替代终点在心血管病临床试验中的应用.
临床研究终点事件
值得注意的是，疾病治疗路线图是当代疾病治疗的优化手段，虽然不具有指南的权威性，但它是通向指南的起点。于是，某些企业推广产品伊始就从此入手。施贵宝公司的博路定上市前后，就推出了慢性乙肝治疗路径中的许多概念，诸如“耐药位点”、“高基因屏障”、“抢先治疗”、“挽救治疗”等，有了这些新名词，即使博路定也是核苷类似物，其作用机理早已被贺普丁讲清楚了，医生还是会感兴趣，渐渐对博路定留下印象，并开出处方。
临床研究终点事件
在各种降压药物的临床研究中，终点事件（硬终点）被作为评价药物疗效的指标，一般包括心血管死亡复合终点、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中、终末期肾病或肾小球滤过率下降50%。但在有限的观察期间里，研究人员可能无法得到足够的终点事件反映药物间的差异，有些药物的益处可能要持续治疗6年或更长时间才能显现。已有一些新的观察和衡量措施来判断药物的有效性，如蛋白尿减少、左室肥厚逆转、新发糖尿病减少等，称之为“替代终点”。目前已证明，观察替代终点的变化也可以说明药物的疗效。
对于这样高质量的临床研究结果，权威人士都欢欣鼓舞，有的甚至撰文说：“该研究表明，百普乐治疗2型糖尿病安全有效，患者依从性良好。根据ADVANCE研究结果可以推算出：如果每100万已接受常规降压治疗的2型糖尿病患者加用百普乐治疗5年，可避免1.5万例血管事件，1.33万例冠脉事件，5万例肾脏事件并减少1.3万例死亡。如果将ADVANCE研究中观察到的获益用于全世界半数糖尿病患者，5年期间可避免约150万例死亡。”看看，现在的专家也是营销高手，也会制定指标来预测“治疗”的效果呢。
动脉粥样硬化是以低密度脂蛋白（LDL）为中心的慢性炎症性疾病，也是冠心病最常见的发病原因。流行病学、临床实践、基因学和实验室研究均表明，血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高与动脉粥样硬化及冠心病危险升高有关。所以，调血脂药物都以此为“金标准”，处方药全球销售最好的立普妥就以降低LDL-C“最强效”为卖点。
替代终点在心血管病临床试验中的应用
替代终点的验证
2. 验证替代终点
• 替代终点与临床终点在强度、独立性、连贯 性方面的关系。
• Technical difficulties (e.g., lack of standardization) • Missing data • Cost and safety of measuring surrogate endpoint • Loss of information on net effect of drug (e.g.,
理想的替代终点的特征
理想的替代终点的特征
综上所述, 一个好的替代终点必须具备以 下条件: –能被尽早地测量； –检测方便或侵入性不大； –能被频繁地测量； –能加快得出结论的过程。
SOME CHARACTERISTICS OF A SURROGATE ENDPOINT
• Directly related to major clinical outcome (e.g., mortality, stroke)
使用替代终点的原因： 使用替代终点的优越性
• 某些罕见疾病的发病率非常低，研究其真 正的终点几乎是不可能的。
• 缩短完成试验时间。 • 可以简化药物研发过程，更早地引入新疗
法或新药物。 • 更容易测量或比目标终点更早获得。
使用替代终点的优越性
• 大大降低样本含量的要求。 • 降低临床试验成本。 • 有利于早期决策的制定和快速评估重要
替代终点在心血管病临床试验中的应用
汪道文 华中科技大学同济医学院附属同济医院
“替代”－ Surrogate
拉丁语: “ Surrogatus-”表示置于另外一处
定义: 替代品
内涵: 小于等于（≤）
替代终点：Surrogate Endpoint／ Intermediate Endpoint
循证医学一级终点时间和二级终点事件
?通常所说的终点，都是指RCT而言，主要终点是和试验目的（比如药物疗效、支架安全性等）有本质联系的结果，比如一个RCT是以心梗为最终目的，那心梗肯定就是主要终点了。
有时候，我们会说需要以某个特定结果为目的的大规模临床试验，这个特定结果就是主要终点。
我记得一级终点也就是主要终点。
次要终点包括很多了，也有人叫二级终点的，和试验目的相关的结果都可以列入次要终点，比如肾功能不全，许多高血压试验都包括这项终点，它是和高血压肾脏损害多少有点关系的临床表现，但非本质性的东西，就列入次要终点。
硬终点是指直接来自于病人的结果，比如生存、死亡，再比如功能改变（住院率等）。
而替代终点，顾名思义，是硬终点做不出来的时候，做为一种可替换选择，把实验室得出的结果也作为一种终点。
比如做一个药物的临床研究，发现结果很好，病人得到了有效的治疗，左等也死不了，右等也死不了，医生都要白了头发，病人可能还活得悠哉悠哉，怎么办啊？弄个替代终点出来，实验室的改变足以说明问题，就不要所谓硬终点了。
