Toll样受体和糖尿病

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糖尿病创面的治疗进展

糖尿病创面的治疗进展
王巍;黄新灵;陈丽;叶永鑫;王瑜;顾晨;徐思捷;周忠志
【期刊名称】《中国中医药现代远程教育》
【年(卷),期】2022(20)23
【摘要】糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢紊乱性疾病,糖尿病创面是其严重的并发症之一,具有迁延不愈、发病率较高、修复难度大等特点,影响患者的生活与工作质量,威胁人类健康。

目前治疗糖尿病创面的方法众多,大体可分为西医治疗和中医治疗。

西医治疗包括外用敷料、手术清创、负压引流、皮瓣移植、干细胞移植等,中医治疗包括外敷中药、针灸、药浴等。

此文主要对近几年来治疗糖尿病创面的技术和方法做一综述,以期为临床治疗糖尿病创面提供理论依据。

【总页数】3页(P198-200)
【作者】王巍;黄新灵;陈丽;叶永鑫;王瑜;顾晨;徐思捷;周忠志
【作者单位】湖南中医药大学中西医结合学院;湖南中医药大学第一附属医院烧伤疮疡整形科;湖南中医药大学医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R47
【相关文献】
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Toll样受体4对2型糖尿病及其慢性并发症的影响

㊃综述㊃通信作者:白洁,E m a i l :b a i ji e b n m@163.c o m T o l l 样受体4对2型糖尿病及其慢性并发症的影响王承卉1,白洁2(1.泰山医学院聊城临床学院,山东泰安271000;2.聊城市人民医院,山东聊城252000) 摘要:T o l l 样受体4(T o l l -l i k e r e c e p t o r s 4,T L R 4)是先天性免疫系统的一类模式识别受体,它能检测病原体相关和危险相关的分子模式,从而引发炎症反应㊂T L R 4向下信号传导引起促炎细胞因子的产生,这些促炎细胞因子可诱导肥胖和2型糖尿病中的胰岛素抵抗,并进一步影响2型糖尿病慢性并发症的病理过程㊂降低T L R 4水平有可能改善2型糖尿病患者的肥胖及胰岛素抵抗,靶向抑制T L R 4或可成为治疗2型糖尿病及其慢性并发症的一个潜在靶点㊂关键词:糖尿病,2型;T o l l 样受体4;全身炎症反应综合征中图分类号:R 587.1 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)06-0548-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.06.022 T o l l 样受体(T o l l -l i k e r e c e p t o r s ,T L R s )为模式识别受体,在免疫反应中扮演重要角色,它是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子,也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁㊂人类T o l l 样受体家族成员现已确认的有10个,它们分布于不同的免疫细胞表面,T L R 2㊁T L R 4㊁T L R 5只在髓源性细胞(主要是单核-巨噬细胞表面)上表达㊂T L R 4作为第一个在哺乳动物中被发现的T L R s,在许多炎症性疾病中起着重要的作用[1]㊂大量的流行病学研究表明[2],T L R 4基因的表达在2型糖尿病(T 2D M )的发展中起着重要的作用,并可能是一个影响糖尿病风险的最重要的基因,其信号通路下游炎性因子肿瘤坏死因子α(T N F -α)㊁白细胞介素6(I L -6)也参与了T 2D M 慢性并发症的病理过程[3]㊂本文就近年来T L R 4与T 2D M 及其慢性并发症的相关研究进展进行总结㊂1 T L R 4及其信号通路T L R 4属于I 型跨膜蛋白,是人类发现的第一个T o l l 相关蛋白,其基因位于第9号染色体上,是模式识别受体家族的关键受体之一㊂T L R 4的组成分为3个部分:胞外区㊁胞内区和跨膜区,其中胞外区由24个亮氨酸的重复序列(L R R )组成,能够特异性识别病源相关分子模式(P AM P s ),胞内区存在一段序列保守区,称为T I R 区,与白介素-1受体的胞内区具有同源性[4],它是T L R 4与下游信号调节分子相互作用的关键部位㊂T L R 4主要在先天免疫细胞如树突状细胞㊁巨噬细胞和淋巴细胞上表达,也表达于非免疫细胞如神经元上皮细胞㊁血管内皮细胞㊁平滑肌细胞等,在脂肪组织㊁骨骼肌中也广泛分布[5]㊂其充当重要的病原体识别受体,由外源性配体或内源性配体激活后,活化细胞内的信号转导通路,启动机体的炎症链式反应,从而促进炎症介质的产生和释放㊂T L R 4的内源性配体有高迁移率族蛋白1(HMG B 1)㊁纤连蛋白㊁热休克蛋白及S 100钙结合蛋白A 8(S 100A 8),外源性配体主要是革兰阴性杆菌脂多糖(L P S )㊂其介导的信号通路包括髓样分化因子88(M y D 88)依赖途径和非M y D 88依赖途径㊂M y D 88依赖途径是经典的T L R 4经典的主要信号转导途径:其通过与识别的配体结合,激活核因子κB(N F -κB )诱导产生多种炎症因子,如白细胞介素(I L s )㊁T N F -α㊁黏附因子及趋化因子等,参与促炎反应及免疫应答的调节[6]㊂非M yD 88依赖途径主要是T I R 结构域接头分子指(T R I F )依赖通路:T L R 4与配体结合后,在桥接蛋白作用下激活T R I F 下游信号蛋白,诱导干扰素及干扰素诱导趋化因子(如I L -10)等相关基因表达[7]㊂另外,T L R 4也可激活丝裂原活化蛋白激酶(MA P K )信号通路,被激活的MA P K 家族成员主要参与细胞的增殖㊁转化和死亡[8]㊂2 T L R 4与2型糖尿病众所周知,T 2D M 的与胰岛素抵抗和肥胖关系密切㊂脂肪组织是一个活跃的免疫器官㊂随着肥胖的发生,脂肪组织中免疫细胞浸润,产生炎症因子如T N F -α㊁I L -6㊁I L -10等,促进局部或全身炎症反应,干扰外周组织胰岛素信号[9],加重胰岛素抵抗,影响T 2D M 的发生发展过程㊂2.1 T L R 4与肥胖肥胖是由于脂肪组织增多导致体质量增加的病理状态,与高脂饮食密切相关㊂㊃845㊃‘临床荟萃“ 2018年6月5日第33卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 5,2018,V o l 33,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.T L R4信号通路在高脂饮食致全身性炎症反应及肥胖所致炎症疾病发展中起着重要作用㊂长期高脂饮食可导致肠道菌群失调,诱导L P S产生增加,L P S被T L R4识别后进一步激活N F-κB信号通路,诱导炎性因子释放,加重肠道局部及全身炎症反应㊂游离脂肪酸(F F A)是肥胖诱导慢性炎症的关键因子[10]㊂R i t t e r等[11]通过研究F F A和高糖共同作用下的单核巨噬细胞发现,F F A和高糖共同作用组下,T L R4㊁N F-κB㊁I L-1等释放增加,且高于单独高糖作用组,进一步敲除T L R4,上述各因子表达降低㊂其结果表明,F F A激活T L R4诱导的炎症反应进一步加强㊂多项研究证实,高糖或高脂条件下,F F A诱导T L R4炎性通路激活加重了脂肪组织异位沉积导致的肥胖和胰岛素抵抗[9]㊂国内试验选取单纯性肥胖㊁肥胖伴糖尿病及正常人群的血清干预人源单核细胞(T H P-1),结果发现,细胞内N F-κB p65磷酸化蛋白㊁T L R4m R N A表达水平较正常对照组均有增高,且肥胖伴糖尿病患者高于单纯性肥胖患者㊂正常对照组㊁单纯性肥胖组和肥胖伴糖尿病组血清孵育T H P-1细胞48小时后,培养液上清中M C P-1的浓度肥胖症患者明显高于正常对照组,且肥胖伴糖尿病患者明显高于单纯肥胖患者[12]㊂另外,Z h u等[13]也在研究早期糖尿病周围神经病变的实验中发现,体重指数B M I与T L R4的表达显著相关㊂2.2 T L R4与胰岛素抵抗 T L R4的激活导致促炎基因转录以及细胞因子㊁趋化因子㊁活性氧物种的增加,并通过多种方式促进其靶细胞和相邻的细胞进一步的胰岛素脱敏[14],从而加重了胰岛素抵抗㊂L e e 等[15]建立动物实验模型,研究发现,高脂饮食T L R4-K O组小鼠胰岛素抵抗较高脂饮食野生型组更为明显,但既往为期16周的动物实验的结果提示,T L R4缺乏可以通过减轻肝脏和脂肪细胞中炎症基因的表达来减轻机体的胰岛素抵抗,两者出现差异的原因可能是T L R4的缺乏对胰岛素抵抗的增强作用随着时间的增加而减弱,另一个可能的解释是,脂肪细胞中的晚期糖基化终产物受体(R A G E)和T L R2被诱导活化后,全身胰岛素反应也可能改变㊂另外,T L R-K O小鼠的体重渐渐超过了野生型,可能早期病程中T L R4缺乏可以减轻机体胰岛素抵抗的程度,但随着体重的增加,最终通过其他途径例如R A G E和T L R2代谢通路导致代谢紊乱,进一步加重了T L R-K O小鼠的胰岛素抵抗程度㊂3T L R4与糖尿病慢性并发症3.1 T L R4与糖尿病大血管病变糖尿病大血管病变主要指动脉粥样硬化㊂动脉粥样硬化的易患因素如肥胖㊁高血压㊁血脂异常等在T2D M人群中的发生率均明显升高㊂动脉粥样硬化是一类炎症性疾病,由于血液中高浓度的低密度脂蛋白(L D L)对血管内膜进行攻击,导致内皮细胞损伤,激发一系列的炎症反应,从而形成粥样斑块,导致动脉硬化[16],其发生发展的核心是激活的单核细胞与氧化低密度脂蛋白(o x L D L)之间相互作用,导致泡沫细胞形成[17]㊂血浆L D L由循环中的载脂蛋白-B脂蛋白复合物(A p o B-L P)如A p o B-100转运㊂体内的L D L-C经过氧化修饰形成o x L D L,其具有很强的促炎性和免疫原性[18]㊂o x L D L在内膜下基质中反应后一方面使内皮细胞活化,另一方面触发类似于慢性组织损伤的反应,将单核细胞和淋巴细胞募集到o x L D L存在的部位㊂组织细胞清除o x L D L并转化为泡沫细胞㊂这些充满脂质的泡沫细胞是形成初始损伤的基础㊂在动脉粥样硬化中,泡沫细胞发生凋亡并积聚,形成富含脂质的坏死核心㊂H o w e l l等[19]通过建立小鼠模型研究发现,T L R4是o x L D L诱导的巨噬细胞分化为泡沫细胞所必需的,并且在实验中发现T