抗结核固定剂量复合制剂使用2012.2

抗结核固定剂量复合制剂使用2012.2
框架
一、固定剂量复合制剂介绍 二、FDCs在国内、外的应用情况 三、FDC治疗对象 四、用量和用法 五、不良反应及处理原则 六、散药替换流程 七、治疗方案的调整 八、使用FDC制剂的注意事项
一、固定剂量复合制剂介绍
• 固定剂量复合制剂 – 是根据化疗方案的要求，将几种不同的抗结核药物按一定剂量配方制成复合的抗结核药 片或胶囊，是防止单一药物治疗结核病的最主要方法之一。
颗粒，填装于空心硬胶囊中而制成。 特点：
能掩盖药物不良嗅味、提高稳定性； 药物的生物利用度较高； 可延缓药物的释放和定位释放……。
➢ 剂型的选择和设计 药物的理化性质和生物学特性 临床治疗的需要 临床用药的顺应性 药物的理化性质 制剂工业化生产的可行性及生产成本 注册法规的因素
目前国内上市的FDC品种 药物组合 HRZE HR
三、FDC治疗对象
• 初治涂阳及初治涂阴肺结核患者为首选对象 • 复治涂阳肺结核患者，可用链Leabharlann 素、乙胺丁醇配合FDC组成方案治疗
– 耐药结核患者依据药敏试验选用散装抗结核药品组成规范方案治疗。 • 结核性胸膜炎及其他肺外结核，按照推荐化疗方案，用乙胺丁醇配合FDC组成方案治疗。
四、用量和用法
2008版指南抗结核药品推荐剂量
• 剂量及剂型 – 按剂型分 ➢ 片剂 ➢ 胶囊 – 按组方分 ➢ 两药方：RFP+INH ➢ 三药方：RFP+INH+PZA； RFP+INH+EMB ➢ 四药方： RFP+INH+PZA+EMB ➢ 儿童剂量组合：R60+H30；R60+H30+Z150
➢ 片剂 片剂是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的剂型
• 印度、巴基斯坦、南非等国家早在1998年即开始应用该药 • 目前，多个国家已能生产此药。
• FDC在我国的使用情况
– 中国于上世纪90年代初开始在结核病专科医院（结核病防治所）应用并进行了一些小 样本研究
– 2005年黑龙江省由GF1提供FDC，治疗初治涂阳肺结核患者 – 陕西、广东、福建开展过FDC的相关研究 – 浙江省2009年为80% – 广东、湖南全省2010年使用 – 2010年底：全国24个省级（兵团）单位约15%患者使用FDC
临床处理： – 早期发现及时停药 – 可用大剂量维生素B类，烟酸、复方丹参、硫酸锌等辅助治疗
2、外周神经炎 主要药物：异烟肼、乙胺丁醇 临床表现：肢体末端感觉异常、麻木、继而出现刺痛、烧灼感，常为双侧对称 高危因素：营养不良、老年人、嗜酒、慢性肝病、糖尿病患者，异烟肼慢乙酰化型或大剂量应用 临床处理
高危因素： – 老年人、乙肝病毒携带者及肝炎史者，嗜酒、营养不良，肝脏病患者等
临床处理 – 单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶＜3ULN，无明显症状，无黄疸，密切观察、保肝 治疗。
– 转氨酶≥3ULN，有症状或伴有血胆红素增高，应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。
（二） 胃肠道反应
常见药物 ：有利福平、吡嗪酰胺 临床表现：已排除因肝损害所致的恶心、呕吐，胸口烧灼感，腹胀、腹痛和腹泻；一般症状
HRZE •R150mg、H75mg、Z400mg、E275m •服药片数 •3片：R450、H225、Z1200、E825 •4片：R600、H300、Z1600、E1100
（二）复治涂阳肺结核
化疗方案：2HRZE+2S/6HR+6E FDC的用量、用法同上 EB： ＜50kg 0.75/日
≥50kg 1.0 /日 SM: 0.75 0.75/日 肌注
3联方与4联方比较
HRZ •R120、H80 、Z250
•服药片数 •3片： R360、H240、Z750 •4片： R480、H320、Z1000 •5片：R600、H400、Z1250 •R60、H40、 Z125 •R75、H50 、Z250 •服药片数 •6片： R450、H300、Z1500 •8片： R600、H400、Z2000
（三）结核性胸膜炎
推荐化疗方案：2HRZE/10HR+10E FDC的用量、用法同上 EB： ＜50kg 0.75/日
≥50kg 1.0 /日
五、抗结核药品不良反应及处理原则
定义 – 是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应
药品不良反应严重度分类
将抗结核药品不良反应分为轻、中、重度3类 – 轻度，即病人可耐受，不影响治疗进程，不需要特别处理，对病人康复无影响 – 中度，需要对症处理或需停换药者 – 严重反应，指以下5条中至少出现一条者： • ①引起死亡；②致癌、致畸、致出生缺陷；③对生命有危险并能够导致人体永久的 或显著的伤残；④对器官功能产生永久损伤；⑤导致住院或住院时间延长。
较轻，个别病人可引起胃炎、胃溃疡及出血。
高危因素： – 有胃炎、胃溃疡及胃部疾病史、胃肠功能紊乱、胃肠切除术后等
