药物化学第四章
药物化学 第四章 循环系统药物
用于重症高血压和充血性心衰 代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔
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拉贝洛尔结构特点
水杨酰胺衍 O 生物
HO
有两个手性中心，4个旋光异构体 NH2
*
N H
*
H OH
侧链为取代丙胺
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拉贝洛尔光活体与药理作用
R R体：有β阻滞作用
称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性，[ ]30.6°
1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药 物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向
进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺 类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向
1964年正式用于临床
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结构改造得超短效药物
优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘 的副作用
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第一节 β-受体阻滞剂
β-adrenergic block agents
β-受体的分布
β1 心脏 收缩↑ β2 血管和支气管平滑肌 舒张
器官可同时存在不同亚型
心房 β1：β2 为5：1 人的肺组织 β1：β2 为3：7
应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛
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b-受体阻滞剂分类
第四章 循环系统药物 Circulatory system agents
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心血管活动的调节
神经系统（释放化学递质作用于相应受体） 内源性调节因子 酶 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）
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作用靶点
受体： α、β、AngⅡ等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血
O
N
HO
药物化学 第四章 循环系统药物 第五节 NO供体药物
谢谢！
SIN-1
NN N
N O
O2 O
NN
N + NO
非硝酸酯类药物－硝普钠
Sodium Nitroprusside 为络合物，易水解释放出NO分子 强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效
Na2[Fe(NO) (CN)5]
学习要求
重点药物 硝酸甘油
NO供体药作用机制
O2NO
ONO2 ONO2
第五节 NO供体药物
NO Donor Drugs
4 循环系统药物
NO生物功能的发现
在体外NO是污染大气形成酸雨的气体小分子 80年代中期发现：NO是哺乳动物体内一种重
要的执行信使作用的分子 活性很强，能有效地扩张血管降低血压 是一种血管内皮舒张因子（EDRF）
NO生理作用的研究
18000篇论文研究NO 92年NO被Science选为当年明星分子 美国药理学家Ignarro L.J等人因发现NO
O2NO H O
HO H O
ONO
亚硝酸异戊酯
O H
ONO2
O H
ONO2
硝酸异山梨酯 单硝酸异山梨酯
非硝酸酯类药物－吗多明
Molsidomine 1,2,3-恶二唑的衍生物（斯德酮亚胺结构） 需在体内代谢后才能释放出NO分子
O
吗 多 明O
N N+ N O
O N- O
肝 O
N N
OH-
N O NH
肌凝蛋白
去磷酸轻链肌凝蛋白
血管松弛扩张
