《2019年欧洲肝病学会与美国肝病学会联合指导意见：慢性乙型肝炎临床试验设计和治疗终点》摘译 邓芮

ＨＢｅＡｇ
阴性
阴性
阴性
阴性
血清ＨＢＶ ＤＮＡ
检测不到
检测不到
检测不到
水平较低／ 检测不到
肝转内录活ｃｃ性ｃＤＮＡ
水平，
检测不到，无活性
可检测到，无活性
可检测到，无活性
可检测到，低水平
整合的ＨＢＶ ＤＮＡ 检测不到 检测不到／ 可检测到
可检测到
可检测到
肝病
无
无 非活动性，肝纤维化随时间恢复 非活动性
ｐｇＲＮＡ 水平与肝内ｐｇＲＮＡ 及ｃｃｃＤＮＡ 的含量有关。由于ＮＡ ３ 慢性ＨＢＶ 和ＨＤＶ 感染的现行治疗方法
阻断了ｐｇＲＮＡ 向ＨＢＶ ＤＮＡ 的逆转录，血清中的ＨＢＶ ｐｇＲＮＡ 目前批准用于抗ＨＢＶ 治疗的ＮＡ，包括富马酸替诺福韦
含量增加。研究表明，血清ＨＢＶ ＲＮＡ 检测可预测停药后的病 酯、替诺福韦艾拉酚胺和恩替卡韦，不仅疗效强且耐受性良好。
终点，系统采集长期治疗后的患者随访数据，以记录ＨＢｓＡｇ 阴转持
２ 抗ＨＢＶ 的治疗终点及功能性治愈的替代终点指标 续时间、抗－ＨＢｓ 血清学转换率以及其对临床结局的影响。
２． １ ＨＢｓＡｇ 阴转作为ＨＢＶ 功能性治愈的替代终点指标 ２． ２ 在早期试验中，ＨＢｓＡｇ 水平下降可作为ＨＢｓＡｇ 转阴的预
血清生物标志物，而越来越多的文献表明，血清ＨＢＶ ＲＮＡ 可能 调节疗法的疗效。然而，目前尚缺乏标准化的检测方法。临床
有此作用。血清ＨＢＶ ＲＮＡ，尤其是前基因组ＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ），最 免疫学检测也有必要检测ＨＢＶ 特异性Ｔ 淋巴细胞的功能恢复
能直接反映ｃｃｃＤＮＡ 的转录活性。最近有研究表明，血清ＨＢＶ 情况，并在临床试验中评估新型免疫调节疗法的疗效。
计和治疗终点》摘译
５２３
表１ ＨＢＶ 治愈的相关定义 完全彻底治愈 理想的功能性治愈 实际的功能性治愈
可实现的部分治愈
临床结局
无ＨＢＶ 感染 急性ＨＢＶ 感染后恢复 慢性ＨＢＶ 感染伴ＨＢｓＡｇ 阴转 停药后非活动性ＨＢＶ 携带者
ＨＢｓＡｇ
阴性
阴性
阴性
阳性
抗－ ＨＢｓ
阴性／ 阳性
阳性
阳性／ 阴性
阴性
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临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３６ ３ ２０２０ ３ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．３ Ｍａｒ．２０２０
肝细胞癌风险 未增加
未增加
随时间下降
较活动性肝炎的风险降低
否适用于各种抗病毒药物和免疫调节方案，而无论其作用机制 的复合标志物，被建议用于ＣＨＢ 的疾病监测和预测。最近有
如何？这些都需要更多的数据来明确。
数据表明，ＨＢｃｒＡｇ 与肝内ｃｃｃＤＮＡ 及其转录活性有良好的相关
２． ３ 现行ＨＢｓＡｇ 检测方法用于评估ＨＢＶ 功能性治愈的可靠性 性。在血清ＨＢＶ ＤＮＡ 检测不到的情况下，检测到ＨＢｃｒＡｇ 表明
外，血清ＨＢＶ ＲＮＡ 检测必须标准化，以确保所测的是ＨＢＶ 用于抗ＨＢＶ 的药物，即有限疗程的聚乙二醇干扰素（ＰＥＧ －
而非 ＲＮＡ
ＨＢＶ
和 ＲＮＡ ＨＢＶ
ＤＮＡ 的混合物，并且需要确定所