L R4水平受o x L D L的调节,二者成正相关㊂C h췍v e z-S췍n c h e z等[20]用o x L D L刺激人巨噬细胞后,用特异于T L R4的单克隆抗体孵育,随后分析了泡沫细胞形成,得到了与H o w e l l等研究类似的结论㊂也有动物实验证明,T L R4是o x L D L诱导的血管平滑肌细胞中炎性细胞因子表达的关键介质[21]㊂最近的一项有关T L R基因多态性在动脉粥样硬化性疾病中作用的荟萃分析显示[22],T L R4r s4986791多态性与亚洲人动脉粥样硬化易感性显着相关㊂L u等[23]通过观察已建立的T L R4拮抗剂球形红细菌L P S(R s-L P S)对非糖尿病和链脲佐菌素诱导的糖尿病载脂蛋白E d e f i c i e n t(a p o E-/-)小鼠的早期动脉粥样硬化的作用,证明了T L R4拮抗剂抑制糖尿病a p o E-/-小鼠的血管炎症和动脉粥样硬化,并降低非糖尿病a p o E-/-小鼠的血清胆固醇和甘油三酯水平㊂以上实验均表明,T L R4在动脉粥样硬化的形成过程中起到重要作用㊂3.2 T L R4与糖尿病微血管病变3.2.1 T L R4与糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变(D R)是一种慢性视网膜微血管的低度炎症性疾病㊂微血管通透性增加,白细胞黏附,细胞因子㊁趋化因子㊁黏附分子的表达和新生血管形成等慢性炎症特点在D R中均可以被发现㊂已有报道显示T L R4在多种视网膜细胞中表达,包括视网膜色素上皮细胞,感光细胞,星形胶质细胞,小胶质细胞和视网膜血管内皮细胞[24]㊂内皮细胞的功能障碍是D R㊃945㊃‘临床荟萃“2018年6月5日第33卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e5,2018,V o l33,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.微血管病变的最初表现[25]㊂研究显示,T L R4信号通路参与了糖尿病相关的慢性炎症反应,并参与了代谢紊乱引起的视网膜疾病的发病机制[15]㊂W a n g等[26]通过动物实验证明了T L R4增加导致了炎症反应的发生,并通过依赖和不依赖M y D88途径进一步导致了糖尿病视网膜病变发生发展㊂R a j a m a n i等[27]通过应用不同浓度的葡萄糖培养基培养人视网膜血管内皮细胞(HMV R E C)一段时间以后,观察高糖培养基中T L R2和T L R4的m R N A及蛋白表达水平,相较于正常葡萄糖浓度的培养基,二者均明显升高,且高糖培养基中T L R2/4信号通路下游炎性因子T N F-α㊁I L-1β等的表达也是增加的,这进一步显示T L R2/4在损伤的视网膜内皮细胞中起到促炎作用㊂同时该研究也发现,高血糖诱导的T L R2和T L R4活化和下游信号通路介导有可能通过活性氧途径增加了炎性反应,并进一步导致D R㊂国内也有类似的实验[25],通过培养HM E C-1细胞,在高糖条件下检测T L R4㊁M y D88㊁I L-1β的表达,并通过T L R4拮抗剂的应用证实高葡萄糖对HM E C-1细胞产生I L-1β的影响是T L R4依赖性的㊂该实验还测定了高糖诱导的V E G E㊁b F G F水平,证明高糖通过激活T L R4途径来促进炎症和促血管生成细胞因子的分泌㊂该实验另外发现,与野生型小鼠相比,小鼠注射S T Z后6周和8周分别测定T L R4水平均显著增加;T L R4敲除小鼠的M R E C产生的I L-1β蛋白显着降低㊂这表明T L R4在高血糖诱导的内皮细胞炎症反应中起关键作用㊂有研究证明,T L R4多态性与视网膜病变发病率较高有关[28]㊂也有实验人员从基因层面证明了T L R4与D R密切相关[29-30]㊂X u等[29]研究发现T L R4基因的r s1927914位点和r s1927911位点与中国汉族人的T2D M的遗传易感性显著相关,其中r s1927914位点与中国汉族人糖尿病视网膜病变的遗传易感性相关㊂B u r a c z y n s k a等[30]研究发现, T2D M患者和对照组的A s p299G l y多态性基因型频率相似,T2D M合并D R的患者单纯T2D M患者相比基因型分布差异有统计学意义㊂表明T L R4基因A s p299G l y多态性的G等位基因与T2D M合并D R 发生风险增加有关㊂3.2.2 T L R4与糖尿病肾病糖尿病肾病(d i a b e t i c n e p h r o p a t h y,D N)是一种复杂的糖尿病性疾病,可发展为进行性纤维化肾病㊂近年关于T L R4与D N 的研究基本聚焦在其发病机制及治疗方面㊂既往研究人员多认为D N是非免疫性疾病,但是越来越多的证据表明,慢性炎症和先天免疫在D N发病机制和进展中发挥着至关重要的作用[31]㊂药物实验证明[32-33],冬凌草素可通过抑制T L R4/p38-MA P K和T L R4/N F-κB信号通路减轻D N中的炎症反应;雷公藤内酯醇可通过上调m i R-224-3p减少T L R4的表达,进一步抑制D N的炎症反应㊂Y u等[34]通过动物实验证明,雷帕霉素可通过抑制T L R4信号传导途径和T h17细胞信号传导改善D N㊂据报道,D N与糖代谢紊乱㊁细胞因子异常表达㊁炎症因子和氧化应激等多种病理因素有关[35]㊂在D N中,T L R4可以通过两种方式上调先天免疫,一种是作为侵入循环细胞的效应,另一种是通过高血糖㊁L P S或不被识别的危险相关分子模式(D AM P s)等激活宿主细胞[36]㊂细胞因子信号抑制因子(S O C S)通过抑制J a n u s激酶信号转导和转录激活因子(S T A T)信号通路参与细胞因子信号转导的负调控,S O C S2抑制J A K/S T A T信号通路的激活,减少D N中炎性细胞因子和纤维化相关蛋白的表达㊂Y a n g等[31]构建了链脲霉素诱导的D N大鼠模型和高糖诱导的足细胞,以研究S O C S2在D N中的功能及其潜在的机制㊂结果发现,D N大鼠肾组织中S O C S2表达下调,T L R4和N F-κB表达上调㊂S O C S2过度表达可以减弱D N大鼠肾损伤和高糖诱导的足细胞凋亡,抑制二者T L R4/N F-κB信号通路表达及I L-6,I L-1β和M C P-1的产生㊂另外,在高糖刺激的足细胞中,S O C S2过表达对于T L R4/N F-κB 途径的抑制作用强于J A K/S T A T途径㊂进一步用T L R4拮抗剂T A K-242和N F-κB抑制剂P D T C作用高糖刺激的足细胞,发现P D T C增强了S O C S2上调对高糖刺激的足细胞凋亡和炎性细胞因子表达的抑制作用㊂这表明,S O C S2过表达主要通过抑制高刺激的足细胞中的T L R4/N F-κB信号通路来抑制细胞凋亡和炎性细胞因子的表达,通过S O C S2灭活T L R4/N F-κB信号通路可能是治疗D N患者的有效策略㊂3.3 T L R4与糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病(D P N)是一种常见的糖尿病神经系统并发症,神经病变以手足远端感觉神经受累最常见,表现为对称性手套或袜套式分布,下肢较上肢严重,可伴痛觉过敏㊁疼痛,后期可有感觉丧失㊂Z h u等[13]曾通过建立动物模型研究发现T L R4及其下游信号分子在早期糖尿病诱导产生痛觉过敏,而后进一步对糖尿病周围神经病变(D P N)患者㊁单纯T2D M以及及正常人群的T L R4m R N A水平进行测定,结果显示, D P N患者体内T L R4m R N A水平在D P N患者体内㊃055㊃‘临床荟萃“2018年6月5日第33卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e5,2018,V o l33,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.升高㊂既往有研究表明[26],T L R4配合C D14介导免疫反应,D P N患者的单核细胞表面T L R4水平升高与C D14抗体呈线性相关㊂因此,早期测定T2D M 人群血中T L R4水平或可帮助诊断早期D P N㊂最近一项研究[37]检测了分离自T2D M㊁D P N和健康人群的单核细胞中的T L R4㊁下游信号分子和小窝蛋白-1的表达,进一步证明了单核细胞T L R4表达和下游信号通路激活与T2D M伴神经病变的炎症相关㊂综上所述,T L R4的水平升高增加重了T2D M 及其慢性并发症的炎症反应㊂通过对T2D M患者T L R4水平的测定或可早期判断慢性并发症的发生㊂拮抗细胞中T L R4的表达可以减轻肥胖及T2D M患者的胰岛素抵抗,延缓慢性并发症的发生发展,这或可成为今后治疗T2D M及其慢性并发症的一个新靶点㊂参考文献:[1] H a n k e M L,K i e l i a n T.T o l l-l i k e r e c e p t o r si n h e a l t h a n dd i se a s e i n t h e b r a i n:m e c h a n i s m s a n d t h e r a p e u t i c p o t e n t i a l[J].C l i nS c i(L o n d),2011,121(9):367-387.[2] L e iT,T a n g W,X i o n g Y,e ta l.A s s o c i a t i o no fT L R4g e n ep o l y m o r p h i s m sw i t hs u s c e p t i b i l i t y t ot y p e2d i a b e t e sm e l l i t u si nt h e C h i n e s e H a n p o p u l a t i o n[J].I n tI mm u n o p h a r m a c o l,2015,24(1):68-71.[3] D o u p i s J,L y o n sT E,W uS,e ta l.M i c r o v a s c u l a rr e a c t i v i t ya n d 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辛伐他汀与氯沙坦对1型糖尿病大鼠心肌组织Toll样受体4和核因子-kB表达的影响

