遗传药理学与抗肿瘤药物个体化用药_下_

紫杉醇 (vael a el)是由美 国西 部紫杉 (Ta us br vi l it x x e f ia) o
者作用 于提纯的拓扑异构酶 I 的活性 比伊 立替康 更强 "sN 8 3 或伊 立替康 可诱 导单 链 D N A 损 伤 , 从 而 阻断 DN A 复 制 叉 , 由此产生细胞毒性 "伊 立替康适用 于晚期 大肠癌患者 的 治疗 :与氟尿嗜咙和亚 叶酸联 合治疗既往未接 受化疗 的晚期 大肠癌 患者 ;作为单一 用药 , 治疗 经 含氟尿 嗜陡 化疗 方案 治
基 因多态性 还与 T M 引发 的不 良反应发生 有关 " 美 国 A
2.1.1
TA M 的药 动 学
A T M 口服 后 吸 收 迅 速 , 当 口服
0 2 m g 后 6 一 h , 在血 中达最高 浓度 , 半 衰期 为 7 一 1 h , 4 7.5 4 d
. r 等 位基 因 的 T T 型 o /
度较 高时消除作用达到饱和呈非线性 药动学性 质 " 紫杉醇 转 化 为 其 主 要 代 谢 产 物 6一 基 紫 杉 醇 是 由 经 C Y凡 C 主要 负责 ,体外实验 中发现 该代 谢物抑制 细胞 生长 8 的能力较 原型药物低 s 倍 "肝脏 中含量 最多的细胞 色素酶 o
C YP A 3 4 通过次要 代谢 途 径将 紫杉 醇转 化 为 3一 经 基紫 杉 p一
4 经基一 M 和 en o i n 均 由磺酞基转移 酶(SU L IA I 结合 A T d x f e T )
存期 ,但无 1 例出现 中度至严 重热 潮红 , 而 CY 凡 D .4 杂 合 6
子或野生 型纯合 子的女性有 2 % 出现热 潮红 L.l" 0 2.1.3 小结 cy 咒D 6 和 其 他 一 些 酶 的基 因 多 态 性 与
细胞 死亡 " 紫杉醇对 卵巢癌 !乳腺 癌 , 对 铂类 等 已有杭 药性 的顽 固性卵巢癌亦 有效 , 也可用 于肺 癌 !头颈部 癌 !食管 癌 ! 生殖 细胞肿瘤 !子宫 内膜癌 ! 巴瘤 ! 淋 膀胧癌等 " 2.2.1 紫杉 醇的药动学 紫杉 醇经静 脉注射 后 , 平 均 t Z . l a 为1 # 6 2而n , -邵 为 6 4h " 组织分 布广 泛 , 肝 ! !肾 ! 1 . 脾 肺及 大 肠中药物浓度较高 "静 脉给予紫杉醇 , 药物 血浆浓度 呈双相
平均值 为 巧 口 扮耐 ,且 在同一患者 的不 同治疗 周期保 持稳
定"
伊立 替康 与 SN 一8 药动学 的个体差异非 常大 , 导致治疗 效果和毒性 的不 同 " C盯 一 通过 P 5 酶中 的 CY P A 部 分 1 4 0 3 4
代谢为无 活性 化合 物 A C 和 N P C 而 SN 一8 经 二磷 酸尿昔 P ;
后排 出体外 " endo if n 是一个 抗雌激素活性可 与 4一 x e 经基 TA M 相 比但 血浆稳态浓度是其 1 倍 的代谢 产物 " 由于它的形成 依赖 于 0
20 0 9 年 5中 国药 师 6杂志 国家 级继 续药 学教 育
姓 名: 第 3 单元答题卡 卡 请用 ZB 铅 笔把正确选项后面 的圈涂 黑
的相关性 " 尽管有一研究 发现 , 携带 C Y 玛A 4 . 3 基 因型 的患
醇 "6一 经基紫杉醇与 3一 经基 紫杉醇 生成 的 比例是 6 :1, 所 p一
以 CY P CS 是灭活紫杉醇的最主要 的酶 " 尽管如 此 , 当肝微 Z 粒体 被诱 导 时 , 3一 经 基紫 杉 醇 则成 为 主要 代 谢 产 物 " 最 p一 后 , 3一 经 基 紫 杉 醇 和 6一 基 紫 杉 醇 分 别 由 C !1佗C p一 经 8 CY 即A 4 2.2.2 转化为无活性 的二经基 紫杉 醇l. 2" 紫杉醇基 因多态性 与临床用药 紫杉醇 6 " 轻基化 一 调 控 " CY P C . 2 仅 在非 裔 美 国人 中发 现 , 而 Z S 和
学 员 注册 编号 :
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国家级 继 续 药学教 育 第 3 单 元
中图分类号 :R 6 9 8 2 2 .1
抗肿瘤药物遗传 药理学研究进展 他莫昔芬
c y 咫D , 所 以 CY P D 6 Z 6
的基 因多态性 在 TA M 代谢 和临 床疗 效有重要 意义 " 在一项研究 中发现 , 当使用 C Y 咫D 6 的抑制
他莫西芬 (t m oxif n , TA M ) ,是 一种非 固醇 类抗雌 激素 a e 药物 , 目前广泛用 于雌 激素 受体 (ER ) 阳性 的乳腺 癌患 者 的