缓解心绞痛等疾病
•在一定条件下释放得到外源性NO分子 • 为治疗心绞痛的主要药物
二、硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸甘油 硝酸异山梨酯
[医学]天然药物化学 第四章 香豆素和木脂素
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（二）呋喃香豆素类
是香豆素核上的7位羟基与邻位异戊烯基环合
而成。根据环合的位置分为线型和角型。
4'
3' 5
4 3
2' 5' O
1' 6
O 2O 1
补骨脂内酯
5
4
6
3
1O'
2' 3'
O 2O 1
5 ' 4' 白 芷 内 酯 （异补骨酯内酯）
（三）吡喃香豆素类
是香豆素核上的7位羟基与邻位异戊烯基环合
定义：是一类具有苯骈α-吡喃酮母核的内 酯类化合物，因最早从豆科植物香豆中提得并
且有香味而得名。
可看成是顺邻羟基桂皮酸失水而成的内酯类 化合物。
O H C O O H -H 2O
8 7
6 5
1
OO
2
3 4
一、结构和分类
香豆素按结构分为五类 简单香豆素——只在苯环上有取代基 呋喃香豆素 —— 线型（6、7～）； 角
天然药物化学 第四 章 香豆素和木脂素
第一节 香豆素
分布 • 广泛存在于高等植物中，芸香科和伞形科中分布最多。 • 在植物体内以游离状态或与糖结合成苷的形式存在。 生物活性
七叶内酯和苷能治疗痢疾；滨蒿内酯能解痉、利胆； 瑞香素、伞形花内酯可抗炎、止痛；蛇床子素可治脚 癣、湿疹、阴道滴虫等；白芷能扩冠；补骨脂素具吸 收紫外线，抗辐射作用。
三、木脂素的提取分离
提取方法： 1、溶剂法 2、碱溶酸沉法
分离方法 主要采用柱色谱法
蒡子根中的拉帕酚。 由四分子苯丙素聚合而成的，如丹参酸乙，
存在于丹参中。
二．木脂素的理化性质
（一）性状及溶解性： 木脂素多为无色结晶。多数不具有挥发性。游
药物化学(彭司勋编)第四章+神经-精神病治疗药
精神病的病因、 一、 精神病的病因、分类
⑵焦虑症：是以发作性或持续性情绪焦 虑、紧张为主要特征的一组神经官能 症，患者的焦虑情绪并非由客观环境 所引起，常伴有植物神经功能障碍和 运动性不安，严重者可有惊恐发作。
精神病的病因、 一、 精神病的病因、分类
⑶抑郁症：是以情绪异常低落为主要临 床表现的精神疾患，与正常的情绪低 落的区别在于程度和性质上超越了正 常变异的界限，常有强烈的自杀意向， 伴有植物神经或躯体性伴随症状。
※ 阿米替林
多虑平
㈡新型结构抑郁药
1. 5-HT摄入抑制剂
氯米帕明
其仲胺代谢物去甲氯米帕明可抑制去甲肾上腺素 （NE）的摄入，是目前治疗强迫症的首选药物
曲唑酮：四环结构的三唑哌嗪衍生物，对心脏毒 性小 齐美利定：为专一强效的5-HT摄入抑制剂，因过 敏反应而停用 5-HT 氟伏沙明：为较强的5-HT摄入抑制剂，具轻微的 NE摄入抑制作用 ※氟西汀
作用强度 1 <1 4 10
CF3
50
S
N CH2CH2CH2R1
R2
药名 三氟拉嗪 Trifluoperazine 哌泊塞嗪 Pipotiazine
R1
R2 CF3
作用强度 13
SO2N(CH3)2
美索达嗪 Mesoridazine
SOCH3
㈡、硫杂蒽类（噻吨类）
吩噻嗪母核氮原子可用-C=取代，保留5-硫原子衍 生出噻吨类。 1、代表药物（P90表5-2） ※泰尔登 顺式异构体有效 顺式异构体 -N可用 代
盐酸丙咪嗪 Imipramine Hydrochloride
• 乙撑基替代吩噻嗪的硫
结构与化学名
• N，N-二甲基 ，11-二氢 ， 二甲基 二甲基-10， 二氢 二氢-5H-二苯并 ，f] 二苯并[b， 二苯并 氮杂卓-5-丙胺 氮杂卓 丙胺 盐酸盐 • 3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b， （ ， ， f]azepine-5-yl）propyldimethylamine ） hydrochloride
药物化学第四章习题及答案