跨膜信号转导受体家族ＴＲ中占有重要的位置．可通过调Ｌｓ
一～～～～一一一一一一～一一～一一～～一一一一一一
钟
媛
刘素筠
脲佐菌素（Ｔ５ｇｋＳＺ）５ｍ／ｇ单次腹腔注射造模，各组于成模３
周后给药，给予１ｇｋ＿ｄ辛伐他汀灌胃，Ｓ组０ｍ・ｇ．。ＩＬ组给予５ｇｋ・氯沙坦灌胃，０ｍ・ｇｄｃ组给予１ｇｋ一ｄ０ｍ・ｇ・辛伐他汀联合５ｇｋ－ｄ。０ｍ・ｇ．。１氯沙坦灌胃，ｃ组和Ｄ组给予等体ＮＭ积生理盐水灌胃。各组于灌胃４周、８周、２周各随机取６只１
２０，（ｕｐ）３．０９２Ｓｐ１：７
［１ＢｎｏｌＡ，ｌｄｖｋ，ｈｉＭＲ，ｔａ．Ｐｌ（ａｒｉａｉｎ１］ｅｔｌａＶｏａｓｙＩＩａｉｓｅ１ｏｎｃｙｍｏｙ
ａｉｓ：ｅｌｓｆｂｏｏｉｌｃｖｌｙｎｏｓＪｃ）ａｎｗｃａｓｏｉｇｃｌａｔｅｐｏａｉｎ．Ｍｅｄｌａｙｉｄ
中国药物与临床２１０２年８月第１２卷第８ＣｉｅｅＲｍｅｉｓ＆Ｃｉ，期ｈｎｓｅｄＪｎ垒ｇ
ｓｏｉｅｄｔｅｉｌｃｌｕｅｉｎ．Ｃｎｅｓ２０６８９ — ｉｎｎｎｏｈｌａｅｊｎｔｏｆａｃｒＲｅ．０５．５：６０
心肌组织早期炎性改变的影响
ｓｅＧｎｅｏ，０８２（）６４ｔｔｙａｃｌ２０，８６：３．

toll样受体名词解释

toll样受体名词解释
Toll样受体是一类重要的蛋白质受体，也被称为Toll-like receptors（TLRs）。

它们是一类存在于人类和其他动物的免疫系统中的受体分子，起着识别和应答外来微生物的关键作用。

Toll样受体最早是在果蝇（Drosophila）的免疫系统中被发现的，后来在人类和其他脊椎动物中也被发现。

它们的命名源自于果蝇的Toll受体，因为人类的TLRs在结构和功能上与果蝇的Toll受体相似。

TLRs主要存在于免疫细胞表面，如巨噬细胞、树突状细胞和B 淋巴细胞等。

它们通过结合微生物的特定分子模式（例如细菌的脂多糖、病毒的核酸等）来识别和区分病原体。

一旦TLRs与这些微生物分子结合，它们会激活免疫细胞，并引发一系列的免疫反应。

TLRs的激活会触发多种信号传导途径，包括NF-κB和MAPK等途径，从而导致炎症反应和免疫细胞的活化。

这些反应有助于清除病原体、增强免疫应答，并最终保护机体免受感染。

除了对微生物的识别，TLRs还参与了一些非感染性疾病的发生
和发展，如自身免疫性疾病、癌症和慢性炎症等。

因此，研究TLRs
的功能和调控机制对于理解免疫系统的工作原理以及相关疾病的治
疗具有重要意义。

总结起来，Toll样受体是一类存在于免疫细胞表面的受体分子，通过识别微生物的特定分子模式来激活免疫反应。

它们在免疫应答
中起着重要作用，并参与了多种疾病的发生和发展。

TOLL样受体

TLR结构：TOLL样受体（TLR）为I型跨膜蛋白，其胞外段为富含亮氨酸重复序列，参与配体识别;胞内段含有保守的TIR (TOLL样/IL一IR)结构域，招募衔接分子如MYD88、TIRAP、TRIF、TRAM｛1｝进行信号转导。