临床处理： – 轻微症状可观察，可先采用改变用药方法，适当减少可疑药物剂量，给予胃复安、抗酸药 物等辅助治疗。 – 频繁呕吐、胃炎、胃溃疡及出血应停药观察
（三）神经系统损害 1、视神经损伤 主要药物：乙胺丁醇临床表现：
每粒含量 每日最大使用剂量 ＜50公斤体重计算 全疗程服用药品数
量/人
R：150mg R：450mg
H:100mg H:300mg
3粒*120天=360粒
每粒含量 每日最大使用剂量 ＞50公斤体重计算 全疗程服用药品数量/人
R：300mg R：600mg
H:150mg H:300mg
2片*120天=240片
可能 用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发ADR的药品不止一种，或原患疾 病病情进展因素不能除外。
可能无关 ADR与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有 类似的临床表现。
待评价 报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。
无法评价 报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充
关联性评价表
时间关系 佐证资料 停药减轻 再用药 混杂因素
肯定
+
很可能
+
可能
+
可能无关 —
+
+
+
－
+
+
？
－
+
±？ ？ ±？
—
±？ ？ ±？
待评价
需补充材料
无法评价 材料不足，无法补充
药品不良反应发生频率含义
– 十分常见 不良反应发生率≥10 % – 常见 1%≤不良反应发生率＜10% – 偶见 0.1 ≤不良反应发生率＜1% – 罕见 0.01 ≤不良反应发生率＜0.1% – 十分罕见 不良反应发生率＜0.01%
HRZ
HRE
剂型 片剂
片剂
胶囊剂 片剂 胶囊剂 片剂
规格 H75mg、R150mg、Z400mg、
E275mg H37.5mg、R75mg、Z200mg、
E137.5mg H150mg、R300mg H100mg、R150mg H75mg、R150mg H150mg、R300mg H100mg、R150mg
5、肝衰竭：以下客观检查（1）（2）或（3）及临床表现（4）（5）（6）（7）（8）中具备两 条。
（1） ALT＞200U/L（正常值上限5倍）； （2） 胆红素平均每天上升17μmol/L； （3） 凝血酶原活动度＜40%； （4） 病人极度乏力、厌食、呕吐； （5） 肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深； （6） 出现腹水、浮肿、出血倾向； （7） 发病10天内出现精神症状； （8） 肝性脑病，肝肾功能衰竭。
药名
异烟肼 链霉素 利福平 乙胺丁醇* 吡嗪酰胺
＜50 0.3 0.75 0.45 0.75 1.5
成人(g)
每日疗法
≥50 0.3 0.75 0.6 1.0 1.5
儿童 (mg/kg) 10～15 20～30 10～20
30-40
注：新编药物学（16版）人卫出版社(mg/kg.d)：乙胺丁醇 15～25mg/kg.d
不良反应分析
① 用药与不良反应有无合理的时间关系； ② 反应是否符合该药已知的不良反应类型； ③ 停药或减量后，反应是否减轻或消失； ④ 如再次用可疑药是否出现同样不良反应； ⑤ 反应是否可用并用药，结核病进展，其他影响来解释。
关联性评价 肯定 用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止，或迅速减轻或好转（根据机体免疫 状态某些ADR反应可出现在停药数天以后）；再次使用，反应再现，并可能明显加 重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已排除原患疾病等其它混杂因素 影响。 很可能 无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发 生的可能性。
（一）初治活动性肺结核 化疗方案：2HRZE/4HR • 1、强化期治疗
– 使用3联固定剂量复合制剂HRZ加用EMB – (R120mg、H80mg 、Z250mg)
患者体（kg） 片数
30-39 3
EMB： ＜50kg 0.75/日 ≥50kg 1.0 /日
40-49
50
4
5
• 2、继续期
异福胶囊 异福片
• 严重程度分级： 1、肝功能异常：40U/L＜ALT≤80U/L，患者无相关症状和体征。 2、轻度肝损害：80U/L＜ALT≤120U/L，或38μmol/L＜TB≤57μmol/L，病人无症状或仅 有轻微症状。 3、中度肝损害： 120U/L＜ALT≤200U/L，或57μmol/L＜TB≤95μmol/L；或80U/L＜ ALT≤120U/L和TB＞38μmol/L（或伴有肝损害症状和体征）。 4、重度肝损害：肝酶明显升高,或/和TB＞95μmol/L（正常值上限5倍），病人出现明显肝 损害症状和体征。