ＩＦＮ）单药治疗可获得较高的ＨＢｓＡｇ 清除率，尤其是对于Ａ 和Ｂ
检测到ＨＢＶ ＲＮＡ 的类型及其临床意义。
基因型ＨＢＶ 感染者，但治疗５ 年后的ＨＢｓＡｇ 长期阴转率仍低
与ｃｃｃＤＮＡ 几乎完全一样复制形式的ＨＢＶ ＤＮＡ，特异性检测 ＨＢｓＡｇ 生成的新药的疗效评估。
ｃｃｃＤＮＡ 在技术上仍然是个大挑战，目前也还没有统一标准化 除了检测病毒的抗原、抗体以及ＤＮＡ 和ＲＮＡ 外，对宿主免
的检测方法。需要有能够反映肝内ｃｃｃＤＮＡ 浓度和转录活性的 疫应答的评估也可能有助于评估ＨＢＶ 感染患者的状态和免疫
阴转伴或不伴血清学转换，组织学指标则体现为炎症和（或）纤 ＨＢＶ 药物的类型或治疗靶点也可能影响ＨＢｓＡｇ 下降预测
维化的改善。由于ＡＬＴ 正常并无统一界值，而合并其他常见的 ＨＢｓＡｇ阴转的准确性。因此，在Ⅱ期临床试验中将ＨＢｓＡｇ 下降
肝脏疾病也会影响对ＡＬＴ 复常结果的解读，所以ＡＬＴ 复常是 作为替代终点指标目前尚有待探究。只有在Ⅱ期临床试验中
感染的治疗终点和相关临床试验的设计提供指导意见。
ＨＢｓＡｇ 阴转从病毒学和临床两方面反映了功能性治愈，因
１ ＨＢＶ“治愈”
为它通常与血清中ＨＢＶ ＤＮＡ 转阴以及临床结局的改善有关。
目前有关描述ＣＨＢ 治疗目标的最恰当术语尚充满争议。虽 ＨＢｓＡｇ 阴转在接受核苷（酸）类似物（ＮＡ）治疗的患者中并不常
０． ００５ ＩＵ ／ ｍｌ
ＨＢｓＡｇ
ＨＢｅＡｇ 血清学转换。ＨＢｅＡｇ 阳性患者的ＨＢｃｒＡｇ 水平显著升
（０ ００５ ～ ０． ０５ ＩＵ／ ｍｌ）的临床意义尚不清楚。血清的ＨＢｓＡｇ 来 高，因为目前对ＨＢｃｒＡｇ 的检测包含了ＨＢｅＡｇ。目前，ＨＢｃｒＡｇ
源有ｃｃｃＤＮＡ 和整合ＨＢＶ ＤＮＡ 两种，后者是ＨＢｅＡｇ 阴性患者 检测的敏感性几乎足以用于监测未经治疗的高病毒血症患者，
目前临床中ＨＢｓＡｇ 的定量下限（ＬＬＯＱ）和ＬＬＯＤ 约为０． ０５ ＩＵ／ ，ｍｌ ｃｃｃＤＮＡ 仍在持续转录。已经证实ＨＢｃｒＡｇ 可帮助预测ＮＡ 停药
可检测出常见的ＨＢＶ Ｓ 区基因变异。新型检测方法提高了灵 后的病毒学复发风险，以及预测自发的或治疗期间出现的
敏度（ 和 约为 ），但低水平 ＬＬＯＤ ＬＬＯＱ
完成一个疗程后，ＨＢｓＡｇ 和ＨＢＶ ＤＮＡ 持续检测不到，伴或不伴 制，与病毒已被抑制但没有发生ＨＢｓＡｇ 阴转的患者相比，该部
ＨＢｓＡｇ 血清学转换［ＨＢｓＡｇ 检测下限（ＬＬＯＤ）为０． ０５ ＩＵ／ ｍｌ］（表 分患者的肝细胞癌发生风险也逐渐降低。
１）。在这种情况下，共价闭合环状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）仍然以非常少量 根据现有知识，ＨＢＶ 功能性治愈的最佳替代终点指标是ＨＢ
２０１９ 年３ 月，欧洲肝病学会联合美国肝病学会在伦敦举行 一个有争议的终点指标。组织学指标也非合适的替代指标，因
慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）治疗终点研讨会，学术界、制药业、监管机 为评估组织学改善需要进行肝活检，而肝活检在临床实践中并
构和患者群体代表共同参会。会议期间，与会者提出了一些关 不常做，在临床试验入组时也不易进行。按照当前的检测方