TLR识别配体：TLR是结合病原微生物成分的受体，其配体包括合成的激动药、微生物产物、内源性配体｛1｝其所识别的病原微生物成分包括脂多糖(lipoPolysaeeharide，LpS)、革兰氏阳性细菌的肤聚糖(peptidoglyean，pGN)、脂磷壁酸(liPoteiehoieaeid，LTA)、脂阿拉伯甘露聚糖(11-poarabinomannan，LAM)等。

TLR分类：在人类已发现10种TLR(TLRI一TLmo)，表达于参与天然免疫的细胞上，不同的TLR在不同细胞表面有不同的表达，其所识别的配体亦不同。

髓系DC表达TOLL样受体1-6、8，而浆系DC表达TOLL样受体7、9。

与DC成熟关系密切的是TLR2、TLR4。

其中TLR2识别脂蛋白类，肽多糖类如革兰氏阳性细菌的肤聚糖(peptidoglyean，pGN)、脂磷壁酸(liPoteiehoieaeid，LTA)。

而TLR4识别LPS、OK432等。

TLR与DC成熟的关系：｛2｝｛5｝TLR信号转导机制：｛3｝TLR受体激动药在肿瘤微环境下的免疫调节作用：｛1｝TLR基因定位：｛4｝特异性引物序列：TLR2(forward GCAAACGCTGTTCTGCTCAG) (reverse AG GCGTCTCCCTCTATTGTATT)TLR4 (forward ATGGCATGGCTTACACCACC) (reverse GA GGCCAATTTTGTCTCCACA)细胞筛选机制：｛1｝Toll-like receptor agonists in cancer therapy｛2｝Roles of Toll-like receptors in innate immune responses｛3｝生物谷图库｛4｝Modulation of TNFSF expression in lymphoid tissue inducer cells by dendritic cells activated withToll-like receptor ligands｛5｝Effects of TLR Agonists on the Hypoxia-Regulated Transcription Factor HIF-1a and DendriticCell Maturation under Normoxic Conditions。

toll样受体

Toll样受体Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)是I型跨膜蛋白质，识别侵入体内的微生物进而激活免疫细胞的应答。

被认为在先天性免疫系统中起关键作用。

类Toll受体是模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）的一类，识别与宿主不同的病原体分子。

这些分子被统称为病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）。

但是，也有一些例外情况。

在脊椎动物（包括鱼类、两栖类、哺乳类、鸟类、爬虫类）以及无脊椎动物（如昆虫果蝇已被广泛研究）发现有类Toll受体。

在细菌和植物以及更高的生物界中也发现有类Toll 受体。

所以，类Toll受体是最古老最保守的免疫系统的组成部分。

TLR 家族成员(TLR3 除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图1)，该通路起始于TLRs 的一段胞内保守序列—Toll/IL-1 受体同源区(Toll/IL-1receptor homologousregion，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质—白介素1受体相关蛋白激酶(IL-1R associated kinase，IRAK) IRAK-1 和IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNFR-associated factor 6, TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)和IκB激酶(IκB kinase，IκK)，进而激活核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)，诱导炎症因子的表达。

本信号转导涉及的信号分子主要包括：CD14，MD-2，TRAM，TRIF，TIRAP，MyD88，TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8，TLR9，IRAK-1，IRAK-2，IRAK-4，IRAK-M，TRAF6，TRIAD3A，ST2L，SOCS1，RIG-I，FADD，TOLLIP，RIP1，A20，UEV1A，Ubc13，ECSIT，MEKK-1，TAK1，TBK1，MKK3/6，p38，TAB1/2，MKK4/7，JNK，IKK α，IKKβ，IKKγ，IKKε，NEMO，IκBα，NF-κB，p65/RelA，Casp-8，IRF-3，IRF-7，MAVS等Toll-like Receptors (TLRs) Pathway。

新诊断2型糖尿病患者血清高迁移率族蛋白1和Toll样受体4水平变化及其与胰岛素抵抗的关系研究

ｓｉｓｔａｎｃｅ（ＩＲ）ｉｎｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄＴ２ＤＭｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ６０ｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄＴ２ＤＭｐａｔｉｅｎｔｓａｄｍｉｔｔｅｄｔｏｏｕｒｈｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍ
选取２０１１年６ —１１月在我院内分泌科就诊的新诊断Ｔ２ＤＭ患者６０
（ＴＬＲ４）表达水平及其与胰岛素抵抗的关系。方法
例（Ｔ２ＤＭ组）及同期在我院体检的健康者３０例（ＮＣ组）。观察两组受检者的空腹血清ＨＭＧＢ１和ＴＬＲ４水平，并计
ｔｉｅｎｔｓＰＡＮＪｉａ— ｑｉｕ，ＸＵＷｅｉ — ｗｅｉ，ＺＨＡＮＧＣｈａｏ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｆＪｏｉａｍｕｓｉＵｎｉ —
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２５２・
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论著
新诊断２型糖尿病患者血清高迁移率族蛋白１和Ｔｏｌｌ样受体４水平变化及其与胰岛素抵抗的关系研究
潘佳秋，徐微微，张超
【摘要】目的探讨新诊断２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者血清高迁移率族蛋白１（ＨＭＧＢ１）和Ｔｏｌｌ样受体４

Bafilomycin A1 Toll样受体4敲除可通过自噬抑制防止糖尿病引起的骨代谢失衡

【AbMole科研快报】toll样受体4敲除可通过自噬抑制防止糖尿病引起的骨代谢失衡AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。

本期与您分享的是：toll样受体4敲除可通过自噬抑制防止糖尿病引起的骨代谢失衡研究旨在阐明高糖环境下骨代谢自噬的机制及其与toll样受体4 (TLR4)的关系。

研究人员采用TLR4敲除的糖尿病大鼠模型和小干扰RNA沉默TLR4的MC3T3-E1，观察TLR4敲除或沉默对高血糖诱导骨损伤的保护机制。

抑制TLR4表达可改善骨代谢和骨结构;促进碱性磷酸酶(ALP)和骨钙素(OCN)分泌，增强骨形态发生蛋白BMP-2表达，促进骨矿化，降低高血糖诱导的成骨细胞凋亡。

TLR4敲低或沉默可降低动物和细胞水平上炎症因子IL-1、IL-6和TNF-ɑ1的水平，抑制炎症通路蛋白的表达，下调Beclin 1和LC3II/LC-1蛋白的表达。