第四章循环系统药物4-1. 非选择性β-受体拮抗剂propranolol的化学名是A. 1-异丙氨基-3-[对-（2-甲氧基乙基）苯氧基]-2-丙醇B. 1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺C. 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇D. 1，2，3-丙三醇三硝酸酯E. 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲苯基氧基）戊酸4-2. 属于钙通道阻滞剂的药物是：BA. H N ON N B. H NOOONO2OC.D.O OHO E. OOII ON4-3. Warfarin sodium在临床上主要用于：DA. 抗高血压B. 降血脂C. 心力衰竭D. 抗凝血E. 胃溃疡4-4.下列哪个属于Vaughan Williams抗心律失常药分类法中第Ⅲ类的药物：AA. 盐酸胺碘酮B. 盐酸美西律C. 盐酸地尔硫卓D. 硫酸奎尼丁E. 洛伐他汀4-5. 属于AngⅡ受体拮抗剂是: EA. ClofibrateB. LovastatinC. DigoxinD. NitroglycerinE. Losartan 4-6. 哪个药物的稀水溶液能产生蓝色荧光：AA. 硫酸奎尼丁B. 盐酸美西律C. 卡托普利D. 华法林钠E. 利血平4-7. 口服吸收慢，起效慢，半衰期长，易发生蓄积中毒的药物是：DA. 甲基多巴B. 氯沙坦C. 利多卡因D. 盐酸胺碘酮E. 硝苯地平4-8. 盐酸美西律属于（B）类钠通道阻滞剂。
A. ⅠaB. ⅠbC. ⅠcD. ⅠdE. 上述答案都不对4-9. 属于非联苯四唑类的AngⅡ受体拮抗剂是：AA. 依普沙坦B. 氯沙坦C. 坎地沙坦D. 厄贝沙坦E. 缬沙坦4-10.下列他汀类调血脂药中，哪一个不属于2-甲基丁酸萘酯衍生物？ EA. 美伐他汀B. 辛伐他汀C. 洛伐他汀D. 普伐他汀E. 阿托伐他汀二、配比选择题［4-11~4-15］ A. 利血平 B. 哌唑嗪 C. 甲基多巴 D. 利美尼定 E. 酚妥拉明4-11. 专一性α1受体拮抗剂，用于充血性心衰B4-12. 兴奋中枢α2受体和咪唑啉受体，扩血管D4-13. 主要用于嗜铬细胞瘤的诊断治疗E4-14. 分子中含邻苯二酚结构，易氧化；兴奋中枢 2受体，扩血管C4-15. 作用于交感神经末梢，抗高血压A［4-16~4-20］A. 分子中含巯基，水溶液易发生氧化反应B. 分子中含联苯和四唑结构C. 分子中有两个手性碳，顺式d-异构体对冠脉扩张作用强而持久D. 结构中含单乙酯，为一前药E. 为一种前药，在体内，内酯环水解为--羟基酸衍生物才具活性4-16. Lovastatin E 4-17. Captopril A 4-18. Diltiazem C4-19. Enalapril D 4-20. Losartan B三、比较选择题［4-21~4-25］ A. 硝酸甘油 B. 硝苯地平 C. 两者均是 D. 两者均不是4-21. 用于心力衰竭的治疗 D 4-22. 黄色无臭无味的结晶粉末B 4-23. 浅黄色无臭带甜味的油状液体 A4-24. 分子中含硝基C 4-25. 具挥发性，吸收水分子成塑胶状A［4-26~4-30］A. Propranolol hydrochlorideB. Amiodarone hydrochlorideC. 两者均是D. 两者均不是4-26. 溶于水、乙醇，微溶于氯仿 A4-27. 易溶于氯仿、乙醇，几乎不溶于水B4-28. 吸收慢，起效极慢，半衰期长 B4-29. 应避光保存C4-30. 为钙通道阻滞剂D四、多项选择题4-31. 二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物的构效关系是：ABCDEA. 1，4-二氢吡啶环为活性必需B. 3，5-二甲酸酯基为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道C. 3，5-取代酯基不同，4-位为手性碳，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯影响作用部位D. 4-位取代基与活性关系（增加）：H < 甲基 < 环烷基 < 苯基或取代苯基E. 4-位取代苯基若邻、间位有吸电子基团取代时活性较佳，对位取代活性下降 4-32. 属于选择性β1受体拮抗剂有： AB E.A. 阿替洛尔B. 美托洛尔C. 拉贝洛尔D. 吲哚洛尔E. 倍他洛尔4-33. Quinidine 的体内代谢途径包括： ABDA. 喹啉环2`-位发生羟基化B. O-去甲基化C. 奎核碱环8-位羟基化D. 奎核碱环2-位羟基化E. 奎核碱环3-位乙烯基还原4-34. NO 供体药物吗多明在临床上用于： ABCA. 扩血管B. 缓解心绞痛C. 抗血栓D. 哮喘E. 高血脂4-35. 