丙肝RGT治疗

60
40
26 24 13
20
4
0
n= 21 34 30 37
19
29
23
27
SVR
RVR = HCV RNA <50 IU/mL at week 4
Relapse
Willems B, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 8
基因2/3型丙肝的RGT治疗策略（小结）
基因 2/3型
60 50
40
(240/569) 42%
cEVR
无RVR，12周时HCV RNA为(—)
30 20 10 0
27
pEVR cEVR
RVR
Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.
基因1型pEVR/延迟应答延长治疗的研究
Week Berg et al.
RVR
24周足疗程
未获得RVR
延长疗程至48周
无应答或复发患者的再治疗
病例4
患者，男性，45岁，10年前输血感染丙肝，治疗前检查：
肝功能112IU/L，HCV RNA 3×10*6拷贝/毫升，基因分 型为基因1型，血常规白细胞、血红蛋白、甲状腺功能均 正常。两年前选择了普通干扰素治疗，治疗3个月、6个 月时复查HCV RNA，均未见转阴，后改用聚乙二醇干扰 素-2b又治疗半年，病毒仍为阳性。宣告治疗失败，但 患者及家属仍然希望继续进行抗病毒治疗。
TeraVic-4
RBV 800 mg/day
Ferenci et al.*
RBV 1000/1200 mg/day
partial EVR = no RVR and >2 log10 drop but HCV RNA >50 IU/mL at week 12 * Includes small number (<10%) of G4 patients
问题1
现该患者再次就诊，应如何与患者沟通？ A. 派罗欣治疗无效，建议停药 B. 产生了干扰素抗体，建议停药一段时间，然后再行治疗 C. 只是没有达到快速病毒学应答，不能说明无效，继续派罗欣治疗，
并在治疗3个月时复查
D. 换用其他干扰素
慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义
复发：疗程结束时 HCV RNA为阴性，随 访结束时转为阳性 HCV RNA水平
12周HCV RNA转阴(RVR和cEVR)是 48周获得SVR最基本的预测因子
RVR
4周时HCV RNA(—) 100 90
87
(90/569) 16%
80
70 60 50 40 68
(240/569) 42%
cEVR
无RVR，12周时HCV RNA为(—)
30 20 10 0
cEVR
RVR
Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.
G1 only RBV 800 mg
0
4
12
48
48 weeks 72 weeks
72
RVR SánchezTapias et al.
All genotypes RBV 800 mg
48 weeks 72 weeks
RVR
48 weeks 72 weeks
Ferenci et al.
G1/4 RBV 1000/1200 mg
4周 12周 Time 48周 72周
Antonio Craxi EASL 2007
治疗过程中疗效监测的重要意义
SVR是我们追求治疗目标 早期应答模式可以预测SVR 固定疗程是导致复发的可能原因之一 根据不同应答模式采用不同的疗程以提高SVR率
Response Guided Therapy—— 应答指导的治疗（RGT）策略
治疗12周时，HCV RNA 下降<2 log10 值
* RVR = 快速病毒学应答 ** EVR = 早期病毒学应答
丙肝治疗的病毒学应答模式
0 HCV RNA (IU/mL) RVR = 快速病毒学应答 cEVR = 完全早期病毒学应答
pEVR = 部分早期病毒学应答
>2 log10
HCV RNA 低于 检测限
Randomisation
NR
1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Sánchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390
治疗应答的定义
病毒学反应 定义
RVR*
cEVR
治疗4周时，HCV RNA 转阴 (<50 IU/mL)
治疗4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴（低于 检测低限<50 IU/mL ）
(完全EVR)
EVR** pEVR (部分EVR) 非EVR
治疗12周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基 线下降 ≥2 log10
10
0
141/ 150 RVR, HVL
229 /260 RVR, LVL
Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.
基因2/3型患者
4周时HCV RNA(+)，SVR率有明显的下降
RVR，LVL 4周时HCV RNA (—)，且为低 病毒载量 (≤800 000 IU/mL) (150/625) 24%
RVR，LVL
4周时HCV RNA (-)，且为低 病毒载量 (≤800 000 IU/mL) (150/625) 24%
100 90 80 70 60 88 94
50
40 30 20
(260/625) 42%
RVR，HVL
4周时HCV RNA (-)，且为高病 毒载量 (>800 000 IU/mL)
未获得RVR患者随机分组
RVR：继续治疗， 排除出本组研究 未获得RVR：继续治疗， 排除出本组研究
停止用药
随访24周
派罗欣+利巴韦林 继续治疗 12 24 治疗时间 48 （周）
0
4
8
研究目的：
在未获得RVR的基因2/3型患者中，延长派罗欣+利巴韦林联合治疗时间，评 价其对SVR率的影响。 评价更高剂量利巴韦林对RVR和SVR率的影响
Sánchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196
基因1型丙肝的RGT治疗策略（小结）
RVR或cEVR 基因1 型 pEVR 无应答
48周足疗程 延长疗程 加大剂量或延长疗程
基因2/3型丙肝的RGT治疗策略
基因2/3型患者
RVR是24周获得SVR最基本的预测因子
48
72
在基线、第4周、第12周、治疗结束和随访24周各个时间点检测HCV RNA水平，<25 IU/mL为阴性。 利巴韦林（ <75 kg的患者 1000 mg/天； >75 kg的患者 1200 mg/天)
Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9.