抑制自噬活性可增强TLR4敲低后的骨保护作用，提高细胞存活率，降低成骨细胞凋亡率，促进BMP-2蛋白水平及碱性磷酸酶和OCN分泌。

相反，自噬的激活显著加剧成骨细胞凋亡，降低BMP-2蛋白水平，抑制碱性磷酸酶(ALP)和OCN 分泌。

Bafilomycin A1(Baf-A1) (Abmole, M4953) 是一种液泡H+-ATPase抑制剂，IC50为0.44 nM。

Bafilomycin A1是一种衍生自灰色链霉菌的有毒的大环内酯类抗生素。

Bafilomycin A1抑制外套膜上皮细胞(OME)诱导的短路电流。

Bafilomycin A1的IC50和最大抑制剂量分别为0.17 μM和0.5 μM。

Bafilomycin A1防止H. pylori细胞诱导的Hela细胞空泡化，50%最大抑制浓度(ID50)为4 nM。

Bafilomycin A1能够有效使空泡细胞恢复到正常形态。

Bafilomycin A1 (1 μM 和0.1 μM)完全抑制培养的破骨细胞的再摄取活性。

免疫细胞信号通路中Toll样受体的作用

免疫细胞信号通路中Toll样受体的作用在人体的免疫系统中，Toll样受体是非常重要的受体之一。

它们起到了很多关键的作用，包括了对细菌、病毒等入侵性微生物的识别及抵御，以及在攻击机体自身细胞的自身免疫疾病中的调节作用。

Toll样受体（Toll-like receptors，简称TLRs）是一类跨膜受体，它们可以识别自然界中许多不同种类的微生物，包括细菌、病毒、真菌和寄生虫。

TLRs的识别是基于它们结构上包含的不同种类的受体区域。

这些受体区域与微生物表面上的不同种类的分子配对，并且会激活免疫反应。

TLRs主要存在于人类的免疫细胞膜上，包括单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞。

当这些免疫细胞接触到入侵性微生物时，TLRs就会被激活，并且这一过程会引发一系列的复杂的信号通路，最终导致免疫反应的启动。

TLRs的激活也会启动多种信号通路，其中最为重要的是NF-κB信号通路。

在这一信号通路中，TLRs的激活会引发多种分子的相互作用，最终导致一个叫做IKK的酶复合体的激活。

这个酶复合体会进一步磷酸化IKB蛋白，这个蛋白本来是很重要的一种抑制子，可以防止NF-κB进入细胞核并启动免疫反应。

但是磷酸化后，IKB蛋白就被降解了，这样NF-κB就可以进入细胞核启动基因表达，从而启动免疫反应。

另外，TLRs的激活也会启动另一种信号通路，即介导型线粒体通路（mitochondrial mediated pathway）。

这一信号通路的激活和NF-κB信号通路密切关联，但是它的产物和生物学功能却不同。

这一通路的激活会引发线粒体的DNA释放，后者会作为一个PAMP（pathogen-associated molecular pattern）进入到免疫细胞中，从而引发一个线粒体介导的激光自杀反应，这个反应的作用主要是杀死入侵性微生物，并且可以加强对这些微生物的识别和记忆。

尽管TLRs在人体免疫反应中扮演了非常重要的角色，但是在一些自身免疫疾病中它们的过度激活也会导致不良后果。

toll样受体

Toll样受体Toll样受体（也称作TLR，即Toll-like receptor）是一类重要的受体蛋白，它可以识别和结合一些特定的分子，从而激活免疫系统的应答。

这些分子通常是一种称为模式识别受体（PRRs）的受体所能识别的，它们在宿主防御机制中起着至关重要的作用。

概述Toll样受体是一类跨膜蛋白，属于PRRs家族的一种。

它们通过其外在结构上的高度保守的Leucine-rich repeat（LRR）结构域来识别和结合特定的分子，例如细菌的毒素、细菌的表面成分以及病毒的核酸。

目前已经发现了多种TLR，它们在不同的细胞类型和组织中表达，并参与多种的生理和病理过程。

TLR的结构每个TLR蛋白含有多个LRR结构域，这些结构域通过丰富的β折叠片层连接在一起，形成蛋白的外在结构。

这种结构不仅赋予了TLR以警戒细菌入侵的能力，还可以通过结合配体从而触发下游信号通路的激活。

此外，TLR还包含一个胞浆端的富含精氨酸的TIR（Toll/interleukin-1 receptor）结构域，这个结构域在TLR的信号转导中起着重要的作用。

当TLR与其配体结合后，TIR 结构域会与下游信号分子结合，从而激活信号转导通路。

TLR的功能TLR的主要功能是发挥免疫系统的免疫应答。

当TLR识别到特定的分子（也称为TLR配体）时，它可以通过激活下游信号通路来启动免疫应答。

这种应答包括产生和释放一系列的细胞因子、促发炎因子和抗病毒因子，进一步引发炎症反应和免疫细胞的活化。

此外，TLR还可以调节免疫系统的平衡，以对抗侵袭性病原体的攻击。

通过TLR的激活，免疫系统可以更加快速和有效地识别和清除病原体，从而维护机体的健康。

TLR与疾病由于TLR在免疫应答中的重要作用，TLR功能的异常调节可能会导致多种疾病的发生和发展。

例如，TLR的过度激活可能导致慢性炎症的产生，进而导致一些自身免疫性疾病的发生，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。

此外，一些病原体也可以通过干扰TLR的功能来逃避宿主的免疫应答。

Toll样受体3配体poly(I：C)干预对糖尿病大鼠视网膜病变的影响

ＥｆｆｅｃｔｏｆＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ３ｌｉｇａｎｄｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｏｎ
ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙｉｎｒａｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ
ＬＩＹｉｎｇ－ｙｕａｎ，ＲＡＮＲｕｉ￣ｉｎ，ＣＨＥＮＸｉａｏ－ｌｉ，ＴＡＮＧＤｅ－ｒｏｎｇ，ＴＩＡＮＨｏｎｇ－ｙｉ，ＤＵＬｉ－ｐｉｎｇ，ＺＨＡＮＧＸｕｅ — ｄｏｎｇ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｉｔｖｅＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＴｏｌｌ — ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ３（ＴＬＲ３）ｌｉｇａｎｄｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｏｎｒｅｔｉ・
ＣｈｏｎｇｑｉｎｇＫｅｙＬｃａ￣ｏｒｔａｏｒｙｆｏＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４０００１６，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＺＨＡＮＧＸｕｅ — ｄｏｎｇ，Ｅ．ｍａｉｌ＝ｘｕｅｄ＠ｓｉｎｃａｃｏｍ
关键词：糖尿病视网膜病变；Ｔｏｌｌ样受体３；ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）；炎性因子中图分类号：Ｒ５８７．１Ｒ５８７．２文献标识码：Ａ文章编号：１００４ — ５５０３（２０１４）０３ — ０３６６．０６

