脏的病理损害,改善受损的肝细胞功能[17-18]㊂本研究亦存在一定局限性㊂Meta分析结果显示,ALT㊁ALP和TBIL指标涉及的研究间统计学异质性较大,故进行相应的敏感性分析㊂阅读文献发现,纳入的研究对象不完全一致,患者所患肿瘤类型不完全一致,所用化疗药不尽相同,另外,干预措施中研究组异甘草酸镁的剂量和对照组其他护肝药种类㊁剂量㊁疗程不一致,均可能导致各研究间的统计学异质性㊂对报告了肝功能异常发生率的9项研究绘制漏斗图,结果显示,漏斗图不呈左右对称,说明可能有阴性结果尚未发表;纳入的文献是否采用盲法研究尚未交待清楚,可能使得结果存在一定偏倚㊂期待纳入更多高质量㊁大样本㊁多中心研究,对异甘草酸镁预防化疗药所致肝损伤提供更多证据㊂本研究中所纳入的研究对象均为我国肿瘤患者,在一定程度上避免了基因多态性对结果的影响;纳入的肿瘤患者范围广,涉及病种多,使用的化疗药种类繁多㊂本研究结果显示,抗肿瘤化疗过程中使用异甘草酸镁,能够预防化疗药所致肝损伤,明显降低肝功能异常发生率,具有临床使用价值㊂但临床预防性使用异甘草酸镁的指征㊁给药时间和疗程等,尚需进一步探讨㊂参考文献[1]方凯,许健,徐可,等.化疗药物致肝损伤的作用机制[J].临床肝胆病杂志,2020,36(3):677-679.[2]丁晓霞,白兆琴,冯晶,等.肺癌患者化疗后发生药物性肝损伤的临床分析[J].中国医院用药评价与分析,2018,18(11):1558-1560,1563.[3]闫玉兰,莫永森,张冬梅.异甘草酸镁对化疗药物致初治胃肠道肿瘤患者肝损害的预防作用[J].中华肝脏病杂志,2015,25(3):204-208.[4]李琴,李玲.3种药物预防胃肠道肿瘤患者化疗致肝损伤的临床观察和经济学评价[J].中国药房,2017,28(29):4042-4045. 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焦智民主任医师治疗肺癌经验
焦智民主任医师治疗肺癌经验焦智民主任医师早年毕业于河南中医学院。
现任河南省科技大学第四附属医院（安阳肿瘤医院）内科主任。
曾任职香港浸会大学中医药学院硕士研究生导师及香港伊丽莎白医院肿瘤中心中医师。
焦师从事恶性肿瘤的中医及中西医结合治疗三十年。
积累了丰富的临床经验，尤其在肺癌的临床及科研方面具有独特的见解。
现将其临床经验总结如下：1 勤求古训，遵守病机：焦师结合自己临证经验，结合中医古籍中的有关记载。
认为：肺癌形成的主要原因是人体正气不足，无力抵抗外邪，致外邪入侵，毒、瘀、痰相互交结而形成肿瘤。
正如《医宗金鉴·积聚篇》所言：“积之成也，正气不足而后邪气踞之。
”《杂病源流犀烛》谓：“邪积肠中，阻塞气道，气不得通，为积…为血，皆邪正相博，邪既胜，正不得制之，遂结成形而有块。
”说明正气虚损，阴阳失调，毒邪烟毒乘虚袭肺，邪滞肺中，肺气贲郁，宣降失司，气机不利，血行受阻，津液失于疏布，积聚成痰。
痰凝气滞，瘀阻络脉，痰气瘀毒交结，久而形成肺部肿块。
可见，肺癌是因虚而得病，因虚而致实，也是全身属虚，局部属实的痰病。
因此，肺癌的病理应为以下四点：①邪毒侵肺：外邪内侵或长期嗜烟，致肺气宣降失司，肺气不宣，络脉受阻，气滞血瘀；肺气不宣，升降失司，津液不布聚而成痰，痰瘀胶结，形成肿块。
②痰湿内聚：脾虚运化失司，湿聚成痰，痰贮肺络，与瘀毒互结，形成肿块。
③淤血内结：气虚不行，阴虚血凝，淤血内结，与痰毒互结，久之成块。
④正气内虚：肺脾肾三脏气虚均可致肺气不足，加之长年嗜烟或厨房烟雾袭肺，热灼津液，阴液内耗，致肺阴不足，气阴两虚，升降失调，外邪得以乘虚而入留滞不去，气机不畅，血行淤滞，积滞肺络，久而形成积块。
2 辩证辨病，中西结合肺癌分为小细胞肺癌（small cell lung cancer）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer）两种类型，其中，非小细胞肺癌约占80%，二者生物学行为存在明显差异①，因此，其恶性程度，发展趋势及预后均有较大差异。
异甘草酸镁联合还原型谷胱甘肽防治化疗药致肝损伤的疗效观察
ＤＯＩ １０．１４００９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－２１２４．２０１８．０９．００７
摘 要 目的：探 讨异甘草酸镁联合还原型谷 胱甘 肽防 治化 疗 药致肝损伤 的疗效 。方 法：选取 ２０１５年 １月 １日至 ２０１７年 ６月 ３０日南阳市第一人 民医院收 治的化 疗后肝损伤 患者 ８Ｏ例 ，以随机数 字表 法分 为观 察 １组和对照 １组 ，每组 ４０例 。观察 １组患者 给予异甘草酸镁联合还原性谷胱甘肽 治疗，对照 １组给予还原性谷胱甘肽治疗。治疗 １周后 ，肝功能恢复 至正 常的患者 继续按 原 有方案化疗 ，再次以随机 数字表法分为观察 ２组和对照 ２组 ，观察 ２组 患者给 予异 甘草 酸镁 联合还 原性谷 胱甘肽 治疗 ，对照２组 患者仅给 予还原性谷胱甘肽 治疗。观察所有 患者 的临床 疗效、肝功 能指标 变化情 况及 不 良反应发 生情况，观察治疗后肝功能恢复 至正常 的患者再 次化 疗后肝损 伤情况。结果 ：在治疗 １周后 ，观察 １组患者的总有效 率明显高于对照 １组 ；两组 患者 丙氨 酸氨 基 转移酶 、天 门冬氨 酸氨基 转移酶水平均较治疗前 明显 降低 ，且观 察 １组患者明显低 于对照 １组，差异 均有统计 学意义 （Ｐ＜０．０５）。 保肝治疗后 ，４９例 显效 （肝功能恢复正常 ）患者再 次给予化疗后 以随机数 字表 法分 为观察 ２组 ２５例 和对照 ２组 ２４例 ，观察 ２组 患者的肝损伤率为 １２．０％ （３／２５），明显低 于对 照组 的 ３７．５％ （９／２４），差异有统计 学意 义（Ｐ＜０．０５）。治疗过程 中，所有 患者均未 发 现 明 显 不 良反 应 。结 论 ：异甘 草 酸镁 和 还 原 型 谷 胱 甘 肽 在 防 治 化 疗 药 致 肝 损 伤 方 面 可发 挥 较 好 的协 同作 用 。 关键词 异甘草酸镁 ；还原型谷 胱甘肽 ；化疗 药致肝损伤
一线mCRC患者靶向药物治疗的困惑与思考焦智民演示课件
化疗 + 贝伐珠单抗 化疗 + 西妥昔单抗
CALGB CALGB
29.0* 29.9*
*KRAS野生型肿瘤;
0
5
10
15
20
25
NOTE: 此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究.
5-FU, 5-氟尿嘧啶; FOLFIRI, 5-FU + LV + 伊立替康; FOLFOX, 5-FU + LV + 奥沙利铂; IFL, 伊立替康/推注 5-FU/LV; LV, 亚叶酸; XELOX, 卡培他滨 + 奥沙利铂.