影响血清中胆固醇和甘油三酯代谢的药物是： BDA. H H ONO 2O 2NO O OB. Cl O OO O C. H H HO H O O O OD.N O OH E. O O HO O4-36. 硝苯地平的合成原料有： B. D. E.A. β-萘酚B. 氨水C. 苯并呋喃D. 邻硝基苯甲醛E. 乙酰乙酸甲酯 4-37. 盐酸维拉帕米的体内主要代谢产物是： ABDA. N –去烷基化合物B. O-去甲基化合物C. N –去乙基化合物D. N –去甲基化合物E. S-氧化4-38. 下列关于抗血栓药氯吡格雷的描述，正确的是： ABEA. 属于噻吩并四氢吡啶衍生物B. 分子中含一个手性碳C. 不能被碱水解D. 是一个抗凝血药E. 属于ADP 受体拮抗剂4-39. 作用于神经末梢的降压药有： BDA. 哌唑嗪B. 利血平C. 甲基多巴D. 胍乙啶E. 酚妥拉明4-40. 关于地高辛的说法，错误的是： ABCDA. 结构中含三个α-D-洋地黄毒糖B. C17上连接一个六元内酯环C. 属于半合成的天然甙类药物D. 能抑制磷酸二酯酶活性E. 能抑制Na+/K+-ATP 酶活性五、问答题4-41. 以propranolol 为例分析芳氧丙醇类β-受体拮抗剂的结构特点及构效关系。
药物化学4解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药
阿司匹林的结构改造：
成盐：
O CH3CO
COOH AlOH
2
阿司匹林铝
在胃中几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙 酰水杨酸，故对胃刺激性小，作用与阿司匹林相当。
成酰胺：
CONH22 OH
水杨酰胺
胃几乎无刺激性，镇痛作用是阿司匹林的7倍
成酯：
COO
O NHCCH33
OCCH33 O
扑炎痛（贝诺酯，Benorilate)
OC6H9O6
N COCH3 O
大剂量可引 起肝坏死。
非那西丁体内代谢：
O NHCCH33
HO C22H55O
O NHCCH33
扑热息痛
NH22
有毒性
OC22H55
O
C22H55O
NCCH33 OH
N-羟基非那西丁
致突变
第二节
非甾体抗炎药
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs
在对抗疟药奎宁的结构改造 中偶然得到了具有解热镇痛 作用安替比林
1884年用于临床
CH33 N N
CH33
O
安替比林 （Antipyrine）
因其毒性较大，而未能在临床长期使用 但成为一个有效的先导化合物
对安替比林进行结构改造， 在环上引入二甲氨基，得到 氨基比林；
解热、镇痛作用持久，对胃 无刺激性，曾广泛用于临床。
一、非甾体抗炎药的发展
1. 炎症与抗炎治疗：
炎症是机体对感染的一种防御机制，
-主要表现为红肿，疼痛等
抗炎药物的作用： 治疗胶原组织疾病 –如风湿性关节炎 、类风湿性
关节炎 、红斑狼疮等疾病。
2. 解热镇痛药治疗
天然药物化学第四章：醌类化合物
大黄泻下作用的有效成分不下20余种，在体内真 正起泻下作用的物质是大黄中的番泻苷A受大肠内细菌 作用的还原产物，但不是番泻苷元，而是大黄酸蒽酮或 其8-葡萄糖苷。但这仍不能完全代表大黄的泻下效力。 实验证明，番泻苷A泻下作用的ED50比大黄粉或浸膏泻 下作用的ED50要大得多，即使以番泻苷A加上蒽醌苷的 泻下作用的ED50也比大黄粉要大，可见大黄中还有起协 同作用的物质或其它泻下作用较强的物质存在。
OH 氧 化 蒽酚
[O ] [H ]
OH
O
互变
蒽酚
蒽酮
1.单蒽核类
1.1蒽醌及其苷类
天然蒽醌以9,10-蒽醌最为常见。
O
8
9
1
1,4,5,8位为α位
7
No 2
2,3,7位为β位
9,10位为meso位，又叫中位
10
5
4
Image O
植物中存在的蒽醌类成分多在蒽醌母核上有不同数目的羟基
取代，其中以二元羟基蒽醌为多，在β位多有一个甲基、羟甲基、
O
CH3
C H3
nH
O O
两者的差别只在于侧链不同(K1 n=3,K2 n=2)，维生素K1 为黄色油状液体，维生素K2为黄色晶体, 其在绿色植物（如菠 菜）、蛋黄、肝脏等含量丰富;二者主要作用是能促进血液的 凝固，所以可用作止血剂。
在研究维生素K1和K2及其衍生物的化学构造与凝血作用的 关系时，发现2-甲基-1,4-萘醌具有更强的凝血能力，称之为 维生素K3，可由合成方法制得。
Image 有较强的生理活性, 如:胡桃醌( juglon) ,有抗菌、抗癌及中枢
神经镇静作用;蓝雪醌具有抗菌止咳及祛痰作用;拉帕醌具有
抗癌作用.