模式识别受体在2型糖尿病合并动脉粥

模式识别受体在2型糖尿病合并动脉粥样硬化病人中的研究进展郭曼萍1,赵俊男2,陈瑶2,徐凤芹2摘要:综述先天性模式识别受体如Toll 样受体㊁NOD 样受体㊁Rig -1样受体和C 型凝集素样受体以及晚期糖基化终产物受体在糖尿病动脉粥样硬化中的促代谢性炎症作用㊂动脉粥样硬化是心血管疾病的危险因素㊂无菌炎症现在被称为代谢性炎症,在2型糖尿病的早期和晚期发挥关键作用,同时也是2型糖尿病和动脉粥样硬化间的联系桥梁㊂关键词:2型糖尿病;动脉粥样硬化;模式识别受体;代谢性炎症;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2022.23.010 近年来,2型糖尿病(type 2diabetes mellitus ,T2DM )和动脉粥样硬化等非传染性慢性疾病在全球范围内的发病率和死亡率逐渐上升[1]㊂与健康者比较,T2DM 病人更易诱发动脉粥样硬化,而动脉粥样硬化是心血管疾病的危险因素,也是造成我国人民死亡的主要危险因素[2]㊂这两种疾病之间的协同作用是通过无菌炎症来实现的,而无菌炎症又被称为代谢性炎症[3]㊂代谢性炎症通过直接促进动脉脂质沉积和诱导平滑肌细胞的增殖和迁移来加速动脉粥样硬化的发生[4];其还通过增加冠心病的其他危险因素(包括血脂异常㊁糖尿病和高血压)间接促进动脉粥样硬化的发生[5]㊂糖尿病病人动脉粥样硬化的发病机制包括遗传易感性在内的多种因素及高脂饮食㊁久坐㊁慢性应激等多种环境因素的共同作用[1]㊂尽管炎症与T2DM 和动脉粥样硬化的关联早在19世纪就已被发现,但介导这些炎症反应的机制尚不清楚㊂先天免疫系统是抵御病原体入侵的第一道防线,同样也是糖尿病病人动脉粥样硬化中炎症反应的一线始发者㊂模式识别受体(pattern recognition receptors ,PRRs )包括T oll 样受体(T oll -like receptors ,TLRs )㊁NOD 样受体(NOD -like receptors ,NLRs )㊁Rig -1样受体(Rig -1like receptors ,RLRs )和C -type 凝集素样受体基金项目中医药传承与创新百千万人才(岐黄工程)岐黄学者项目(No.02045006)作者单位 1.北京中医药大学(北京100091);2.中国中医科学院西苑医院老年医学研究所(北京100091)通信作者徐凤芹,E -mail :************************引用信息郭曼萍,赵俊男,陈瑶,等.模式识别受体在2型糖尿病合并动脉粥样硬化病人中的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2022,20(23):4288-4292.(C -type lectin like receptor ,CLRs ),其作为先天性免疫的主要武器库,用于识别病原体相关分子模式(pathogen associated molecular pattern ,PAMPs ),激活免疫系统,导致促炎细胞因子如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor ,TNF )-α㊁白细胞介素(interleukin ,IL )-1β㊁IL -6㊁干扰素(interferon ,IFN )-γ和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases ,MMPs )的分泌增加[6]㊂其中,C 反应蛋白(C -reactive protein ,CRP )㊁IL -6和TNF -α等可作为冠心病的预测标志物㊂研究显示,晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end -products ,RAGE )可与多种PAMPs 或损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns ,DAMPs )相互作用导致促炎反应与氧化应激,是参与炎症和衰老的一种重要的PRRs [7]㊂本研究对PRRs 在糖尿病并发动脉粥样硬化中引起代谢性炎症的作用进行综述㊂1 PRRs 在糖尿病并发动脉粥样硬化中的作用1.1 TLRs TLRs 是1型跨膜结构域糖蛋白,在特异性免疫细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)及非免疫细胞(如上皮细胞㊁成纤维细胞和内皮细胞)上表达[8]㊂研究表明,人类有10个TLR 基因(TLR1-TLR10),小鼠有12个TLR 基因(TLR1-TLR9,TLR11-TLR13)[8]㊂TLRs 识别病毒和细菌产物(即PAMPs )以及真菌和宿主衍生的内源性分子(即DAMPs ),最终导致炎症[9]㊂TLRs 的激活导致促炎性细胞因子(如TNF -α和IL -6)的分泌增加,这些因子可诱导胰岛素抵抗(insulin resistance ,IR )导致T2DM 并促进动脉粥样硬化形成[10]㊂ TLRs 与动脉粥样硬化的发生有关,可在局部血管细胞和招募的免疫细胞上表达[11],TLRs 缺乏有助于基质降解[12],并且能够降低动脉粥样硬化小鼠的主动脉内侧破坏发生率[13]㊂TLR2的激活可诱导血管平滑肌细胞去分化㊁迁移和增殖表型[14]㊂TLR4缺乏改善了低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor,LDLR)缺乏小鼠的动脉粥样硬化指数[15]㊂在内质体TLRs中,已观察到TLR3可促进内皮细胞[16]和造血免疫细胞[17]致动脉粥样硬化炎症和内皮功能障碍的进程㊂此外,TLR3在调节巨噬细胞MMP-2和MMP-9活性方面㊁在介导动脉粥样硬化斑块不稳定性方面均发挥着关键作用[13]㊂TLR7与TLR9作为血管重塑和泡沫细胞积聚的一种介质[18-20],研究显示,高胆固醇饮食的LDLR-/-小鼠主动脉中存在强烈的自噬㊁TLR9表达和炎症信号[21]㊂TLR2/TLR6及其相关配体之间的相互作用导致巨噬细胞的活化,并产生IL-1和IL-6等促炎性细胞因子加重胰岛炎症[22]㊂T2DM病人的巨噬细胞可上调TLR2[23]㊂与体重正常的T2DM病人相比,肥胖的T2DM病人体内TLR2表达水平更高[24]㊂游离脂肪酸和高糖水平上调了TLR2和TLR6的表达,从而导致单核细胞活性增加㊁超氧化物产生增加,超氧化物以核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)依赖的方式释放[25]㊂游离脂肪酸在通过TLR2诱导胰腺β细胞炎症中也发挥重要作用[26]㊂另一项研究表明, TLR2不仅在T2DM病人的免疫细胞上比在健康人的免疫细胞上有更高的表达,而且TLR2配体(包括透明质酸㊁热休克蛋白和内毒素)的水平也更高[27]㊂使用TLR2反义寡核苷酸(ASON)抑制TLR2可导致喂饲高脂饲料的小鼠肌肉和白色脂肪组织中胰岛素敏感性和信号传导的恢复[28]㊂T2DM期间产生的氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)诱导巨噬细胞中TLR2的表达[29]㊂Wang等[30]研究发现, TLR3及其相关的信号分子如TIR结构域诱导干扰素-β(TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β, TRIF)可以抑制β细胞的生长,可能与TLR3通过调节细胞周期蛋白D的降解以泛素/蛋白酶体依赖的方式抑制胰腺β细胞的增殖有关㊂Sepehri等[31]研究发现,T2DM可以独立于性别㊁血糖浓度和体质指数(BMI)增加TLR4的表达㊂TLR4基因缺失小鼠可拮抗饮食诱导的IR[32],提示TLR4与T2DM的关系密切㊂1.2NLRs NLRs作为信号转导型PRRs,分布于细胞浆中㊂在NLRs家族成员中,NOD1和NOD2识别导致MAPK和NF-κB信号激活细菌肽聚糖,导致促炎细胞因子的转录上调[33]㊂NLRP是NLRs的最大亚科,NLRP3炎性小体包括传感器分子NLRP3㊁凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis associated speck like protein,ASC)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1 (Caspase-1)[34]㊂NLRP3炎性小体的组装和Caspase-1的激活可将pro-IL-1β和pro-IL-18切割成生物活性形式,然后将IL-1β和IL-18从细胞中分泌出来[35]㊂这两种细胞因子在动脉粥样硬化和T2DM病人中均升高,并且每种细胞因子都可能潜在地改变IR 和T2DM的进展㊂研究证明,ox-LDL和胆固醇晶体能激活NLRP3炎性小体和Caspase-1,诱导巨噬细胞热休克,导致IL-1β和IL-18的释放增加,进一步诱导局部和全身炎症级联反应,促进动脉粥样硬化斑块的形成㊁脆弱和破裂[36]㊂NLRP3等炎症信号通路的相关成分在颈动脉粥样硬化斑块中高表达,而在健康肠系膜动脉中表达较弱[37]㊂研究表明,急性冠脉综合征病人的NLRP3浓度明显升高,NLRP3与冠状动脉粥样硬化程度呈正相关;通过全球急性冠脉事件登记(Global