西妥昔单抗，EGFR单抗，2004年获批用于 mCRC二线治疗。2006年获SFDA批准用于 mCRC二线治疗。2009年FDA批准更改标 签，不推荐用于KRAS突变型mCRC患者
RECENTIN (Cediranib， AZD2171)， PTK787/ZK222584 (Vatalanib), VEGFR TKI，mCRCIII期研究结果均阴性
主要内容
靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS 总体人群中，贝伐珠单抗一线治疗OS获益一致 KRAS野生型人群中，不同靶向药物一线治疗的比较 影响mCRC靶向药物选择的其他因素
不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长
初始可切除
初始不可切除
潜在可切
不可切除
手术
化疗 ±靶向
复发
化疗 ±靶向
靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS
2000 2000 2000 2000 2004 2004 2007 2008 2011 2011 2011
2013
2013
2013
2014
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异甘草酸镁防治接受化疗的晚期胃癌患者肝肾功能损伤临床研究
∗基金项目:汉中市科研基金资助项目(编号:2021H025)作者单位:723000陕西省汉中市西安交通大学医学院附属三二〇一医院消化内科第一作者:徐菁,女,43岁,大学本科,副主任医师㊂E-mail:xu-jing19790526@ ㊃药物性肝损伤㊃异甘草酸镁防治接受化疗的晚期胃癌患者肝肾功能损伤临床研究∗徐菁,刘坤,马竹芳㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀观察应用异甘草酸镁防治接受化疗的晚期胃癌患者肝肾功能损伤的保护作用㊂方法㊀2020年4月~2022年4月我院收治的晚期胃癌患者105例,均接受多西他赛㊁顺铂和5-氟尿嘧啶4周4疗程化疗㊂将患者分成观察组53例和对照组52例,在接受化疗过程中,分别给予异甘草酸镁或谷胱甘肽预防肝肾功能损伤㊂采用电化学发光法检测血清糖类抗原199(CA199)㊁CA125㊁CA724和癌胚抗原(CEA)水平,采用ELISA法检测血清白介素-6(interleukin-6, IL-6)㊁IL-8和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平㊂结果㊀在化疗治疗结束时,观察组发生DILI2例(3.8%),显著低于对照组的8例(15.4%,P<0.05),两组病例无肾损伤发生;在化疗结束时,观察组血清ALT㊁AST和ALP水平分别为(44.3ʃ10.5)U/L㊁(27.4ʃ2.8)U/L和(70.6ʃ14.5)U/L,均显著低于对照组[分别为(56.6ʃ15.3)U/L㊁(49.1ʃ2.9)U/L和(82.5ʃ8.7)U/L,P<0.05];在治疗结束后1m,观察组血清ALT和AST水平分别为(33.5ʃ5.8)U/L和(23.4ʃ2.5)U/L,均显著低于对照组[分别为(42.6ʃ7.7)U/L和(37.7ʃ3.2)U/L,P<0.05];治疗后,两组血清CA199㊁CA125㊁CA724和CEA水平变化无显著性统计学差异(P>0.05);治疗后,观察组血清IL-6㊁IL-8和TNF-α水平分别为(3.9ʃ0.5)ng/L㊁(57.3ʃ5.8) ng/L和(3.4ʃ0.4)ng/L,均显著低于对照组[分别为(5.7ʃ0.6)ng/L㊁(84.2ʃ8.5)ng/L和(6.7ʃ0.8)ng/L,P<0.05]㊂结论㊀应用异甘草酸镁防治接受化疗的晚期胃癌患者肝肾功能损伤效果肯定,可能与其降低了机体炎性反应有关㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀药物性肝损伤;胃癌;异甘草酸镁;顺铂;5-氟尿嘧啶;治疗㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.02.021㊀㊀Clinical efficacy of magnesium isoglycyrrhizinate in preventing and treating liver and kidney injuries in patients with advanced gastric cancer undergoing chemotherapy㊀Xu Jing,Liu Kun,Ma Zhufang.Department of Gastroenterology,3201 Hospital Affiliated to Xi'an Jiaotong University School of Medicine,Hanzhong723000,Shaanxi Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The aim of this study was to observe the clinical efficacy of magnesium isoglycyrrhizinate in preventing and treating liver and kidney injuries in patients with advanced gastric cancer(AGC)undergoing chemotherapy.Methods㊀A total of105patients with AGC were encountered in our hospital between April2020and April2022,and all received taxotere,cisplatin and㊀5-fluorouracil combination chemotherapy.During the chemotherapy,the patients were randomly assigned to control(n=52)and observation group(n=53),receiving glutathione or magnesium isoglycyrrhizinate for preventing drug-induced liver injury(DILI)and kidney injury.Serum carbohydrate antigen199(CA199),CA125,CA724and carcinoembryonic antigen(CEA)levels wereassayed by electrochemical luminescence,and serum interleukin-6(IL-6),IL-8and tumor necrosis factor-α(TNF-α)levels were detected by ELISA.Results㊀At the end of chemotherapy,the incidence of DILI in the observation group was3.8%,much lower than15.4%(P<0.05)in the control,and no kidney injury occurred in the two groups;serum ALT,AST and ALP levels in the observation group were(44.3ʃ10.5)U/L,(27.4ʃ2.8)U/L and(70.6ʃ14.5)U/L,all significantly lower than[(56.6ʃ15.3)U/L,(49.1ʃ2.9)U/L and(82.5ʃ8.7)U/L,respectively,P<0.05]in the control;at the end of one month after chemotherapy,serum ALT and AST levels in the observation group were(33.5ʃ5.8)U/L and(23.4ʃ2.5)U/L,both significantly lower than[(42.6ʃ7.7)U/L and(37.7ʃ3.2)U/L,respectively,P<0.05]in the control;after treatment,serum CA199,CA125,CA724and CEA levels in the two groups were not significantly different(P>0.05),while serum IL-6,IL-8and TNF-αlevels in the observation group were(3.9ʃ0.5)ng/L,(57.3ʃ5.8)ng/L and(3.4ʃ0.4)ng/L,allsignificantly lower than[(5.7ʃ0.6)ng/L,(84.2ʃ8.5)ng/Land(6.7ʃ0.8)ng/L,respectively,P<0.05]in the controlgroup.Conclusion㊀The application of magnesiumisoglycyrrhizinate in preventing and treating patients with AGCundergoing chemotherapy is efficacious,which might be relatedto the inhibition of body inflammatory reactions.