基因1型丙肝的RGT治疗策略
病例2
患者女性，32岁，91年因剖腹产过程中大出血时输血感
染丙肝，治疗前病毒载量为3×107拷贝/毫升，基因分型 为1型，接受派罗欣4周治疗后病毒载量未2×106，当接受 派罗欣治疗3个月后转阴，患者再次复诊就下一步治疗征 求医生的意见。
患者男性，27岁，有吸毒史，半年前因感觉疲劳到医院
基因1型pEVR/延迟应答患者的RGT策略
12周HCV RNA未转阴的pEVR/延迟应答患者，SVR率将明显下降
RVR
4周时HCV RNA(—)
100
90 80 70 68 87
Biblioteka Baidu
(90/569) 16% (128/569) 22%
pEVR
无RVR，12周时HCV RNA 下降>2.0 log，但仍为(+)
病例3
患者男性，3年前确诊丙肝，3个月前开始进行派罗欣治
疗，治疗前病毒载量为5×107拷贝/毫升，一周前复查病 毒载量为3×104拷贝/毫升，基因分型显示为1型。
问题3：
接下来该患者最佳的治疗方案是？
A. 继续治疗至24周后根据病毒是否转阴决定是否停药 B. 继续治疗至48周后无论病毒是否转阴均要停药 C. 延长治疗时间至72周 D. 直接停药
所有基因1型中国患者 都应该至少维持治疗48周
P<0.001 100 80 60 40 76 P=0.01 39 20 P=0.02 44 98 24周治疗组
48周治疗组
20
0 RVR
16
未获得RVR
未获得RVR， 但获得cVER
Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9.
进行检查确诊丙肝。由于医院的条件有限，医院无法做丙 肝病毒定量以及基因分型。接受派罗欣治疗4周后，PCR 检测持续阴性。
问题2：
接下来以上两个患者该如何治疗？
A. 继续治疗至24周即可停药 B. 继续治疗至36周 C. 继续治疗至48周再停药 D. 现在就可以停药
基因1型RVR或cEVR患者的RGT策略
对于pEVR患者延长疗程至72 可以明显提高 基因1型患者的SVR
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
48 weeks 72 weeks
69% 52% 46% 33%
SVR (%)
44%
16%
n= 46 46 31 25 25 16
Berg et al.
RBV 800 mg/day
0
229 /260
RVR, LVL
Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.
延长疗程——NCORE 2/3研究:未获得 RVR的基因2/3型患者
若未获得RVR， 在第8周时纳入本组研究
基因2/3型初治患者 （n=1500） 派罗欣 180µg/周 +利巴韦林
突破：治疗期 间HCV RNA 由阴转阳
检测限
EOT：疗程结 束时HCV RNA为阴性 SVR：随访结束时 HCV RNA为阴性
HCV RNA 阴性 基线
治疗过程
疗程结束
随访
随访结束
Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147；Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081

未实现RVR的基因2/3患者可以从强化治疗中 获益
NV15942 (Hadziyannis): ITT 100 80 Patients (%)
67 65 67
派罗欣联合利巴韦林
24W, 800 mg
76
24W, 1000/1200 mg 48W, 800 mg 48W, 1000/1200 mg
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
105/ 215 4周时 HCV RNA (+) 141/ 150 RVR, HVL
94 88
4周时HCV RNA (+)
(215/625) 34%
49
(260/625) 42% RVR，HVL 4周时HCV RNA (—)，且为高 病毒载量 (>800 000 IU/mL)
问题4：
对于该患者，下一步可以采用的最佳治疗方案是？
A. 聚乙二醇干扰素-2a180ug联合利巴韦林治疗48周 B. 聚乙二醇干扰素-2a180ug联合利巴韦林治疗72周 C. 聚乙二醇干扰素-2a180ug联合高剂量利巴韦林治疗48周 D. 聚乙二醇干扰素-2b联合高剂量利巴韦林治疗48周
丙肝的治疗策略——RGT
病例1
病例1
患者男性48岁，半年前体检发现丙肝，基因1型，未做肝
活检，于1个月前开始派罗欣联合利巴韦林的联合治疗， 治疗前检查ALT 为120IU/L，HCV RNA定量为3×106拷 贝/毫升，现检查肝功能降至78IU/L，HCV RNA定量为 5×105拷贝/毫升
ETR
SVR
(<50 IU/mL)
0
4
12
24 Weeks
48
72
个体化治疗的重要意义：
固定疗程并非适合所有患者
治疗过程中病毒清除速率越快，HCV RNA阴性状态 下的药物暴露时间也就越长，最终的SVR率就越高
7
6
治疗时间 复发
log HCV RNA
5
转阴时间 转阴时间
4 3
2
低于检测限
1 SVR 0
台湾研究——中国患者的优化疗程
2006/6 – 2008/3，5家台湾研究中心参与，93.5% (288/308)为基因1b型患者
多中心，开放、随机分组、2组平行的临床试验 n=308，基因1型、 初治、台湾患者
派罗欣180 µg+利巴韦林 派罗欣180 µg+利巴韦林
随访
随访
0 随机分组
4
12
12 24 治疗时间（周）