O
药物化学第4章
第三节 抗精神病药
第三节 抗精神病药
抗精神病药的作用
• 在不影响意识清醒的条件下，对重症精神病的症状 控制有明显效果，如控制兴奋、躁动、幻觉及妄想 等症状。
主要用于精神分裂症
• 也称抗精神分裂症药、强安定药。
作用机制
精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关
HO HO
• 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能
非三环类的抗抑郁药
S-异构体的活性较强，临床使用外消旋体
氟西汀的合成
第五节 镇痛药
第五节 镇痛药
疼痛是一种感觉，是人体接受体内外的刺激而产 生的一种痛苦的感觉反应 解除疼痛的办法
• 全身麻醉药
• 局部麻醉药
镇痛药的分类 解热镇痛药（ 非甾体抗炎药） 麻醉性镇痛药
麻醉性镇痛药(Narcotic Analgesics)
41
临床应用
多方面的药理作用，安定作用较强
治疗精神分裂症和狂躁症
• 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等
N N S Cl
. HCl
42
合成路线
+ Cl NH2
Cl O OH
Cu 150.C, pH5~6
Fe Cl N H O 200.C OH Cl N H
Ullmann
S, I 2 170.C
1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H -1,4-苯并 二氮杂䓬-2-酮
7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl2H-1,4-benzodiazepin-2-one
1 N 7 Cl 5 N 4 O 2
8
2. 结构特点
苯二氮䓬类
药物化学第四章-药物代谢-1
(2) 胆汁排泄：有些药物在肝脏 与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁 排到小肠后被水解酶水解为游 离药物，游离药物被重吸收， 这种肝脏、胆汁、小肠间的循 环称为肝肠循环。
肝
胆管 门静脉
肠道 (3) 乳汁排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质， 所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托 品等在乳汁中浓度高。 (4) 其他：肺 (吸入性药物主要排泄途径)
(1) 非载体转运(被动转运) 简单扩散(脂溶性扩散)
又称为下山转运，即药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩 散。 脂溶性物质直接溶于膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜
特点
顺浓度差转运 不消耗能量 无需载体 无饱和性 无竞争性
简单扩散规律及临床意义
弱酸性药物在酸性体液中易于扩散 弱碱性药物在碱性体液中易于扩散 弱酸性药物在酸性侧 (细胞内pH=7.0)浓度低于碱性 侧(细胞外pH=7.4)
(1) 口服 口服给药最简便、安全和最常用，常用于门诊病人 吸收部位主要在小肠，胃吸收少，以简单扩散方式 吸收 易被胃酸或肠液破坏的药物不能口服，如青霉素、 胰岛素等
影响口服吸收的因素
药物的理化性质：溶解度和解离度 胃排空和肠蠕动 血流量 首过效应(第一次代谢)
首过效应
特点
需要载体，载体对药物有特异性和选择性 消耗能量 受载体转运药物的最大能力限制，有饱和现象 同一载体同时转运不同药物有竞争性抑制现象 当膜一侧药物转运完毕后，转运即停止
主动转运的特点
逆差转运
消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
(2) 载体转运
易化扩散
不耗能、顺浓度差的载体转运。
是分子量较小的水溶性、极性或非极性药物借助膜两侧的流 体静压和渗透压差通过膜孔，被水带到低压侧的过程。 小分子药物可直接通过生物膜的膜孔(水性通道）而扩散。
药物化学第四章--药物代谢
烯酮
2．饱和碳原子的氧化
（1）含脂环和非脂环结构药物的氧化： 烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，
再经转化生成羟基化合物。 含自由基的中间体也会在CYP-450酶系作用下，发生电子转
移，最后脱氢生成烯烃化合物。 酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取
N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同 方面，本质上都是碳-氮键的断裂。
在CYP-450酶的作用下，氮原子和碳原子上发生电子转移。 碳-氮键的断裂的条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢
原子（即-氢原子），该-氢原子被氧化成羟基，生成的羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。
保泰松
含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺 舒则不发生芳环的氧化代谢。
若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰 富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪 （chlorpromazine）易氧化生成7-羟基化合物，而 含氯原子的苯环则不易被氧化。
可乐定
丙磺舒
氯丙嗪