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Drug-induced liver injury;Gastric cancer;Magnesium isoglycyrrhizinate;Cisplatin;5-fluorouracil;Therapy㊀㊀胃癌为世界高发恶性肿瘤㊂在我国,胃癌发病率和病死率也较高,多数患者在就诊时处于肿瘤晚期[1]㊂对于晚期胃癌患者,目前主要采用化疗治疗为主㊂以铂类联合5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5FU)等为基础,如多西他赛㊁顺铂联合5FU的DCF化疗方案为治疗晚期胃癌的常用方案[2]㊂药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)属于药物本身或其产生的代谢产物引起的肝脏组织结构/功能性损伤或机体对于药物特异性的反应而发生的中毒性肝损害[3]㊂晚期胃癌患者在DCF化疗期间也常发生DILI,而甘草酸制剂属于目前护肝的一线治疗药物,如第四代甘草提取物异甘草酸镁在临床上较常用,能有效改善DILI患者的临床症状㊁降低血清转氨酶水平[4]㊂有研究[5]发现异甘草酸镁可减轻卵清蛋白诱导的过敏性哮喘小鼠气道炎症反应㊂本研究应用异甘草酸镁防治晚期胃癌患者在接受DCF化疗过程中可能出现的肝肾功能损伤,现将结果报道如下㊂1㊀资料与方法1.1一般资料㊀2020年4月~2022年4月我院收治的晚期胃癌患者105例,男56例,女49例;年龄为46~73岁,平均年龄为(58.9ʃ6.2)岁;体质指数为22~30kg/m2,平均为(25.3ʃ2.6)kg/m2㊂符合有关诊断标准[6],胃底贲门22例,胃体27例,胃窦56例,经组织病理学检查证实,其中临床Ⅲ期68例,Ⅳ期37例㊂纳入患者均为初治,已失去手术指征,卡氏得分在60分以上,预计生存期在3个月以上,既往未曾接受过放化疗治疗,无化疗禁忌证㊂排除标准:(1)合并严重的其他器质性病变或自身免疫性疾病;(2)病毒性肝炎或酒精性肝炎;(3)有严重的高钠血症㊁低钾血症㊁血压控制不理想者;(4)对研究药物过敏或影像学检查发现肿瘤肝转移者㊂将患者分成观察组53例和对照组52例,两组性别㊁年龄㊁体质指数㊁病变部位和临床分期比较,无统计学差异(P>0.05)㊂本研究符合赫尔辛基宣言的伦理要求,患者及其家属签署知情同意书㊂1.2治疗方法㊀给予所有患者DCF化疗方案㊂在化疗前1d,给予地塞米松8mg口服,1次/12h,连续应用5d㊂给予多西他赛(泰索帝,江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20163032)50mg.m2-1㊃d-1,加入注射用水5mL溶解后,加入0.9%氯化钠注射液250mL中静脉滴注,在化疗第1d应用,给予顺铂(齐鲁制药有限公司,国药准字H37021356)30 mg.m2-1㊃d-1,加入0.9%氯化钠注射液250mL中静脉滴注,1次/d,在化疗第1~5d应用,给予5FU 注射液(广东岭南制药有限公司,国药准字H20183471)500mg.m2-1㊃d-1,加入0.9%氯化钠注射液250mL中静脉滴注,1次/d,在化疗第1~5d 应用㊂在化疗期间常规给予水化利尿,使每日尿量> 2000mL㊂化疗4周为1个疗程,共4个疗程㊂在DCF化疗基础上,给予对照组还原型谷胱甘肽(福安药业集团湖北人民制药有限公司,国药准字H20227051)1.2g,加入10%葡萄糖溶液中静脉滴注,1次/d;给予观察组异甘草酸镁注射液(正大天晴药业集团,国药准字H20051942)100mg加入10%葡萄糖注射液250mL中静脉滴注,1次/d㊂两组均连续治疗至化疗结束㊂1.3DILI发生情况评估㊀记录两组在化疗治疗结束时DILI发生情况㊂DILI判断标准:血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)ȡ5倍正常值上限(upper limits of normal,ULN);碱性磷酸酶(al-kaline phosphatase,ALP)ȡ2ˑULN(尤其是存在谷氨酰转肽酶升高或在排除原发性骨骼病变时);ALTȡ3ˑULN且血清总胆红素(total Bilirubin,TBIL)>2ˑULN㊂满足其中至少1项者,即判断存在DILI㊂1.4检测项目㊀使用iChem-520全自动生化分析仪检测血生化指标(深圳市库贝尔生物科技);采用电化学发光法检测血清糖类抗原199(carbohydrate an-tigen199,CA199)㊁CA125㊁CA724㊁癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)水平(瑞士罗氏公司);采用ELISA法检测血清白介素-6(interleukin-6,IL-6)㊁IL-8㊁肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF -α)水平(武汉菲恩生物科技有限公司)㊂1.5统计学处理㊀应用IBM SPSS Statistics24.0软件行统计学分析,对符合正态分布的计量资料以(xʃs)表示,采用独立t检验㊂计数资料采用x2检验㊂P<0.05表示差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1预防DILI发生情况㊀在化疗治疗结束时,观察组发生DILI2例(3.8%),显著低于对照组的8例(15.4%,P<0.05);两组病例无肾损伤发生㊂2.2两组肝肾功能指标变化的比较㊀在治疗4m结束时,观察组血清ALT㊁AST和ALP水平显著低于对照组(P<0.05);在治疗结束后1m,观察组血清ALT 和AST水平仍然显著低于对照组(P<0.05),但治疗前后,两组肾功能指标变化无显著性差异(P>0.05,表1)㊂2.3两组血清肿瘤标志物水平比较㊀治疗后,两组血清CA199㊁CA125㊁CA724和CEA水平变化无显著性统计学差异(P>0.05,表2)㊂表1㊀两组肝肾功能指标(xʃs)比较例数ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)TBIL(μmol/L)sCr(μmol/L)BUN(mmol/L)观察组治疗前5334.1ʃ3.520.1ʃ2.266.7ʃ7.011.5ʃ1.272.5ʃ7.8 4.2ʃ0.4㊀㊀治疗4m5344.3ʃ10.5①27.4ʃ2.8①70.6ʃ14.5①17.2ʃ1.869.1ʃ9.3 4.9ʃ0.8结束后1m5333.5ʃ5.8①23.4ʃ2.5①65.7ʃ8.815.3ʃ1.674.2ʃ9.7 4.6ʃ0.7对照组治疗前5234.5ʃ3.220.3ʃ2.166.9ʃ6.911.7ʃ1.172.8ʃ7.4 4.1ʃ0.5㊀㊀治疗4m5256.6ʃ15.349.1ʃ2.982.5ʃ8.719.9ʃ1.973.6ʃ6.1 4.1ʃ0.9结束后1m5242.6ʃ7.737.7ʃ3.267.4ʃ5.818.2ʃ1.975.6ʃ9.3 4.7ʃ0.6㊀㊀与对照组比,①P<0.05表2㊀两组血清肿瘤标志物水平(xʃs)比较例数CA199(U/mL)CA125(U/mL)CA724(kU/L)CEA(ng/mL)观察组治疗前5339.1ʃ4.038.6ʃ3.911.6ʃ1.29.4ʃ0.9㊀㊀㊀治疗后5324.5ʃ2.627.8ʃ2.3 6.5ʃ0.8 6.3ʃ0.4对照组治疗前5238.9ʃ4.238.3ʃ4.111.4ʃ1.39.6ʃ0.8㊀㊀㊀治疗后5225.3ʃ2.728.3ʃ2.97.8ʃ0.9 6.3ʃ0.72.4两组血清细胞因子水平变化的比较㊀治疗后,观察组血清IL-6㊁IL-8和TNF-α水平显著低于对照组(P<0.05,表3)㊂表3㊀两组血清细胞因子水平(ng/L,xʃs)比较例数IL-6IL-8TNF-α观察组治疗前5313.6ʃ1.4260.7ʃ27.415.7ʃ1.8㊀㊀㊀治疗后53 3.9ʃ0.5①57.3ʃ5.8① 3.4ʃ0.4①对照组治疗前5213.7ʃ1.3260.1ʃ26.815.8ʃ1.7㊀㊀㊀治疗后52 5.7ʃ0.684.2ʃ8.5 6.7ʃ0.8㊀㊀与对照组比,①P<0.053㊀讨论尽管对胃癌的诊疗水平不断提高,其5a生存率仅为20%[7,8]㊂晚期胃癌患者多需采用化疗治疗以延长生存期[9]㊂DCF为常用的化疗方案,但该方案不良反应也较多较重,尤其是DILI的出现可能影响整体疗效[10]㊂对于化疗药物所致肝损伤,常给予护肝药防治㊂目前,应用较多的护肝药物有谷胱甘肽和异甘草酸镁等,其中异甘草酸镁被推荐用于ALT 升高的肝细胞性/混合性药物肝损伤[11,12],在减轻晚期胃癌患者接受DCF化疗后肝损伤方面也有一定的应用价值㊂肝脏是药物代谢的主要器官,因此在化疗过程中也是最易受损的器官㊂在肿瘤化疗过程中,预防性给予护肝药物的意义重大[13,14]㊂本研究结果显示,观察组DILI发生率显著低于对照组,说明异甘草酸镁应用在晚期胃癌患者DCF化疗过程中能显著降低DILI发生率,减轻肝损伤㊂异甘草酸镁是由α异构体和Mg2+结合形成的甘草酸类制剂,其抗炎作用较其他护肝药物更强,疗效也更显著[15]㊂对药物经济学评价发现,异甘草酸镁镁在预防胃癌化疗药物致肝损伤方面的成本-效果较优,其总有效率达94%㊂本研究在化疗治疗4m末和治疗结束后1m,观察组血清ALT㊁AST和ALP水平均显著低于对照组㊂异甘草酸镁可改善胃肠道肿瘤患者化疗后1周血清肝功能损伤程度[16]㊂异甘草酸镁的有效成分为18α-异构体甘草酸,其药物清除半衰期较长,达到24h,因此可保证用药后长时间地维持有效血药浓度㊂此外,该药也可能使肝细胞膜保持稳定,继而提高氧自由基的有效清除,改善肝细胞的炎症反应,加速肝细胞再生和修复,降低血清ALT㊁AST和TBIL等生化指标㊂甘草类制剂源自中药甘草,可被代谢成甘草次酸,发挥其肝细胞保护作用[17]㊂CA199为黏蛋白型糖类蛋白肿瘤标志物,与胃癌分期及有无肿瘤转移存在密切的关联㊂血清CEA 水平升高对胃癌复发和转移有重要的预测意义[18]㊂胃癌患者血清TNF-α㊁IL-6和IL-8水平显著升高㊂异甘草酸镁可降低胃癌患者血清TNF-α㊁IL-6和IL -8水平,提高治疗效果[19]㊂异甘草酸镁能减少晚期胃癌患者DCF化疗后引起的炎性反应,可通过抗炎作用协同化疗方案发挥抗肿瘤效应㊂异甘草酸镁的作用机制可能与激活核因子E2相关因子/抗氧化反应元件信号通路存在关系,该通路是机体氧化应激的重要转录因子,对护肝效果的发挥有重要的意义[20-22]㊂ʌ参考文献ɔ[1]Siebenhüner AR,De Dosso S,Helbling D,et al.Advanced gastriccancer:Current treatment landscape and a future outlook for se-quential and personalized guide:swiss expert statement article.Oncol Res Treat,2021,44(9):485-494.