， （ ， ， ， ， ） ＤＥＮＧ Ｒｕｉ ＳＵＮ Ｊｉａｎ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒ Ｎａｎｆａｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０５１５ Ｃｈｉｎａ
： ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ
证实了ＨＢｓＡｇ 下降能够有效预测ＨＢｓＡｇ 转阴，才能将ＨＢｓＡｇ 下降作为Ⅲ期临床试验的替代终点指标。ＨＢｓＡｇ 下降至低水 平（如ＨＢｓＡｇ ＜ １００ ＩＵ／ ｍｌ）可更好地预测ＨＢｓＡｇ 血清学转换。 然而，ＨＢｓＡｇ 下降对于预测ＨＢｓＡｇ 阴转是否有一个阈值？它是
邓芮，等． 《２０１９ 年欧洲肝病学会与美国肝病学会联合指导意见：慢性乙型肝炎临床试验设
收 作 通 ［ｄｏ本ｉ稿 者 信：文１日 简 作０首．期 介 者３次９：：：６２邓 孙９发０／２芮 剑表ｊ０． ｉ（，于ｓ－电１ｓ０ｎ９Ｈ２．子９１６ｅ－０ｐ信－００ａ１７ｔ箱）ｏ；ｌ－，ｏ修：女ｇ５ｄｙ２回ｏ，，５ｃ主６ｔ日２ｏ．０ｒ要２ｓ１期ｕ０９从ｎ２：］ｊ０２ｉ事ａ．０ｎ０２病＠３０．－毒ｑ０ｑ００性．９２ｃ－ｏ肝ｍ０炎。７。相关研究。
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键问题，并对提出的备选方案进行了表决和讨论，２４
名专家代
法，ＨＢＶ
的 通常 ＤＮＡ ＬＬＯＤ
＜ １０
， ＩＵ ／ ｍｌ ＨＢＶ
ＤＮＡ 保持低于该
表在闭门会议上进一步审查了这些问题。本报告总结了与会 水平可改善临床结局，ＨＢＶ ＤＮＡ 检测不到伴ＨＢｓＡｇ 阴转的患
者的观点，并通过了会议发言人和主持人的审批，旨在为ＨＢＶ 者临床结局则明显更好（当前ＨＢｓＡｇ 的ＬＬＯＤ 为０． ０５ ＩＵ／ ｍｌ）。
然“治愈”一词给研究者和患者带来了希望，但ＣＨＢ 的完全彻底 见，尤其是在亚洲患者和ＨＢｅＡｇ 阴性的活动性乙型肝炎患者中
治愈在短期内是无法实现的。目前，与会者就使用“功能性治 （与ＨＢｅＡｇ 阳性患者相比）。但按目前的方案治疗，一旦出现
愈”一词达成一致，大多数人认为“功能性ＨＢＶ 治愈”应定义为在 ＨＢｓＡｇ 阴转，这种应答通常是持续的，并伴有ＨＢＶ ＤＮＡ 持续抑
ＤＮＡ 还是 ，将 ｃｃｃＤＮＡ ＨＢｓＡｇ 检测结果作为治疗终点指标可能仍 评估。抗－ ＨＢｃ 定量可能是ＨＢＶ 所致肝病的一个有用标志
面临重大挑战，未来的研究需要确定整合ＨＢＶ ＤＮＡ 与ｃｃｃＤＮＡ 物，其有助于区分ＨＢＶ 慢性感染的不同阶段，预测ＨＢｓＡｇ 阴性
两种不同来源的ＨＢｓＡｇ 是否会对治疗结局产生影响。
或转录不活跃的状态存在于肝脏中，并且整合的ＨＢＶ ＤＮＡ 也仍然 ｓＡｇ 阴转，需至少间隔６ 个月确认２ 次，无需抗－ ＨＢｓ 血清学转换
存在。因此，在自发或在免疫抑制状态下可以出现ＨＢＶ 再激活。 同时伴有ＨＢＶ ＤＮＡ 检测不到。这应该作为Ⅲ期临床试验的主要
对于患者群体来说，ＨＢｓＡｇ 阴转是一个重要的目标。
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临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３６ ３ ２０２０ ３ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．３ Ｍａｒ．２０２０