（2）含烯烃和炔烃药物的代谢： 由于烯烃化合物比芳香烃的键活性高，因此烯烃化合物 也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平
异戊巴比妥
取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4上氧 化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸 己脲（acetohexamide）代谢生成环己基4-羟基化产物。
34
乙酸己脲
（2）和sp2碳原子相邻碳原子的氧化：
当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子、苄位 碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使 其活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易发生氧化 生成羟基化合物。
《药物化学基础(中职药剂专业)》第4章：解热镇痛药及非甾体抗炎药
OH HO + N N . Cl HO NaOH
HO N N
19:46
3对乙酰氨基酚的水解产物是什么呢？？ 水解产物：对氨基苯酚和醋酸
4：你能不能区别阿司匹林，对乙酰氨基酚和水杨酸 呢 加三氯化铁：阿司匹林：不显色；扑热息痛：蓝紫。 水杨酸：紫色 5：它特别是适宜谁用？有没有抗炎抗风湿？★
19:46
三、吡唑酮类
代表药：安乃近
结构与性质
H3C H3C N N CH3 CH2SO 3Na , H2O
N O
①水溶液显弱酸性； ②长期放置，易发生氧化和分解反应，逐渐变黄。 3:安乃近与稀HCl共热：SO2和甲醛
19:46
第2节 非甾体抗炎药
非甾体抗炎药的概念？？ 在临床广泛用于治疗什么疾病？？？ 请同学们回答以上的问题并请您在书上相关的地 方划上标志！！
19:46
（三）吡唑酮类
1、发展概况
安替比林 N(CH3)2 CH3 N O R= R= R= N CH2SO3Na CH(CH3)2 O NHC N 烟酰氨基安替比林 异丙基安替比林 安乃近 氨基比林
R= H H3C H3C N R R=
19:46
2、代表药物
*安乃近
H 3C H 3C
5 4 3
代表药
吡罗昔康
结构与性质：
O S O N CH3 NH OH N
吡啶环，弱碱性
烯醇，弱酸性
酸碱两性
19:46
四、抗痛风药
痛风病是体内嘌呤代谢紊乱而引起的一 种疾病，表现为血中尿酸过多，当尿酸盐 浓度超过其饱和溶解度时便在关节、肾及 结缔组织中析出，刺激组织引起痛风性关 节炎、痛风性肾病和肾尿酸盐结石症等。
药物化学第四章非甾体抗炎药课件
预后不同：风湿性关节炎治疗后关节无变形遗 留。类风湿关节炎晚期会出现关节畸形。
临床用于抗炎的药
1.水杨酸类：长期和大量使用有胃肠道反 应或造成凝血
Salicylic acid
CONH2
CONH2
OH
OC2H5
水杨酰胺
乙水杨胺
保留了镇痛作用，
Ethoxy benzamide
抗炎作用基本消失
镇痛作用强于阿司匹林，
对胃肠道几乎无刺激。 毒副作用较小。
水杨酸的结构改造与修饰
3.成盐修饰
HO O HO OH
Salicylic acid
O
O CH3 O
1866，退热冰 水解，易虚 脱致贫血
非那西汀
Phenacetin,拜耳，1887
NH2
乙酰化醚化
NHCOCH 3
头痛发热
OH
OC2H5
非那西汀Phenacetin的撤销
非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC 片广泛应用
肾毒性、致癌、视网膜毒性
Phenacetin的代谢
NHCOCH 3
2.
3
1.
血栓素 白三烯
解热镇痛、风湿和类风湿性关节炎
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
用于降温
人体的适宜体温约 37°C; 前列腺素(PG) 合成抑制；治标不治本，
6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；
解热镇痛药的作用部位
作用于下丘脑的体温 调节中枢， —使发热的体温降至正常。
1000153药物化学-第四章镇静催眠药-1002
地莫西泮
HO
N
Cl
N
去甲西泮 C3 OH
H O Cl N
OH N
OH
OH
HO
N
N
羟安定
奥沙西泮
苯二氮卓 类药物的一般性质
1、水溶性小，母核稳定 2、可以水解 3、有1，2位和4，5位开环方式
CH3
NH COOH
Cl
N
H+
CH3 O
N
Cl
N
H+
CH3 O
N
OHCl
O NH2
CH3 NH
H2NCH2COOH
Cl
O
四、其它类药物
醛类 氨基甲酸酯类 喹唑酮类 吡咯酮类 咪唑并吡啶类
第二节 抗癫痫药
癫痫发作：突然性、短暂性、反复性 病因：脑灰质神经元群过度放电的结果 症状表现：全身性发作（大发作和小发
作等）、部分性发作 对抗癫痫药物的要求：一定剂量下对各
O
H+
C6H5
COOC2H5
COOC2H5 COOC2H5 C2H5ONa
CO
O C6H5
NaO
COOC2H5
OC2H5 O
OC2H5
C2H5Br NaOC2H5
H
OC2H5
O
O C6H5
OC2H5
C2H5 O
OC2H5
O H2N C NH2
H
OC2H5
O
O
C6H5
NH O
C2H5 NH O
三、苯二氮 卓类药物
起源
链接
9
8
A
1
N
NHCH3
2
B3
Cl 7
第04章-药物化学(药学导论)
脂溶性药物易通过表皮角质层和脂蛋白，为被动扩散， 无选择性；亲水性药物易通过毛囊和汗腺(面积太小)。
二、药物分布
给药后药物随血流可逆转运于身体各组织，称为分布。 1. 血液循环和药物分布 血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中