Registry of Acute Coronary Events,GRACE)评分和心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)风险评分的相关性分析可知,基线NLRP3浓度是预测心脏不良事件的有效指标[38]㊂Abderrazak等[39]研究发现,NLRP3基因敲除降低了喂饲高脂饮食的ApoE-/-小鼠整个主动脉和主动脉窦的动脉粥样硬化斑块面积㊂研究表明,内源性和外源性刺激因子可以在T2DM期间控制和诱导NLRP3炎症活化[40-41]㊂胰岛β细胞分泌的胰岛淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide,IAPP)从溶酶体释放到T2DM病人胰腺β细胞的胞浆中,导致NLRP3炎症活化[40]㊂临床研究表明,IL-1β与脂肪细胞炎症和IR有关[41]㊂高血糖可导致T2DM病人单核细胞NLRP3的上调和IL-1β的分泌增加[42]㊂Lee等[43]也报道了T2DM中NLRP3及其下游分子的上调㊂T2DM病人炎症脂肪组织中NLRP3表达增加[44],促炎性他汀类药物氟伐他汀通过上调NLRP3诱导脂肪组织炎症和IR[45]㊂Vandanmagsar 等[46]研究表明,在动物体内消除NLRP3可保护慢性肥胖引起的胰腺损伤;NLRP3在小鼠体内的消除可以抑制肥胖引起的脂肪库和肝脏炎症反应的激活;当炎症途径被消除时,慢性肥胖NLRP3和ASC基因敲除小鼠的胰岛素水平高于野生型小鼠;此外,NLRP3消除导致脂肪组织中IL-18表达减少,这与组织中效应T 细胞数量减少有关㊂其他研究表明,通过消融NLRP3炎性小体,饮食诱导肥胖小鼠脂肪组织中活性IL-1β的表达降低[40]㊂重要的是,NLRP3炎性小体的消除可保护胰岛β细胞,减少其因炎症引起的细胞死亡和胰岛大小的显著增加[41]㊂1.3RLRs RNA解旋酶家族的RLRs有3个成员,分别是维甲酸诱导基因-1(retinoic acid-Inducible gene-1,RIG-1)㊁黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation associated5,MDA5)和遗传生理学实验室2(laboratory of genetics and physiology2, LGP2),这些受体特异性识别病毒RNA并激活免疫系统,激活后,RIG-I和MDA5被招募到位于线粒体外膜上的干扰素β启动刺激因子1(IFN-βpromoter stimulator1,IPS-1)适配器上;IPS-1通过TRAF3-TANK-NAP1复合物招募TBK1-IKKε-DDX3复合物,同时激活干扰素调节因子(interferon regulatory factor, IRF)3和IRF7;IPS-1还通过IKK与FADD-RIP-1-TRAF6激活NF-κB形成复合物;活化的IRFs和NF-κB依次激活1型IFN和促炎细胞因子;以独立于IPS-1的方式,RLRs促进炎性小体的组装和pro-IL-1β和pro-IL-18细胞因子的加工[47]㊂与TLRs一样,RIG-1也可抑制胰腺β细胞增殖,表明其在代谢调节中的作用[48]㊂在代谢过剩的情况下,RIG-1诱导Src/STAT3信号传导受阻,从而阻止胰岛β细胞进入G1期[48]㊂LGP2是这个家族的第3个成员,作为RIG-1和MDM5的负调节因子,抑制炎症[49]㊂LGP2诱导的RIG-1和MDM5负调控是否有利于T2DM和动脉粥样硬化尚不清楚㊂1.4CLRs CLRs是钙依赖的聚糖结合蛋白,共享一个独特的碳水化合物识别域[50],包括1型(DEC205和巨噬细胞甘露糖受体)和2型(Dectin-1㊁Dectin-2㊁Mincle㊁DC-SIGN和DNGR-1)膜蛋白及可溶性受体(甘露糖结合凝集素)[51]㊂一般来说,CLRs识别复杂的碳水化合物,这些碳水化合物修饰细菌和真菌细胞壁并激活免疫系统[51]㊂然而,在T2DM等致病性条件下,同样的受体极有可能识别修饰的宿主聚糖,并且不适当地激活免疫系统,导致炎症㊂与TLRs㊁NLRs和RLRs不同,CLRs不激活IRFs并诱导1型IFN分泌,其通过NF-κB㊁AP-1和NF-AT激活促炎细胞因子的分泌[51]㊂研究报道,在肥胖条件下,脂肪组织中的M1巨噬细胞会诱导Mincle,表明其在肥胖诱导的炎症中发挥作用[52]㊂其他CLRs在糖尿病动脉粥样硬化中的代谢性炎症中的作用尚待进一步阐明㊂1.5RAGE RAGE是来自免疫球蛋白超家族的一种45kDa跨膜受体,基因名为Ager[53]㊂可溶性RAGE (soluble RAGE,sRAGE)分为内源性分泌型RAGE (endogenous secretory RAGE,esRAGE)及裂解RAGE(cleaved RAGE,cRAGE),RAGE具有结合蛋白质和脂质的非酶糖化和氧化修饰剂的能力,即高级糖基化终产物(advanced glycation end-products, AGE)[54]㊂AGE不仅是高血糖和促炎/促氧化状态的生物标志物,通过与RAGE的相互作用,AGE/RAGE 轴在糖尿病血管并发症的发病机制中发挥中心作用[55]㊂RAGE表达的原始来源除内皮细胞外,主要来源于巨噬细胞和平滑肌细胞,分布于ox-LDL和硝基酪氨酸的磷脂产物区域[56]㊂大量研究表明,RAGE在人类非糖尿病和糖尿病动脉粥样硬化病变中均有表达,但在糖尿病中表达更高,并与病变氧化应激和炎症反应标记物共同定位[57]㊂将糖尿病㊁西方饮食喂养的LDLR-/-供体小鼠主动脉弓移植到糖尿病Ager-/-中,发现与野生型糖尿病受体小鼠相比,移植主动脉弓可以加速动脉粥样硬化的消退;在消退的糖尿病斑块中, Ager的缺失降低了巨噬细胞中IRF7的表达;IRF7在巨噬细胞中调节胆固醇代谢和炎症,靶向RAGE和IRF7可能有助于糖尿病血管修复[58]㊂Bu等[59]在1型糖尿病(T1DM)状态下缺失Ager或不缺失Ager的非糖尿病和糖尿病ApoE-/-小鼠的主动脉上进行Affymetrix基因表达阵列的研究发现,平滑肌细胞转化生长因子-β(TGF-β)信号通路的Rho相关激酶1 (Rho-associated kinase1,ROCK1)分支存在显著的RAGE依赖性调节,提示RAGE通过调节ROCK1信号通路加速糖尿病小鼠动脉粥样硬化的进程,骨髓移植研究也揭示了髓系Ager在糖尿病动脉粥样硬化中的关键作用[60]㊂在巨噬细胞中,RAGE配体与RAGE 相互作用显著减弱胆固醇向载脂蛋白A1和HDL的流出,并通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ反应启动子元件下调胆固醇转运体ATP结合盒转运体(ATP binding cassette transporter,ABC)A1和ABCG1的水平[61]㊂在非糖尿病性动脉粥样硬化兔病变血管中, RAGE在内皮细胞和巨噬细胞中的强烈表达,可能导致斑块的炎症㊁血栓形成和细胞外基质降解,进而导致斑块不稳定,这表明RAGE可能是治疗糖尿病和非糖尿病血管并发症的新靶点[62]㊂sRAGE已经在人类受试者中进行了广泛的研究以测试RAGE通路与糖尿病和心血管疾病的关系㊂研究发现,sRAGE血清水平升高与心血管疾病病人的进一步不良事件有关[63]㊂研究表明,非糖尿病男性血浆sRAGE水平与冠心病或动脉粥样硬化存在反相关的横断面关联[64]㊂低水平的sRAGE能预测糖尿病和非糖尿病病人的心血管死亡率[65]㊂Di等[66]研究表明,糖尿病前期病人的esRAGE水平显著降低,炎症标志物水平显著升高,这些改变与心血管疾病的早期标志物有关㊂后续研究发现,高葡萄糖负荷1h后的受试者中,esRAGE与糖化血红蛋白(hemoglobinA1c,HbA1c)和高敏感性CRP相关,年龄㊁HbA1c和esRAGE是动脉粥样硬化早期标志物内膜-中膜厚度的决定因素,而esRAGE配体(S100A12)和收缩压是脉搏波速度的决定因素[67]㊂2小结代谢和免疫是生存的必要条件㊂免疫介质(如细胞因子)决定了新陈代谢的变化,正常的代谢也有利于有效免疫反应的进行㊂因此,免疫代谢领域的迅速发展为T2DM和动脉粥样硬化等代谢性疾病的发病提供了理论基础㊂代谢性炎症被假设是由长期营养过剩引起的,PRRs现在已经成为感知营养过剩和引发代谢性炎症的主要传感器㊂尽管代谢性炎症似乎是T2DM和动脉粥样硬化的一个共同特征,但并非所有的炎症都是相同的,而且每种代谢性疾病似乎都有一种独特的炎症特征细胞因子和炎症细胞㊂与血清细胞因子分析相比,观察实际分泌这些细胞因子的免疫细胞的研究是有限的㊂最后,只有在动物模型和临床试验中测试抗这些细胞因子的单克隆抗体的治疗效用时,这些研究才会有实际价值㊂参考文献:[1]AL-NOZHA M M,ISMAIL H M,AL NOZHA O M.Coronary arterydisease and diabetes mellitus[J].Journal of Taibah UniversityMedical 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TLR2、TLR4信号途径在糖尿病心肌病中作用的预测及研究的开题报告