W 洲 ! #z g s o r v y . g
继 续教 育
遗 传 药 理 学 与抗 肿 瘤 药 物 个 体 化 用 药 ( 下 ) :o 年5 国 6 志 9 o 中蜘 杂
蔡卫民
关键词
(复旦大学药学院 上海 2 0 32 0 )
遗传 药理 学 ;抗 肿瘤药物 ;个体 化用药 文献标 识码 :A 文章编号 :10 8拱 9X 2009 >0 一17 0 ( 2 2 0 4
可能 同样有效 "
2 .2 紫衫醇
2.3
伊立替康 伊 立替康 (I n t ca , C件 一) 为 天然 植 物碱 喜树 碱类 i r o e n 11
似物 " 能特异性地 抑制 D N A 拓扑 异构酶 I " 它 在大多数组 织 中被竣酸 醋酶 (ca ox e t r e , CE )代 谢 为 sN 一 , 而 后 b l r r sea s s 8 3
AO BO CO DO
-" # "CO D" "
中 国药师
200 年第1 卷 期 9 2 第2
C h in a P h a rn > e is t Z ( )9 . V o l. 12 a X
N o .2
量 , 因为增 加剂量不会增加依赖 于 CY P D 6 生成 的活性代 谢 Z 产物 e do i n 的浓度 ;相反 ,对 CY P D 快代谢 者 ,较小剂 量 n x f e Z 6
2.3.1
伊立替康 的药动 学
伊 立 替康 和 SN 一 的 药动 学 8 3
特性在 I期 临 床试 验 中进 行 了研 究 , 在 使 用 推荐 剂 量 3 0 5 m 岁扩 静 滴结 束时 ,伊 立替 康 和 SN 一8 达到血 浆 峰浓 度 , 分 别 为 7.7 林 # 一 , 5 卜 # 一 , 其 曲线 下面积分别为 3 此 # g n . 6 l i g t . l i 4 h 一 # 一 5 1 畔 # 一 # 一 其 稳 态分 布容 积 很大 , 并保 持 . 耐 .,4 h . n ., l i
TA M 在 体内的代谢 有 多种 药 物代 谢酶 参 与 ,但 是 各种 酶所 起 的 作 用 并 不 是 十 分 清 楚 " 大 约 9 % 的 TA M 由 0
CY 玛 A4/5 灭活代谢 成为 N 一 甲基 T M (血 浆 中 的主 要代 去 A
一项研究 还 发 现 , 接 受 TA M 辅 助 治 疗 的 乳 腺 癌 女 性 , 其 C Y 咫D 基因型影 响癌 症复 发风 险 和热 潮 红 的发 生率 " 与 6
葡萄糖醛酸基转移 酶(U G IA )进一 步代谢为 sN38一 " T I G
2 .3.2 伊 立替康 基 因 多态 性与 临床 用 药 CY 玛 A 在伊立
替康代谢 中的重要性 可以从其与 C Y I 召A 特异探针 咪达陛仑 高度关联得 出 "然而 ,有关 CY 玛 A 和 CY P A 的基 因多态 4 3 S 性与伊立替康药动学 或毒 副作 用关 系的研 究没有 得 到明显
相对稳定 , 为剂量的函数 , 平均 为 巧7 口扩 " 机体 总清除 率
曲线 ;紫杉醇 蛋 白结合 率 8 % 一9 % ;主要 在肝 脏代 谢 , 随 9 8 胆汁进人肠道 , 经粪便 排出体外 ( > 9 % );经 肾清除 只 占总 0
清除的 1% 一 8% " 当剂量增长时最大血 浆浓度 和血 浆浓度时间曲线下面积 (A U C ) 的不成 比例 的增 长 , 说 明在紫杉醇浓
殖"
有受 到影 响(p = 0 .56 )t.J"
2.1.2 TA M 基 因多态性 与临床 用 药 在 一项 20 名乳 腺 0 癌患 者接 受 T M 作 为辅 剂 的疗 法 中 , CY 咫 D 的 慢代 谢 者 A 6 的无 复发 (P = 0.0 3 和无瘤生存 率(P 二 .0 2 较低 , 与 e 2 ) 0 1 ) n d丽 f n 生成减慢从 而导致 TA M 疗效 的下 降相 一致 , 但 没有 e 证据 表明总体 生存 率 受到 明显 影 响 " 此研 究 表 明 cy 咫 D 6 基 因型是 选 择 T A M 治 疗 方 案 时 需 要 考 虑 的 一 个 重 要 因 素 1 2" 在一项 中国人乳腺癌患者 的研究 中 , 29 名接受 TA M . 3 治疗 的乳 腺癌患者 中, 携带 CY P D Z 6 低 , 且临床结果较差 [ "异存在 显著 的相关 性 "如 果在用 药前 ,事先确定病人 的基 因组 信息 , 根据 基 因型来 设定 病人 的初始用药剂量 ,那么在使病人 获得 目的治疗药物浓 度 的同