Verloop多维立体参数。
第三节 药物的转运代谢与药效关系
药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排 泄。吸收、分布和排泄统称为转运。 药效产生依赖于 吸收和分布；代谢和排泄则控制了药物的作用过程和 持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化 性质密切相关
一、药物吸收
药物吸收除受许多生理因素影响外，其化学结构、 酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等均 有显著影响。
系数；2）解离度。
1. 溶解度、脂水分配系数对药效的影响
药物
↙↘
一定的水溶性 一定的脂溶性
（亲水性） （亲脂性）
↓
↓
扩散转运
通过脂质生物膜
↓
↓
血液或体液→ 进入细胞内→（至作用部位）
2. 解离度对药物的影响
有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。
药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离 成离子，以离子型起作用。 ① 穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 ② 与受体结合、相互作用需要离子型。 ③ 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。
二、药物理化性质对药效的影响
理化性质对结构非特异性药物的活性影响起主导 地位，对结构特异性药物也因影响其到达作用部位的 能力而影响其活性。理化性质主要影响药物的转运和 代谢。是决定药物作用部位浓度药效主要因素之一。 理化性质：溶解度、分配系数、解离度、分子极性、 表面化学等。其中主要的有：1）溶解度、脂/水分配
药物化学第四章
N H
CH3 CH3
以叔丁基和异丙基取代活性最高， 烷基碳原子数少于3或N,N-双取 代活性下降
R构型异构体活性强， S构型异构体活性降低 或消失
N H H OH
CH3 CH3
二、选择性β1受体阻滞剂
• β受体阻滞剂用于心律失常和高血压时，可发生支 气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复， 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。 • 发现第一个选择性β1受体阻滞剂普拉洛尔。
非典型β受体阻滞剂
拉贝洛尔 labetalol
卡维地洛carvedilol
• 拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺， 它对α1和β受体均有阻滞作用，对突触前α2受体无作用，是一个兼有血 管扩张作用的β受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手 术前和手术时控制血压以及心律失常。 • 卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，最 近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性β受体阻 滞剂。
F
H
N N H
F N H N
H
N H
桂利嗪
氟桂利嗪
普尼拉名
第三节 钠，钾通道阻滞剂
Sodium & Potassium Channels Blockers
一、钠通道阻滞剂
• 钠通道：选择性允许钠离子跨膜通过的离子
通道，在维持细胞兴奋性及正常生理功能上 十分重要。
• 钠通道阻滞剂：是一类能够抑制钠离子内流， 从而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度， 减慢传导，延长有效不应期的药物，因而具 有良好的抗心律失常作用。
O H3C O O N H OH CH3 CH3
引入易水解基团
结构改造得长效药物（降压药）
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第四章循环系统药物
Circulatory System Agents
维持
生
重
的
统
心血管系统药物
n心血管功能
失调会引起
严重的疾病
心血管药物的分类疾病
n强心药
n抗心绞痛药物
n抗心律失常药物
n抗高血压药物
n降血脂药物
n抗血栓药
心血管药物的分类—作用机制
n作用于离子通道
n作用于受体和递质
n作用于酶
心脏与电生理心脏与电生理
n心脏是电生理特点最显著的器官
影响离子通道的药物n离子通道
–影响心脏的自律性搏动
–还影响血管扩张和收缩
n影响离子通道的药物用于
–减慢心率
–扩张血管
–抗心绞痛
神经系统
n中枢神经系统对心血管功能有高度的调节作用
n多级神经元参与
n各种神经介质（或化学介质）都起到非常重要的影响
作用于受体的药物
n作用于中枢的α,β-受
体、咪唑啉受体的药物
，可以降低血压
n植物神经系统对心脏及
血管收缩和舒张均有直
接影响
酶的影响
n酶通过合成或分解化学介质
对化学介质传递的信息增大或削弱
作用于酶的药物作用于酶的药物
n磷酸二酯酶的抑制剂
–对细胞内第二信使环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷具有调节作用
–多种有效的心血管药物
n血管紧张素II转化酶抑制剂
–重要的降血压药物
第一节β-受体阻滞剂
β-Adrenergic Block Agents
β-受体
n主要分布
nβ1 在心脏
nβ2 在血管和支气管平滑肌
n器官中同时存在β1和β2亚型
–心房β1：β2 5：1
–人的肺组织β1：β2 3：7
β-受体阻滞剂分类
分类方法
–据两种受体亚型亲和力的差异
n1）非选择性β-受体阻滞剂