[2]Aznab M,Ahmadi SM,Khazaei S,et al.Relationship between theexpression of the thymidylate synthase and the prognosis of gastric cancer patients treated with combinational chemotherapy regimen in-cluding fluorouracil,docetaxel and cisplatin.Int J Hematol Oncol Stem Cell Res,2020,14(3):181-187.[3]Garcia-Cortes M,Robles-Diaz M,Stephens C,et al.Drug inducedliver injury:an update.Arch Toxicol,2020,94(10):3381-3407.[4]陈业京,陆清平,顾少颖.异甘草酸镁与复方甘草酸单胺治疗药物性肝损伤患者疗效比较研究.实用肝脏病杂志,2022,25(3): 371-374.[5]Yang Y,Huang L,Tian C,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate al-leviate airway inflammatory responses in ovalbumin-induced mouse model of allergic asthma.Immunopharmacol Immunotoxicol,2022, 44(4):525-533.[6]Ajani JA,D'Amico TA,Bentrem DJ,et al.Gastric cancer,version2.2022,NCCN clinical practice guidelines in oncology.J NatlCompr Canc Netw,2022,20(2):167-192.[7]Ikeda M,OkusakA T,UEno H,et al.A phaseⅡtrial of continu-ous infusion of5-fluorouracil,mitoxantrone,and cisplatin for meta-static hepatocellular carcinoma.Cancer,2005,103(4):756-762.[8]Smyth EC,Nilsson M,Grabsch HI,et al.Gastric ncet,2020,396(10251):635-648.[9]高毓,夏楠,周福祥.PRODIGY:多西他赛㊁奥沙利铂+S-1新辅助化疗联合手术及S-1辅助化疗对比手术及S-1辅助化疗治疗可切除局晚期胃癌的Ⅲ期研究.中华医学杂志,2022,102(12): 857-857.[10]Kawazoe A,Shitara K,Boku N,et al.Current status of immuno-therapy for advanced gastric cancer.Jpn J Clin Oncol,2021,51(1):20-27.[11]Gao Y,Tian Y,Zhang X,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate amel-iorates concanavalin A-induced liver injuryvia the p38and JNK MAPK pathway.Immunopharmacol Immunotoxicol,2020,42(5): 445-455.[12]Jiang W,Xu S,Guo H,et al.Magnesium isoglycyrrhizinateprevents the nonalcoholic hepatic steatosis via regulating energy ho-meostasis.J Cell Mol Med,2020,24(13):7201-7213. [13]Li B,Chen L,Luo HL,et al.Docetaxel,cisplatin,and5-fluorou-racil compared with epirubicin,cisplatin,and5-fluorouracil regimen for advanced gastric cancer:A systematic review and meta-analysis.World J Clin Cases,2019,7(5):600-615. [14]Ahmadzadeh A,Seyedian SS,Valizadeh A,et al.The efficacy andsafety of modified docetaxel,cisplatin,and5-fluorouracilvs.epiru-bicin,oxaliplatin,and capecitabine regimen in the advanced gas-triccancer:a randomized controlled clinical n Pac J Cancer Prev,2020,21(3):727-732.[15]任发燕,王超,谭喜莹,等.异甘草酸镁预防胃癌化疗药物致肝损伤的药物经济学评价.中国药房,2020,31(13):1613-1617.[16]闫玉兰,莫永森,张冬梅.异甘草酸镁对化疗药物致初治胃肠道肿瘤患者肝损害的预防作用.中华肝脏病杂志,2015,23(3): 204-208.[17]Chen X,Wang X,Yang L,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate pre-vents cadmium-induced activation of JNK and apoptotic hepatocyte death by reversing ROS-inactivated PP2A.J Pharm Pharmacol, 2021,73(12):1663-1674.[18]王宁,付立业,隋承光,等.胃癌患者血清中IGF-1与CEA㊁CA125㊁CA199㊁CA724水平的相关性分析及在胃癌诊断中的意义.中国实验诊断学,2021,25(2):194-197.[19]邓爽,闫凌丽.异甘草酸镁联合XELOX方案对胃癌患者肝功能㊁炎性因子及血清肿瘤标志物的影响.现代肿瘤医学,2021, 29(9):1551-1555.[20]Xie C,Li X,Zhu J,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate suppressesLPS-induced inflammation and oxidative stress through inhibiting NF-κB and MAPK pathways in RAW264.7cells.Bioorg Med Chem,2019,27(3):516-524.[21]Yang Y,Huang L,Tian C,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate in-hibits airway inflammation in rats with chronic obstructive pulmonary disease.BMC Pulm Med,2021,21(1):371-371. [22]Lu L,Hao K,Hong Y,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate reduceshepatic lipotoxicitythrough regulating metabolic abnormalities.Int J Mol Sci,2021,22(11):5884-5884.(收稿:2022-10-02)(本文编辑:刘波)。
肿瘤化疗相关性肝损伤诊治现状(保肝治疗)
• Step2.线粒体功能损伤 • Step3.细胞凋亡及细胞坏死
[1] Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-133053. [2] Dahab A A, et al. Anal Methods. 2012; 4: 1887-1902.
常规剂量、肝 毒性小药物或 未达到停药标 准
透析#
2.使用抗炎、保肝、解毒
药物
病情进展
3.积极治疗肝脏基础疾病
1.适当使用糖皮
质激素
2.请肝病科医师
会诊
1.减量使用可疑药物 2.同时使用抗炎、保 肝、解毒药物*
肝生化指标进行 性上升或出现阻 黄症状
3.必要时人工肝 /肝移植治疗
炎症的循环级联放大反应
• DILI激活的免疫细胞/反应产生炎症介质导致肝细胞死亡 • 坏死的肝细胞释放炎症因子，发生炎症反应，循环作用刺激DILI Step1~3，
对肝细胞死亡通路进一步发挥促进、调节作用
[1] Holt M P, et al. The AAPS Journal. 2006; 8 (1) Article 6.14 [2] Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.
[1] Ostapowicz G, et al. Ann Intern Med. 2002; 137(12):9647–54. [2] Petronijevic M, et al. J Clin Pharmacol. 2013; 53(4):435-43.
异甘草酸镁预防胃癌化疗后肝损伤的临床研究
1.1Байду номын сангаас般资料
选择性分析自本院2018-2019年收取的80例胃癌患者作为研究对象，按照随机的形式分成对照组和观察组各40例患者，其中对照组男性患者有30例，女性患者则是为10例，年龄最大的患者为70岁，年龄最小的患者是30岁，平均年龄为（50.36±2.63）岁；观察组男性患者有31例，女性患者则是为9例，年龄最大的患者为69岁，年龄最小的患者是31岁，平均年龄为（50.84±2.64）岁。两组患者之间的基本数据情况无任何的差异，但可以进行对比分析，所以的患者均得到了临床的伦理委员会的同意，并签署了知情书和同意书。
[3]郭曼，赵园园，何信佳，等.异甘草酸镁对奥沙利铂在人胃癌裸鼠模型中抗肿瘤作用的影响研究[J].川北医学院学报，2015，（4）：429-434.