《２０１９ 年欧洲肝病学会与美国肝病学会联合指导意见： 慢性乙型肝炎临床试验设计和治疗终点》摘译
邓 芮译，孙 剑审校
南方医科大学南方医院肝病中心，广州５１０５１５
ＨＢｓＡｇ 的重要来源。因此，持续检测到血清ＨＢｓＡｇ 并不能反映 但仍需要改进以用于监测接受抗病毒治疗患者的应答情况。
ｃｃｃＤＮＡ 正在转录和翻译，而反映的是整合ＨＢＶ ＤＮＡ 的转译情 ２． ６ 其他指标 目前，还有很多有助于患者分层或监测新疗
况。目前的诊断试验尚无法区分ＨＢｓＡｇ 是来源于整合的ＨＢＶ 法疗效的新型病毒标志物，但尚需要在更大型的研究中进一步
患者对抗病毒药物的持续应答情况及其ＨＢＶ 再激活的风险。
２． ４ 血清ＨＢＶ ＲＮＡ 作为衡量ｃｃｃＤＮＡ 与ＨＢＶ 转录的指标 检测到免疫复合物中与抗－ ＨＢｓ 结合的ＨＢｓＡｇ 的新方法对于
为定量检测ｃｃｃＤＮＡ，需要进行肝活检。然而，由于肝脏中存在 确认治疗患者发生ＨＢｓＡｇ 阴转可能很重要，尤其是对于抑制
２． ５ 血清乙型肝炎核心相关抗原（ＨＢｃｒＡｇ）作为衡量ｃｃｃＤＮＡ 于２０％ 。此外，由于ＰＥＧ － ＩＦＮ 的副作用较大，其使用受到限
和ＨＢＶ 翻译的指标 ＨＢｃｒＡｇ 是一种包含ＨＢｅＡｇ、乙型肝炎核 制。因此，如果难以获得持续病毒学抑制，则需要根据治疗第
心抗原（ＨＢｃＡｇ）和一种未完全加工的前体／ 核心蛋白（ｐ２２ｃｒ） １２ 周或２４ 周时ＨＢｓＡｇ 下降的水平来指导ＰＥＧ － ＩＦＮ 停药。
关键词：乙型肝炎； 临床试验； 治疗终点 中图分类号：Ｒ５１２． ６２ 文献标志码：Ｂ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０２０ ０３ － ０５２２ － ０５
Ａｎ ｅｘｃｅｒｐｔ ｏｆ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ － Ｒｅｐｏｒｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ２０１９ ＥＡＳＬ － ＡＡＳＬＤ ＨＢＶ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ
ＨＢＶ 功能性治愈的替代终点指标包括生化指标、病毒学指标以 测因子 ＨＢｓＡｇ 转阴前必先有ＨＢｓＡｇ 下降。治疗早期血清
及组织学指标。其中，生化指标为ＡＬＴ 复常，病毒学指标包括 ＨＢｓＡｇ 下降与治疗过程中或治疗后ＨＢｓＡｇ 阴转有关，但其阴性
ＨＢＶ ＤＮＡ 检测不出、ＨＢｓＡｇ 阴转伴或不伴血清学转换、ＨＢｅＡｇ 预测值高于阳性预测值。ＨＢｅＡｇ 状态、ＨＢＶ 基因型以及所用抗
毒反弹，也可用于监测靶向ｃｃｃＤＮＡ 转录和（或）ｐｇＲＮＡ 稳定性 ＮＡ 可减缓肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的进展，但其主要问题是
的药物的疗效。然而，还需要更多的研究来进一步确定血清 病毒学复发和临床复发，这在停药时很常见，即使是在治疗多
ＨＢＶ ＲＮＡ 的组成，并评估其对监测ＨＢＶ 治疗应答的作用。此 年、血清ＨＢＶ ＤＮＡ已检测不到的患者中（图１）。另一种批准