–对β
1和β
2
-受体产生相似幅度的拮抗作用
n2）选择性β1受体阻滞剂n3）非典型的β受体阻滞剂
（一）非选择性β-受体阻滞剂n本世纪药学进展的里程碑之一
n广泛应用
–心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常
–偏头痛、青光眼
结构与化学名n
1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐n 1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy ）-2-propanolhydrochloride 盐酸普萘洛尔
Propranolol Hydrochloride
结构特点
氧代丙醇（仲醇）
取
代
芳
环
仲胺S体—左旋—活性强
用外消旋体
光学活性n l > d
n药用（±）
发现
n异丙肾上腺素是较强的β-受体兴奋剂n1950年，发现3，4-二氯肾上腺素
合成分析
合成路线
杂质
nα-萘酚
–未反应的
–用对重氮苯磺酸盐出现橙红色
理化性质
n水溶液为弱酸性（pKa(HB+) 9.5 ）n对热稳定
n对光、酸不稳定
n在酸溶液中，侧链氧化分解
体内代谢
n水解生成α-萘酚（官能团反应）
n再成葡萄糖醛酸甙（结合反应）排出•侧链氧化成羧基
哮喘病人使用
人
受体阻滞剂
糖的恢复
Metoprolol Tartrate
美托洛尔酒石酸盐
（三）非典型的β受体阻滞剂
n拉贝洛尔 Labetalol
n结构特点
有两个手性中心，4个旋光异构体
Labetalol
为水杨酰
胺衍生物
侧链为取代丙胺
β-受体阻滞剂药物的构效关系n苯乙醇胺类和苯氧丙醇胺类
主要学习内容
n重点药物
–普萘洛尔
nβ-受体阻滞剂分类和各类代表药物
第二节钙通道阻滞剂Calcium Channel Blocker
离子通道
n跨膜的生物大分子
n作用类似于活化酶
–具有离子泵的作用，产生和传导电信号n参与调节人体多种生理功能
离子通道的分类
钠通道
钾通道
钙通道
氯通道 …… 钙通道药物研究得最成熟 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道
–影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导
作用于离子通道的药物现状
钙通道阻滞剂
n选择性地阻滞Ca 2+，经钙离子通道进入细胞内
n减少细胞内Ca 2+浓度
–曾被称为钙离子拮抗剂
–（Calcium Antagonists）
n多种亚型
–在组织器官的分布以及生理特性
n L-亚型钙通道
–存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中
–是细胞兴奋时钙内流的主要途径
钙通道阻滞剂的分类n（一）选择性钙通道阻滞剂
–1类维拉帕米苯烷胺类
–2类硝苯地平二氢吡啶类
–3类地尔硫卓苯并硫氮卓类
n（二）非选择性钙通道阻滞剂
–4类氟桂利嗪类
–5类普尼拉明类等
主要学习药物
n硝苯地平
n盐酸地尔硫卓
硝苯地平
n Nifedipine
n结构与化学名
n2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二
氢-3，5 -吡啶-二甲酸二甲酯
n1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-
nitrophenyl）-pyridin-3，5-
dicarboxylicaciddimethylester
二氢吡啶类
发现
n1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物
–吡啶合成的中间体
n1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用
n1960s 发现钙离子通道的作用机制
n1970s 发现二氢吡啶药物
合成路线
n对称结构
n以邻硝基苯甲醛为原料
，二分子乙酰乙酸甲酯
和过量氨水在甲醇中进
行Hantzsch反应
理化性质
歧化反应
n 在光照和氧化剂下生成两种产物 –将二氢吡啶芳构化 –将硝基转化成亚硝
基
吸收和代谢n口服经胃肠道吸收完全
–1~2hr内达到血药浓度最大峰值
n有效作用时间持续12 hr
n经肝脏代谢
Nifedipine 的代谢过程
二氢吡啶类药物的特点
n特异性高
n有很强的扩血管作用
–在整体条件下不抑制心脏
n用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等
n可与β-受体阻滞剂、强心甙合用
二氢吡啶类药物的研究方向
n1）更高的血管选择性
n2）针对某些特定部位的血管系统，增加血流量
–如冠状血管，脑血管
n3）减少迅速降压和交感激活的副作用
n4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用
地平类药物（
-dipine）
尼
莫
地
平
尼
索
地
平
尼
卡
地
平
氨
氯
地
平
-dipine 的构效关系
Nifedipine 的空间结构
X-射线晶体学研究结果
手性
n苯环取代基和吡啶环上，3，5-取代基的位阻作用
n使具手性
激活开放钙通道的二氢吡啶类
n BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用
n诱发钙离子流动，增加心脏收缩力
盐酸地尔硫卓
n Diltiazem Hydrochloride
n硫氮卓酮,硫氮酮
n结构与命名
（2S-顺）-3-（乙酰氧基）-5-[2-（二甲胺基）乙基]-2，3-二氢-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯并硫氮-4（5H）酮
代谢n水解、脱甲基。