[4]王辉，封芳，王小平，等.异甘草酸镁预防胃癌化疗后肝损伤的临床研究[J].世界临床药物，2013，34（9）：535-538.
[5]缪雨青.异甘草酸镁调节胃癌炎症微环境的抑癌机制研究[D].中国人民解放军海军军医大学；第二军医大学，2017.
【关键词】异甘草酸镁；胃癌化疗；肝损伤
药物化疗是作为临床目前当中治疗恶性肿瘤的重要方式之一，但化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时针对患者体内的正常细胞和器官等也会造成不同程度的损害。化疗药物原型以及其代谢产物是需要肝脏代谢的转化，一旦其超出了肝脏的代谢能力，会引发干细胞的坏死，从而也会直接导致抗肿瘤药的治疗被迫停止。但目前临床针对患者化疗后肝脏功能损伤的情况并未进行重视，也缺少药物的预防。现本院提出了异甘草酸镁药物进行预防，具体情况报告如下。
参考文献：
[1]王文然，张月芬.异甘草酸镁预防FOLFOX4方案一线化疗致胃癌患者药物性肝损害的前瞻性随机对照研究[J].中国中西医结合消化杂志，2017，25（12）：924-928.
苦参素预防肺结核化疗肝脏损害的临床观察
Ａ ｔ ｏ ｔ ｌ ａ ｏ ｆ １ ８ ６ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｃ ｏ ｎ ｉ ｆ ｒ ｍ ｅ ｄ ｗ ｉ ｔ ｈ ｐ ｕ ｌ ｍ ｏ ｎ ａ ｙ ｒ ｔ ｕ ｂ ｅ ｒ ｃ ｕ ｌ ｏ ｓ ｉ ｓ ｗ ｅ ｒ ｅ ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍ ｌ ｙ ａ ｓ ｓ ｉ ｇ ｎ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｏ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ（ ｎ＝９ ４ ）ａ ｎ ｄ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｒｏ ｇ ｕ ｐ （ ｎ
・
１ ５ ７ ０・
安 徽 医 药
Ａ ｎ ｈ ｕ ｉ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ｄ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｃ ｉ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ２ ０ １ ３ Ｓ ｅ ｐ ； １ ７ （ ９ ）
苦参素预防肺结核化疗肝脏 损害 的临床观察
杨江 害 ６例 （ ６ ． ４ ％） ， 其中１ ０例 乙型肝炎表面抗原 阳性患者 中有 １ 例（ １ ０ ． Ｏ ％） 出现肝脏损 害 ； 对照组 出现
肝脏损害 ３ ２例 （ ３ ４ ． ８ ％） 。其 中 １ １例 乙型肝炎表面抗原 阳性 患者 中有 ６例 （ ５ ４ ． ５ ％） 出现 肝脏损 害 ， 两组差 异有统计 学意 义 ， （ Ｐ＜０ ． ｏ １ ） ， 提示 乙型肝炎表面抗 原阳性 患者肝功能更易受损害 。结论
异甘草酸镁治疗血液肿瘤患者化疗后肝损害的疗效
异甘草酸镁治疗血液肿瘤患者化疗后肝损害的疗效摘要】目的：探析异甘草酸镁对于血液肿瘤患者化疗后肝损害的疗效。
方法：从本院2014年07月～2015年07月化疗后出现肝损害的血液肿瘤病例中选择77例为研究对象，随机分作观察组（37例）与对照组（40例），分别给予异甘草酸镁与硫普罗宁治疗，对比两组疗效。
结果：观察组TBIL、AST与ALT指标及治疗总有效率依次为（12.65?4.69）?mol/L、（30.37?14.39）IU/L、ALT（36.01?14.47）IU/L、 91.89%，同对照组相比，明显更优，有统计学意义（P?0.05）。
结论：对于血液肿瘤患者，异甘草酸镁在其化疗后肝损害上的疗效性较高，有推广价值。
【关键词】异甘草酸镁；硫普罗宁；血液肿瘤；化疗后肝损害血液肿瘤治疗多以化疗手段为主，伴随化疗药剂在使用上的不断深入，该病症治愈与缓解比率均不断增加，令患者机体健康及生活质量得以改善，然而化疗药物皆含带毒副反应，在所引起的诸多不良反应中，以肝肾功能损害及骨髓抑制两种最常见[1]，不利于化疗药效的顺利发挥，严重者可危及病人生命，因此如何治疗化疗后肝损伤成为当下主要研究课题之一。
1 资料与方法1.1 一般资料从本院2014年07月～2015年07月化疗后出现肝损害的血液肿瘤病例中选择77例为研究对象，其中男36例，女41例；年龄21～70岁，均值（44.8?8.9）岁；急性白血病16例，多发骨髓瘤11例，高危MDS7例，NHL43例。
随机分作观察组（37例）与对照组（40例），两组资料经比较，均有P?0.05，可对比。
1.2 纳入标准经由骨髓细胞学诊断、病理学诊断与免疫流式诊断等被确诊为血液肿瘤同时接受化疗者；同肝脏药物损害相关诊断标准相符合者；机体KPS评分不低于70分者。
1.3 排除标准化疗前肝功能既已受损者；知情同意书不予签署者。
1.4 治疗方法观察组及对照组分别给予异甘草酸镁与硫普罗宁治疗。
异甘草酸镁预防肿瘤化疗致肝功能损伤的临床观察
低于 对照组 。化疗 同时使用异 甘草酸镁 ，预 防肝功 能损 伤是安全有效
的 ，有利于改 善化疗期 的生 活质量 ，保证化 疗方案 的顺 利实施 ，从 而 保证 化疗的治疗效果 。
共 有４ ８ 例 发 生 肝 功 能 损伤 ， 占３ ８ ． １ ％ （ ４ ８ ／ １ ２ ６ ） ，异 甘 草 酸 镁组 Ａ Ｌ Ｔ 升高 １ ４ 例 （ ２ ２ ． ２ ％） ，对 照组 为３ ４ 例 （ ５ ４ ． Ｏ ％） ，有 显著 差别 （ Ｐ ＜ ０ ． ０ ０ ５ ， ＝ １ ４ ． ２ ２ ） 。异甘 草酸 镁 组６ ３ 例 共化 疗３ ２ ４ 次 ，Ａ Ｌ ｌ Ｔ 升
物对 肝脏的损 害 ，异甘草酸镁 组的肝脏损伤 发生率及损伤 程度均 明显
所有数据均用Ｓ Ｐ Ｓ Ｓ １ ７ ． ０ 软件包进行统计分析处理，一般资料用标
准差表示 ，计量资料 采用 佥 验 ，计数 资料采用 检验 ，当Ｐ ＜０ ． ０ ５ 时， 表示差异 具有 统计学意义 。
２结 果 全组１ ２ ６ 例 患者 ，每 例 平 均接 受 化 疗 ５ ． ０ ６ 次 ，共 ６ ３ ８ 次 化疗 ，
国眶｜匿—盈同
南， ２ ０ １ ２ ， １ ０ （ ２ ９ ） ： ２ ０ ７
２ ０ １ ３ 年１ Ｏ月第 １ １ 卷 第２ ９ 期
・
临床研究 ・ １ ５ ７
［ ６ ］ 周莉 ． 宫外孕 的阴道超 声诊 断优 势 ［ Ｊ ］ ． ￣＃ ｂ ＮＣ Ｙ ， ２ ０ １ １ ， ３ ０ （ ２ ２ ） ： １ ７ ５
二铵 １ ５ ０ ｍｇ ／ 次 ，静点 ，１ 次／ 日，其他 同异甘草酸 镁组。 １ ． ３ 判定标准
伤肝细胞膜 、肝线粒体和 微粒体膜 ，引起细胞损伤 。或者药物代谢 产 物形成氧 自由基使脂质过 氧化 ，引起肝细胞损伤口 ］ 。 异 甘草酸镁属新 一代甘草酸 制剂 ，通过 作用于激素 受体 ，影 响离 子通道 （ 抑 制钙离子 内流 ） ，激活或抑 制酶的活性 ， 调 节物质代 谢和
异甘草酸镁注射液防治化疗药物所致急性肝损伤的临床观察_张学苗
药物性肝损伤是常见的药品不良反应，发生率为 3％～ 9％[1]，引起药物性肝损伤的前 3 位药物依次为中草药、抗肿瘤 药、抗细菌药[2]，因此抗肿瘤药导致的急性肝损伤是肿瘤科当 前面临的重要问题之一。临床上常用的保肝方式为在肝功能 损伤后给予对症保肝治疗，常因此导致患者延迟化疗时间，影 响抗肿瘤治疗效果。我科对于前次化疗后出现药物性肝损伤 的恶性肿瘤患者，在进行第 2 周期化疗的同时，应用异甘草酸 镁注射液预防性保肝治疗进行了临床观察，现报道如下。
采用 Excel 2003 建立数据库，所有数据录入电脑；采用 SPSS11.5 软件包，计量资料采用 t 检验，计数资料采用χ2检验。 P＜0.05 表示差异有统计学意义，P＜0.01 表示差异极有统计 学意义。
2 结果
2.1 治疗后的有效率 治疗后，2 组有效率差异极有统计学意义（P＜0.01），见表 1。
