第23章肾素-血管紧张素系统药物

AT2受体
↓
释放NO,部分对抗 AT1 受体作用
AT1受体：心血管、脑、肾、肾上腺、肝、肺等。
效应： 奋
腺髓
直接缩血管，升血压；促进醛固酮分泌；兴 突触前膜AT1受体，促进NE释放；兴奋肾上 质AT1受体，促进儿茶酚胺释放；血压。
AT2受体：广泛分布胚胎组织，随生长发育急剧下降 ，
可能与胚胎的生长、发育、分化有关。
ACEI与Zn++结合的基团不同，ACEI分为三类。 （1）含巯基（-SH）药物，如卡托普利。
（2）含羧基 (-COOH) 药物，依那普利。
（3）含磷酸基 (POO-) 药物，如福辛普利。
ACEI与Zn++的亲和力，与“附加结合点”的结合 数
决定强度，持续时间。通常含羧基药物与Zn++结合较牢 作用强而持久。

AngⅡ参与重构：
（1）AngⅡ增加心肌细胞内DNA,RNA含量及代谢转化， 增强蛋白质合成，促进心肌肥厚。
（2）AngⅡ还快速诱导c-fos,c-myc,c-jun原癌基因的 表达，促进细胞生长繁殖，参与重构。
第二节 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）
ACE活性部位含Zn++,抑制剂要与含Zn++活性部位 结合，使酶失活。
第23章肾素-血管紧张素系统药理
第一节 肾素-血管紧张素系统
一、肾素-血管紧张素系统（RAS）构成 RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液
系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌 肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。
1.肾素（renin） 为蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成和分泌，
只作用于血管紧张素原。
不良反应（1）低血压：首剂药量不要过大。
（2）干咳：是停药主要原因，不吸烟和老人发生率高 ，
ACEI之间有交叉性。
（3）高血钾：醛固酮分泌减少，血钾升高。
（4）无致畸但影响胎儿发育，甚至致死，孕妇禁用。
（5）血管神经性水肿：较罕见但严重，在唇、舌和面 部，偶见喉头水肿，可能与缓激肽和代谢物有关
。
卡托普利(captopril开博通，巯甲丙脯酸)
6. 阻止心血管病理性重构
阻止或逆转心肌肥厚和血管平滑肌增殖。
临床应用：
1.治疗高血压 特点（1）对轻、中度高血压,单用可控制。
（2）合用利尿药,效应↑。 （3）对肾性高血压（肾素高）疗效突出。 （4）对伴心衰、糖尿病肾病高血压，可为首选。 （5）逆转心血管重构作用强。
2．充血性心衰（CHF）、心肌梗死
生 物 利 用 度 75% ， 食 物 影 响 吸 收 ， 口 服 30min作用
持续8-12h。
作用: 降压作用较强，血压降低15-25%，心率 不变、
改善肾血流量。 应用 1.治疗高血压：合用利尿药,效应↑，死亡率和 病残率↓
效。
2.充血性心衰：对强心苷和利尿药无效者常有
依那普利（enalapril）
ACEI改善CHF预后并降低死亡率，延长病人的 寿命，对强心苷和利尿药治疗无效的病人常有效。
ACEI降低心梗并发心衰的死亡率，改善血流动 力学和重要器官的血液灌注。
卡托普利、依那普利等，都可降低心梗死亡率。
3．糖尿病肾病 糖尿病常伴有肾损害。
（1）ACEI对糖尿病Ⅰ、Ⅱ型，不管有无高血压， 都能阻止肾功恶化。
（2）对高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等，ACEI 能减轻蛋白尿，缓解症状。可能与其舒张出球 小动脉而降低囊内压，减轻ATⅡ等收缩小动脉 引起囊内压过高对肾小球的伤害有关。
（3）对肾动脉阻塞、肾动脉硬化、双侧肾血管病变， ACEI能加重损害。
原因：ACEI扩张出球小动脉而降低肾小球滤过压， 影响其肾功能。
3. 血管紧张素及其受体 血管紧张素原为α2球蛋白，主要肝脏合成释放入
血。经催化生成多种Ang，作用于相映的受体产生作 用，已鉴定出数种Ang及其受体。
RAS系统 血管紧张素原
（肾素）
激肽系统 激肽原
AngⅠ(活性低） （ACE）
糜酶旁路
AngⅡ
缓激肽 失活
AT1 AT1 受体
↓
缩血管+醛固酮，血压↑ 心血管重构
肾素分泌的调节
（1）交感神经张力：交感兴奋球旁细胞β1受体， 肾素释放↑，β阻滞剂抑制肾素释放。
（2）肾内压力感受器：肾动脉灌注压↓（<85mmHg）， 激活球旁细胞压力感受器，肾素释放↑。
（3）致密斑：位于远曲小管起始部，Na+↓，如利尿药 可激活致密斑，肾素释放↑。
（4）活性物质与药物：AngⅡ负反馈调节肾素分泌 （AngⅡ↑，肾素分泌↓）
AngⅡ受体拮抗药、ACEI均促进肾素释放； 扩血管作用的NO、、缓激肽，低血钾促肾素释放。
2.血管紧张素转化酶（ACE） 为含锌蛋白水解酶存在各种组织，血管内皮
细胞膜上最多，使AngⅠ→AngⅡ。也降解缓激肽等 (激肽酶Ⅱ) 。
细胞型：在细胞膜表面，对血压调节产生重要作用。 血浆型：为可溶型，存在于体液中。
3．保护血管内皮细胞、抗动粥作用
动物和临床表明，ACEI能逆转心衰、动脉硬化， 高血压对内皮细胞的损害，恢复内皮依赖性舒张 功能；ACEI还有抗脂质过氧化，抗动粥作用。
4．抗心肌缺血、保护心肌
ACEI抑制心肌再灌损伤，抗自由基对心肌损害 卡托普利减少心梗病人再梗死危险性。
5．增加胰岛素敏感性
卡托普利等能增加糖尿病、高血压病人对胰岛素 的敏感性。
效应： 激活缓激肽B2受体和NO合酶，舒血管，降血 压；
AngⅡ升高血压机制：
（1）兴奋血管AT1受体，直接收缩血管（40倍与NE） 。
（2）（AngⅡ/Ⅰ）兴奋肾上腺髓质AT1受体，促进 儿茶酚胺释放。
（3）（AngⅡ/Ⅲ）兴奋肾上腺皮质AT1/ AT2受体， 促进醛固酮分泌。
（4）兴奋突触前膜AT1受体，促进NE释放。 （5）作用于肾小球出、入球小动脉AT1受体，减少肾 小
药理作用 1.抑制转化酶，AngⅡ形成↓，扩血管降压
舒张小动、静脉，心脏前后负荷↓，改善血流 动力学；取消AngⅡ致醛固酮分泌，水钠潴留，升高 血压，心血管重构等作用，有利降压及治疗充血性 心衰。
2.抑制激肽酶水解，扩血管
转化酶即激肽水解酶（激肽酶Ⅱ），抑制激肽酶 水解，缓激肽↑扩血管。缓激肽激活内皮细胞激肽B2 受体，促进NO、 PGI2释放↑, 扩血管并抗血小板聚 集、粘附、抑制重构等。
口服不受食物影响，起效缓慢，作用持续 24h,1次/d，降低肾血管阻力，肾血流量↑， 心率不变，对血糖和血脂影响不大。