TLR2、TLR4信号途径在糖尿病心肌病中作用的预
测及研究的开题报告
题目：TLR2、TLR4信号途径在糖尿病心肌病中作用的预测及研究
研究背景和意义：
糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy， DCM）是一种具有高发病率及死亡率的心脏疾病，其病因尚未完全明确。

研究表明，TLR2和TLR4信号途径可能在DCM的发生和发展中发挥重要作用。

TLR2和TLR4属于Toll样受体家族，能感知细菌-脂多糖、真菌等微生物成分，激活免疫炎症反应，且这种免疫炎症反应可能参与了DCM的病理过程。

利用体外和体内实验，探究TLR2和TLR4信号通路与DCM的关系，有助于深刻理解该病的发病机制，促进该病的预防和治疗。

研究内容和方法：
本研究将使用一个高通量的RNA测序技术，比较糖尿病小鼠心肌组织中TLR2和TLR4表达的差异，筛选出差异性表达的mRNAs/miRNAs，并进行生物信息学分析，对其功能及信号途径进行预测。

同时，构建TLR2和TLR4双缺陷小鼠模型，进一步深入探究TLR2和TLR4信号通路在DCM的发生和发展中的作用，观察心肌细胞的形态学及分子生物学变化，包括心肌肥大、心肌纤维化、心肌细胞凋亡等，最终验证TLR2和TLR4信号通路的作用机制。

预期结果和意义：
通过本研究，预期可以筛选出与TLR2和TLR4相关的
mRNAs/miRNAs，并预测其功能及信号途径。

同时，通过构建TLR2和TLR4双缺陷小鼠模型，可以更深入地研究TLR2和TLR4信号通路在DCM的发生和发展中的作用机制。

最终，本研究的结果将为深入理解DCM的病理生理机制提供新的思路和研究方法，并为该疾病的临床治疗提供重要的理论基础。

Toll样受体4基因多态性与2型糖尿病的研究进展

Toll样受体4基因多态性与2型糖尿病的研究进展李宁【摘要】2型糖尿病(T2DM)是一种多基因遗传病,多种基因和环境因素共同参与T2DM的发病.免疫在胰岛素作用、血糖稳态和T2DM中发挥重要作用.固有免疫反应是连接外界环境与机体相互作用的重要系统,固有免疫相关炎性途径的基因突变可能影响到T2DM危险因素的代谢表型,参与疾病的发病.Toll样受体4(TLR4)是固有免疫系统的核心介质,在T2DM中起着重要的作用.TLR4基因Asp299Gly及Thr399Ile的突变,可影响TLR4蛋白的结构,引起感染风险增加的同时也会降低慢性炎症相关疾病(如T2DM)的患病风险.%Type 2 diabetes mellitus( T2DM )is a disease of multifactorial inheritance. Multiple of genetic and environmental factors participate the development of the disease. Immune system plays an important role in insulin action,glucose homeostasis and T2DM. Inherent immunity is an important mechanism connecting the environment and human body. The genetic mutations of innate immune related inflammatory pathways may affect the metabolic phenotypes ofT2DM risk factors and participate the process of the disease. Toll-like receptor 4( TRL4 ),a central mediator of the innate immune response,plays an important role in T2DM. TLR4 Asp299Gly and Thr399He polymorphisms result in the changes of TLR4 protein and are associated with the increased prevalence of infectious diseases and the decreased prevalence of chronic inflammatory diseases such as T2DM.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)013【总页数】3页(P2087-2089)【关键词】2型糖尿病;Toll样受体4;基因多态性【作者】李宁【作者单位】兰州大学第一临床医学院,兰州,730000【正文语种】中文【中图分类】R587.12 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是由于周围组织(如骨骼肌、肝脏、脂肪组织等)对胰岛素的敏感性下降和(或)胰岛β细胞分泌胰岛素不足引起的［1］。

核酸识别模式识别受体在糖尿病中的作用研究进展

核酸识别模式识别受体在糖尿病中的作用研究进展刘英奇，谢璐，刘雨霞，周娟，刘志平摘要：糖尿病在全球的发病率日益增长，由它引起的各种并发症（糖尿病性肾病综合症，糖尿病性心肌病等）所导致的死亡率也日益增多。

模式识别受体（PRRs）能启动先天性免疫应答，清除相关病原体从而维持机体稳态，与糖尿病的发生发展有着密切的联系。

PRRs 家族成员主要有TOLL 样受体（TLRs）、NOD 样受体（NLRPs）、AIM2 样受体（ALRs）、STING 和RIG-I 样受体（RLRs）等，其中部分TLRs、ALRs、STING 和RLRs 主要识别核酸（DNA 或RNA）。

一系列研究表明识别核酸的PRRs 能通过不同的方式调控糖尿病及其并发症的发生发展，本文对此进行综述，研究结果提示调节识别核酸的PRRs及其信号通路能为糖尿病的预防、治疗、预后提供思路和理论基础。

关键词：模式识别受体；糖尿病；糖尿病性并发症据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federa-tion，IDF）的数据显示，全球糖尿病患病人数约为4.25亿人［1］。

糖尿病是心血管疾病高发病率和死亡率的主要原因之一［2］。

但糖尿病的发病机制十分复杂，包括环境因素，饮食因素，遗传因素等多方面原因。

模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）是主要分布在先天性免疫细胞的受体，它们能识别体外微生物的保守结构称之为病原相关分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）来感应微生物的存在，也能识别体内受损细胞释放的某种因子，称之为损伤相关分子模式（Damage-as-sociated molecular pattern，DAMPs）［3］。

PRRs家族成员主要有TOLL 样受体（Toll-like receptors，TLRs）、NOD样受体（Nod-like receptors，NLRPs）、AIM2样受体（Aim2-like receptors，ALRs）、STING （Stimulator of interferon genes）和RIG-Ⅰ样受体（RIG-Ⅰ-like re-ceptors，RLRs）等。

2020肾脏病学进展系列——糖尿病肾病领域主要进展

2020肾脏病学进展系列——糖尿病肾病领域主要进展2020糖尿病肾病领域主要进展01免疫在糖尿病肾病中的作⽤越来越多的证据表明，肾脏炎症会促进糖尿病肾病（DKD）的发病和发展，抗炎疗法可能会对DKD具有肾脏保护作⽤。

在这种情况下，激活先天免疫的免疫细胞和⾃⾝肾细胞在触发和维持炎症中起关键作⽤。

临床和实验研究证据表明，⼏种先天性免疫途径在DKD的发病机理和进程中具有潜在作⽤。

Toll样受体参与糖尿病期间产⽣的内源性相关危险，并通过NF-κB信号通路诱导⽆菌性肾⼩管间质炎性反应。

NLRP3炎性⼩体通过诱导IL-1β和IL-18将感知糖尿病肾脏中代谢应激与激活促炎性级联反应联系起来。

激肽释放酶-激肽系统通过产⽣缓激肽和激活缓激肽受体来促进炎症过程，凝⾎酶激活肾细胞上的蛋⽩酶激活受体会导致DKD的肾炎症和纤维化。

另外，⾼⾎糖症通过⽢露聚糖结合的凝集素识别糖基化的蛋⽩质和/或糖基化的补体调节蛋⽩功能障碍，导致蛋⽩质糖基化和补体级联的激活。

临床前的研究数据表明，靶向这些先天性免疫途径可能导致DKD的新疗法，然⽽⾮特异性抗炎治疗DKD可能增加感染易感性，因此不适合⽤于本病，因为糖尿病和晚期CKD都与免疫功能障碍有关。

因此，对先天免疫途径的整合和调节的进⼀步了解可能为治疗DKD提供新的、更具体的、毒性更⼩的治疗靶点。

02肾⼩球滤过和糖尿病肾病中肾⼩管的作⽤肾脏体积和肾⼩球滤过率（GFR）在糖尿病状态中普遍增加，⽽GFR升⾼是糖尿病肾病发展的危险因素。

⾼滤过主要是对从肾⼩管传递⾄肾⼩球的信号的反应：肾⼩球滤出液中的⾼⽔平葡萄糖驱使近端肾⼩管中的钠-葡萄糖共转运蛋⽩SGLT2和SGLT1对葡萄糖和钠的重吸收增加。

氯和⽔的被动重吸收也会增加。

近端⼩管增殖提⾼了重吸收能⼒，通过钠-葡萄糖共转运进⼀步限制了尿液葡萄糖的丢失。

钠和氯离⼦的过度吸收会诱导致密斑加强管球反馈，从⽽增加GFR。

此外，SGLT1在致密斑细胞上的钠-葡萄糖共转运触发了⼀氧化氮的产⽣，这也有助于肾⼩球⾼滤过。