ABSTRACT OBJECTIVE：To observe the effects of Magnesium isoglycyrrhizinate injection preventing acute liver damage induced by chemotherapy drugs. METHODS：94 patients with malignant tumor suffered from Ⅱ degree drug-induced liver injury after first chemotherapy cycle then were cured after liver protection treatment. Treatment group was treated with Magnesium isoglycyrrhizinate injection 150 mg（47 cases）and control group was treated with Reduced glutathione injection 1.2 g（47 cases）once a day for 2 weeks during the second chemotherapy cycle. The treatment which was lower than Ⅱ degree drug-induced liver injury was effective. RESULTS：After treatment，the effective rates were 80.9％ for treatment group and 55.3％ for control group（P＜0.01）， and the contents of ALT were（20.8±9.4）U·L－1 and（35.4±7.1）U·L－1 respectively（P＜0.05）. CONCLUSION：Magnesium isoglycyrrhizinate injection can prevent acute liver injury induced by chemotherapy drugs effectively. KEY WORDS Magnesium isoglycyrrhizinate；Chemotherapy drugs；Acute liver injury；Preventive；Liver protection treatment
化疗相关性肝损伤诊治-文档资料
•DILI的临床表现： 绝大多数轻症患者没有相应的临床症状，少数有非特异性
症状，症状明显者多为重症 •DILI的生化指标： 谷丙转氨酶（ALT）：主要指标，用于监测和调整药物用量 谷草转氨酶（AST）：ALT 的补充检查指标，不能单独使用 碱性磷酸酶（APL）：胆汁型和重型DILI的特异性参考指标 总胆红素（TB）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标
我国 ：占住院肝病患者的 1%～5%
占急性肝炎患者的10% 占暴发性肝炎患者的12.2%
中国DILI数据-抗肿瘤药物高居第5位
汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文 共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状 况
• 最常见的五类药物依次为 1. 抗结核药-31.3% 2. 中草药-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾体抗炎药-7.6% 5. 抗肿瘤药-4.7%
[3] Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20. [4] Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.
药物性肝损伤的流行病学
美国在新英格兰杂志报道：
✓ 占住院肝病患者的2%～5% ✓ 占成人肝病患者的10% ✓ 占暴发性肝衰竭的25%-50%
❖ 临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）甚至死亡
[1] Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283. [2] Eur J Clin Pharmacol, 2005,61(2): 135-143.
和胃口服液对化疗增效减毒作用的临床观察
和胃口服液对化疗增效减毒作用的临床观察
焦智民;刘新胜
【期刊名称】《中医研究》
【年(卷),期】2000(013)004
【总页数】2页(P28-29)
【作者】焦智民;刘新胜
【作者单位】安阳市肿瘤医院;长垣县人民医院
【正文语种】中文
【中图分类】R730.52
【相关文献】
1.泰乐抗癌增敏口服液对H22—1小鼠腹水瘤细胞化疗增效减毒作用的实验研究[J], 王玉龙;张亮
2.气血双补胶囊对肺癌化疗增效减毒作用的临床观察 [J], 朱为康;李雁;连强;张媛华;徐夏婷;陆俊骏
3.金葡素注射液对晚期胃癌DCF方案化疗增效减毒作用临床观察 [J], 张志红;倪秉强;陈日新
4.鹜芪口服液联合化疗对Lewis肺癌小鼠增效减毒作用研究 [J], 许志;谢梦洲;许必祥;刘雪辉;贺静;王筱宇
5.仙人菇口服液对59例恶性肿瘤患者化疗中增效减毒作用的观察 [J], 陈天池;张霄峰;秦志丰;刘咏英;文海英
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硫普罗宁钠治疗肿瘤化疗后肝损害42例疗效观察
硫普罗宁钠治疗肿瘤化疗后肝损害42例疗效观察
王翠兰;苑喜明;李慧智
【期刊名称】《内蒙古中医药》
【年(卷),期】2009(028)024
【摘要】目的:观察硫普罗宁钠联合还原型谷胱甘肽治疗肿瘤化疗后肝损害的疗效.方法:选择临床确诊肿瘤化疗后肝损害的患者42例,采用还原型谷胱甘肽联合硫普罗宁钠治疗.结果:所有患者以硫普罗宁钠联合还原型谷胱甘肽治疗后临床症状改善或消失,41例患者肝功能恢复正常,1例肝功能持续异常,治疗总有效率为97.6%.无明显毒副作用.结论:硫普罗宁钠联合还原型谷胱甘肽可快速改善化疗反应及恢复肝功能,对肿瘤化疗后肝损害有良好的疗效.
【总页数】2页(P56-57)
【作者】王翠兰;苑喜明;李慧智
【作者单位】山西省大同煤矿集团公司肿瘤医院肿瘤科,037003;山西省大同煤矿集团公司肿瘤医院肿瘤科,037003;山西省大同煤矿集团公司肿瘤医院肿瘤科,037003【正文语种】中文
【中图分类】R730.53
【相关文献】
1.甘草酸二胺联合硫普罗宁治疗抗结核药物所致中度肝损害的疗效观察 [J], 颜寒斌
2.硫普罗宁预防抗结核药致肝损害疗效观察 [J], 闫卫彬;卢立国;李秀珍
3.硫普罗宁治疗急性有机磷农药中毒所致肝损害临床疗效观察 [J], 巨煜华
4.硫普罗宁联合甘草酸二胺治疗抗结核药物所致中度肝损害临床疗效观察 [J], 于水莲;董秀丽
5.硫普罗宁治疗抗结核药物所致肝损害35例疗效观察 [J], 冯悦静;陈裕;闫振富因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肺癌患者化疗后发生药物性肝损伤的临床分析
肺癌患者化疗后发生药物性肝损伤的临床分析丁晓霞;白兆琴;冯晶;许颖;范春玲;达朝亮;金育忠【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2018(18)11【摘要】目的:探讨肺癌患者化疗后发生药物性肝损伤的特点,为临床用药提供参考.方法:回顾性分析甘肃省肿瘤医院(以下简称\"我院\")2010年1月至2014年12月纳入临床路径病种行首次化疗的453例肺癌患者病历,统计应用不同化疗方案后药物性肝损伤的发生率、严重程度、临床类型、预后情况.结果:我院3种肺癌化疗方案EP方案(依托泊苷+顺铂)、GP方案(吉西他滨+顺铂)及DP方案(多西他赛+顺铂)的肝损伤发生率分别为6.2％(7/113)、15.9％(30/189)和7.3％(11/151),其中GP方案的肝损伤发生率明显高于EP、DP方案,差异均有统计学意义(P<0.05),EP、DP方案肝损伤发生率的差异无统计学意义(P>0.05);不同的化疗方案所致肝损伤类型不同,DP方案所致肝损伤多表现为胆汁淤积型肝损伤(63.6％,7/11),EP方案多表现为混合型肝损伤(71.4％,5/7),GP方案多表现为肝细胞损伤型(56.7％,17/30);三种化疗方案所致的肝损伤均能治愈或转归.结论:三种肺癌化疗方案中,GP方案所致肝损伤的发生率较高且较严重,各方案所致肝损伤的类型各有特点,临床可根据其特点进行针对性的防治.【总页数】4页(P1558-1560,1563)【作者】丁晓霞;白兆琴;冯晶;许颖;范春玲;达朝亮;金育忠【作者单位】甘肃省肿瘤医院药学部,甘肃兰州 730050;甘肃省肿瘤医院药学部,甘肃兰州 730050;甘肃省肿瘤医院药学部,甘肃兰州 730050;甘肃省肿瘤医院药学部,甘肃兰州 730050;甘肃省肿瘤医院药学部,甘肃兰州 730050;甘肃省肿瘤医院药学部,甘肃兰州 730050;甘肃省肿瘤医院药学部,甘肃兰州 730050【正文语种】中文【中图分类】R979.1【相关文献】1.自拟护肝方治疗骨肉瘤大剂量甲氨蝶呤化疗后药物性肝损伤的临床观察 [J], 陈婧;刘云霞;姚勇伟;杨洁文2.异甘草酸镁和硫普罗宁治疗化疗后药物性肝损伤的疗效观察 [J], 齐锦宏;程敏3.耐药肺结核患者化疗后发生药物性肝损伤的临床特点分析 [J], 葛燕萍;张少俊;姚岚;何娅;范琳4.耐多药肺结核患者化疗后药物性肝损伤的影响因素研究 [J], 汤小辉5.引起药物性肝损伤的中药分类及药物性肝损伤162例临床分析 [J], 张雪明;陆建春;薛源;薛焕俊;史建国;易婷因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
焦智民主任医师治疗肺癌经验
焦智民主任医师治疗肺癌经验
王玲;焦玥
【期刊名称】《中国中医药咨讯》
【年(卷),期】2011(3)23
【摘要】焦智民主任医师早年毕业于河南中医学院.现任河南省科技大学第四附属医院(安阳肿瘤医院)内科主任.曾任职香港浸会大学中医药学院硕士研究生导师及香港伊丽莎白医院肿瘤中心中医师.焦师从事恶性肿瘤的中医及中西医结合治疗三十年.积累了丰富的临床经验,尤其在肺癌的临床及科研方面具有独特的见解.现将其临床经验总结如下:
【总页数】2页(P452-453)
【作者】王玲;焦玥
【作者单位】安阳市职业技术学院(原安阳市中医药学校),河南安阳,455000;陕西省中医学院,陕西咸阳,712046;安阳市职业技术学院(原安阳市中医药学校),河南安阳,455000;陕西省中医学院,陕西咸阳,712046
【正文语种】中文
【相关文献】
1.潘智敏主任医师治疗胸痹心痛经验
2.潘智敏主任医师治疗脑动脉硬化症经验
3.焦剑主任医师治疗慢性肾功能衰竭合并痛风经验
4.翟惟凯主任医师运用疏泄三焦法治疗慢性肾炎经验
5.袁智宇主任医师运用祛痰化瘀法治疗失眠经验
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还原型谷胱甘肽改善化疗药物性肝脏损害的临床研究
还原型谷胱甘肽改善化疗药物性肝脏损害的临床研究廖国清;戴海峰;王红梅;刘鹏辉;解国清;曲怡梅【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2005(14)9【摘要】目的:探讨还原型谷胱甘肽(GSH)注射液对化疗药物性肝脏损害的改善作用.方法:采用临床对照试验,将2 129例诊断明确且排除肝脏转移性癌及原发性肝癌的恶性肿瘤患者分为3组.将1 782例肝功能正常者分为GSH组和对照组,化疗同时及结束后GSH组(942例),用GSH 2.4 g,对照组(840例)用肌苷注射液0.4g、维生素C 2 g,1次/d,连用10 d后复查肝功能;与使用化疗药物明显相关的肝功能异常者347例为治疗组,暂不化疗,而用GSH护肝治疗.结果:GSH组谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)化疗前后差值明显低于对照组(P＜0.05);治疗组AST,ALT、谷氨酰转肽酶(GGT)较治疗前显著降低(P＜0.01或P＜0.05).结论:GSH对恶性肿瘤患者化疗药物性肝脏损害有较好的防治作用,且不影响化疗效果.【总页数】2页(P82-83)【作者】廖国清;戴海峰;王红梅;刘鹏辉;解国清;曲怡梅【作者单位】中国人民解放军总医院309临床部肿瘤科,北京,100091;中国人民解放军总医院309临床部肿瘤科,北京,100091;中国人民解放军总医院309临床部肿瘤科,北京,100091;中国人民解放军总医院309临床部肿瘤科,北京,100091;中国人民解放军总医院309临床部肿瘤科,北京,100091;中国人民解放军总医院309临床部肿瘤科,北京,100091【正文语种】中文【中图分类】R969.4;R975+.5【相关文献】1.还原型谷胱甘肽防治血液恶性肿瘤化疗药物性肝损害的疗效观察 [J], 陆森2.阿拓莫兰改善化疗药物性肝脏损害109例临床观察 [J], 王怀碧;陈正堂;王志新;关华军;王东林;胡义德3.还原型谷胱甘肽改善化疗致肝功能损害的临床研究 [J], 王丙武;梁田中;刘涛;张胜斌4.还原型谷胱甘肽治疗化疗药物性肝脏损害的临床研究 [J], 韩建军;贾霖;张映辉;贾东;况小红5.还原型谷胱甘肽防治化疗药物性肝损害临床研究 [J], 姚璧;乔晓媛;魏淑青;杨永明因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
抗肿瘤药物肝损伤研究进展
抗肿瘤药物肝损伤研究进展
任军;周心娜
【期刊名称】《中国药物应用与监测》
【年(卷),期】2012(9)6
【摘要】本文对抗肿瘤药物肝损伤的危险因素、诊断标准和临床分型、特异性易感基因检测的研究现状进行归纳，同时结合自身研究成果，总结抗肿瘤药肝损伤的防治措施，提出建设抗肿瘤药物肝损伤分子检测与临床评价技术平台，将对预测药物肝损伤的发生、指导临床化疗药物使用和新型药物开发具有重要的意义。
【总页数】5页(P309-313)
【作者】任军;周心娜
【作者单位】首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤中心肿瘤内科,北京 100038;首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤中心肿瘤内科,北京 100038
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.保肝药预防抗肿瘤药物肝损伤用药合理性评价 [J], 吴丽芳;卓双塔;林涛
2.熊去氧胆酸治疗抗肿瘤药物所致急性肝损伤的效果及对T淋巴细胞亚群的影响[J], 田亚军; 王建平; 雷小平; 焦军林; 高云飞; 刘宏伟
3.张林军主任医师抗肿瘤药物治疗肝损伤的经验 [J], 张梦凡
4.临床药师参与抗肿瘤药物致肝损伤药学监护的作用分析 [J], 李艳
5.保肝药预防抗肿瘤药物肝损伤的用药合理性分析 [J], 张先玉
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保护细胞核， 保护细胞核，抗肝细胞凋亡
实验动物：小鼠模型：从尾静脉注射 20mg/kg ConA诱发免疫性肝 炎，造成肝细胞核DNA损伤及细胞凋亡，采用凝胶电泳方法观察双 环醇的保护作用
双环醇减少ConA诱导肝细胞DNA 双环醇减少ConA诱导肝细胞DNA ConA诱导肝细胞 梯状条带的出现,保护细胞核, 梯状条带的出现,保护细胞核, 抑制受损肝细胞的凋亡。 抑制受损肝细胞的凋亡。
儿童慢性乙型、 儿童慢性乙型、丙型肝炎患者试验
注： Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验由上海市静安区中心医院姚光弼教授负责组织开展，北医附院、地坛 28 医院、佑安医院、上海静安区中心医院、瑞金医院、华山医院参加
Ⅳ期临床试验：百赛诺不良反应轻微 期临床试验：
姚光弼,徐道振,兰培,等. 双环醇片治疗2200例慢性病毒性肝炎的安全性和疗效分析. 中 29 国新药与临床杂志,2005,24(6):421-426.
剔除标准：
肿瘤伴肝转移者； 合并其他严重全身性疾病； 患有病毒性肝炎、酒精性肝病者； 酗酒或有药瘾患者。
15
研究方案研究方案-观察指标
16
研究方案研究方案-统计方法
采用自身对照t 检验方法
17
研究方案研究方案-判定标准
采用WHO化疗药物所致肝功能损害标准 分0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级
0(×N) TRIL ALT/AST AKP ≤1.25 ≤1.25 ≤1.25 Ⅰ (×N) 1.26~2.5 1.26~2.5 1.26~2.5 Ⅱ (×N) 2.6~5 2.6~5 2.6~5 Ⅲ (×N) 5.1~10 5.1~10 5.1~10 Ⅳ (×N) ＞10 ＞10 ＞10
防治化疗药物所致肝损伤 保障化疗顺利进行 ---百赛诺临床应用
安阳肿瘤医院
焦智民
河南科技大学第四医院
1
目录
•药物性肝损伤概述； 药物性肝损伤概述； 药物性肝损伤概述 •药物多层次保肝机制； 药物多层次保肝机制； 药物多层次保肝机制 •百赛诺防治化疗药物所致肝损伤的临床研究； 百赛诺防治化疗药物所致肝损伤的临床研究； 百赛诺防治化疗药物所致肝损伤的临床研究 •我们的经验 我们的经验 •保肝药物的安全性。 保肝药物的安全性。 保肝药物的安全性
适用于各类原因 所致肝损伤
显著改善肝组织损伤
安全性好
27
®减少顾虑，安心治疗 百赛诺 减少顾虑，
Ⅰ期临床试验 了解药代动力学与耐受性，进行初步的安全性评价
为扩大的多中心随机对照临床试验，旨在进一步验 Ⅲ期临床试验 证和评价药品的有效性和安全性 新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛 Ⅳ期临床试验 更长期的临床应用中继续考察安全性和疗效
25
百赛诺®防治肿瘤化疗所致肝损伤用法用量
化疗前或第一次化疗出现肝损伤时加用百赛诺， 50mg，tid，一直持续到全部化疗期结束，肝功 能指标恢复正常后停药。
26 双环醇片临床应用专家意见.中国医学论坛报，2004, 30(39):24.
百赛诺®（双环醇片）作用特点 双环醇片）
多层次保肝 快速稳定降低ALT、AST
慢性乙、 慢性乙、丙型肝炎儿童患者 安全性好， 安全性好，不影响生长发育
试验方法：采用随机、对照、开放研究方法 病例数： 148例 ， 试验组：对照组=75：73 未出现不良反应
结果
血常规、肾功能未见异常改变 未见生长发育异常
张鸿飞,杨晓晋,朱世殊,等.双环醇治疗儿童慢性乙、丙型肝炎的疗效和安全性. 30 中华实验和临床病毒学杂志，2005, 19(4):380-382.
8
8
清除自由基、 清除自由基、抗氧化
下图为顺磁共振法捕捉·CCl3自由基含量（其含量与曲线峰值成正比） 曲线峰值下降60%
CCl4损伤对照
双环醇+CCl4 损伤
9
9 Liu GT, Li Y, Wei HL, et al. Mechanism of protective action of bicyclol against CCl4induced liver injury in mice. Liver International. 2005, 25:872-879.
2
3
3 陈成伟主编. 药物与中毒性肝病. 第一版, 上海科学技术出版社. 2002,4-5.
化疗药物致肝损伤的相关因素
药物相互作用 基础肝病 年龄 性别 基因多态性 肝脏代谢 增加 功能
影响
药物代谢 影响
4
4 赵林，陈书长，白春梅，等.抗肿瘤药物的肝脏毒副作用及治疗策略.癌症进展杂志,2009,7(1):7-11.
百赛诺防治化疗药物 所致肝损伤的临床研究
13 周建凤, 陈书长, 白春梅, 等. 双环醇片防治化疗药物性肝损害的研究. 肝脏, 2007, 12(4):286-287
研究技术路线
检查项目：ALT、AST、TBIL
14
研究方案研究方案-患者入组及剔除标准
入组标准：
年龄18－65岁的首次化疗后药物所致肝损害的肿瘤患者
A: 100bp,DNA条带标准 品 B和C: 正常对照组 D,E和F: ConA模型对照组 G,H和I: 双环醇 150mg/kg
11
11 赵冬梅等. 双环醇对刀豆蛋白A所致小鼠肝细胞核DNA损伤的保护作用. 中华医学杂志，2001, 81(14):844-848.
保护线粒体
A C E ×15,000 A,B:
18 孙燕，周际昌．临床肿瘤内科手册．第3版．北京：人民卫生出版社，1996:3032．
结果结果-化疗发生药物性肝损伤
19
结果结果-双环醇片对化疗所致肝损害的治疗作用
20
21
结果结果-双环醇片对化疗所致肝损害的预防作用
22
我们的工作
双环醇防治化疗性肝损伤
• 1. 抗生素、蒽醌类药物引起的肝损伤， 双环醇与其他保肝药的对照研究。 • 2. 第一周期化疗后出现肝损伤，第二周 期化疗后应用双环醇预防化疗后肝损伤 ，进行自身对照。
正常对照
B D F ×30,000
C,D:
扑热息痛对照
E,F:
双环醇 150mg/kg+扑热 息痛
双环醇对注射扑热 息痛所致的肝细胞线 粒体损害具有保护作 用,能够维护线粒体的 功能
12
12 赵冬梅,刘耕陶.双环醇对对乙酰氨基酚致小鼠肝线粒体损伤的保护作用, 中国新药杂志,2002, 11(7): 536-540。
保护肝细胞膜的完整性
双环醇对四氯化 碳所致的离体大鼠 肝细胞损伤有显著 的保护作用,从而 维护细胞膜的完整 性。
10
Hui-Ping Wang, Yan Li. Protective effect of bicyclol on acute hepatic failure induced by 10 lipopolysaccharide and D-galactosamine in mice. European Journal of Pharmacology. 2006, 534(1-3):194-201。
结
论
国家一类抗肝炎新药百赛诺可 有效防治化疗药物所致肝损伤， 有效防治化疗药物所致肝损伤， 保障患者化疗的顺利进行。 保障患者化疗的顺利进行。
31
32
化疗药物所致肝损伤风险
食欲下降等自觉症状导致生活质量下降； 食欲下降等自觉症状导致生活质量下降； 增加出血等风险； 增加出血等风险； 影响后续化疗药物的代谢； 影响后续化疗药物的代谢； 导致化疗延期、剂量调整而影响抗肿瘤疗效。 导致化疗延期、剂量调整而影响抗肿瘤疗效。
5
5
药物性肝损伤的治疗原则
确定是否需要停用导致肝损害的药物； 1. 确定是否需要停用导致肝损害的药物；
7
百赛诺（双环醇片） 百赛诺（双环醇片）
国家一类抗肝炎新药，12年行政保护期
百
药理作用：
清除自由基、抗氧化 保护肝细胞膜的完整性 保护线粒体 保护细胞核，抗肝细胞凋亡
OCH3 O O O O
赛 诺 化
CH2OH COOCH3
学 结 构 式
OCH3
临床特点：
快速降低ALT、AST； 适用于多种肝损伤； 安全性好
2. 促进肝毒性药物的清除及应用解毒剂和 免疫抑制剂治疗； 免疫抑制剂治疗； 应用抗炎保肝药物：双环醇等。 3. 应用抗炎保肝药物：双环醇等。
6
6
百赛诺多层次保肝机制
对于各种慢性肝炎的治疗,仅仅保护肝细胞膜是不够的
国家一类抗肝炎新药双环醇片（百赛诺）： •有效清除自由基, •维护细胞膜和线粒体膜等生物膜的稳定性, •全面保护肝细胞, •降低ALT、AST,临床疗效持续、稳定。 7
23
我们的经验
• 1. ALT、AST通常在应用双环醇后7—10 天后降低。但AKP的降低较晚。 • 2. 合并应用能量及辅酶有助于肝功能的 快速恢复。 • 3. 及时调整胃肠道功能，增进消化和吸 收会有帮助。
24
结 论
口服双环醇片可有效治疗化疗药物性肝损害， 中位治疗12天后肝功能显著恢复。 化疗同时合用双环醇片，患者肝功能损害的发 生率显著下降，程度明显减轻，保障了下一周 期化疗的按时足量进行。