替代终点唯一的问题是假阳性可能会略多一些，需要严加控制。
联合终点呢，所有出现的改变应该都计入统计。
同样是心梗，有时做为硬终点，再多的实在记不得了。
??终末期肾病、肾移植等。
观察这类指标的临床试验所需样本量大，，是指在无法直接测定临床效果时，用于间接反映临床的观察指标。
取决于：替代指标与试验目的在生物学上相关性大小；替代指标对临床结果预后判断价值的流行病学证据；从临床试验中获得的药物对替代指标的影响程度与药物对临床试验结果影响程度相一致的证据。
???在心血管临床试验中的替代指标通常包括：血压、血脂、左室肥厚、左室射血分数、动脉粥样硬化程度、各种心律紊乱的发生率，新发生糖尿病、蛋白尿、血肌酐升高、脑钠肽、高敏感Ｃ反应蛋白等。
观察这类指标的临床试验需要的病例相对较少，观察周期短，易测定。
这类中间指标由于有可靠证据，所以也可反映患者是否得益，但有时不能替代硬终点。
心内科冠心病临床试验终点事件定义
Clinical End Points in Coronary Stent Trials冠状动脉支架试验中的临床终点Background—Although most clinical trials of coronary stents have measured nominally identical safety and effectiveness end points, differences in definitions and timing of assessment have created confusion in interpretation.背景——虽然大多数冠状动脉支架的临床实验已经评价了完全相同的安全性终点和疗效终点，但多种定义以及评估时间的不同已然造成阐述问题时的困扰。
Methods and Results—The Academic Research Consortium is an informal collaboration between academic research organizations in the United States and Europe. Two meetings, in Washington, DC, in January 2006 and in Dublin, Ireland, in June 2006, sponsored by the Academic Research Consortium and including representatives of the US Food and Drug Administration and all device manufacturers who were working with the Food and Drug Administration on drug-eluting stent clinical trial programs, were focused on consensus end point definitions for drug-eluting stent evaluations. The effort was pursued with the objective to establish consistency among end point definitions and provide consensus recommendations. On the basis of considerations from historical legacy to key pathophysiological mechanisms and relevance to clinical interpretability, criteria for assessment of death, myocardial infarction, repeat revascularization, and stent thrombosis were developed. The broadly based consensus end point definitions in this document may be usefully applied or recognized for regulatory and clinical trial purposes.方法和结果——美国学术研究联合会（ARC）是美国和欧洲之间的一个非正式的学术研究机构。
心力衰竭治疗新进展(完整版)
心力衰竭治疗新进展（完整版）心力衰竭（Heart failure，HF）是一类影响着全球2600多万患者的临床综合征，是多种疾病的终末阶段，是心血管疾病系统最难攻克的战斗堡垒之一。
关于其治疗，近年来虽有了长足的进步，但患者年病死率、再住院率仍居高不下，患病率仍在升高。
随着今年多个临床试验结果的公布及相关指南的颁布，心衰在药物及器械等治疗方面均有新的进展，现对其进行一一总结归纳。
一、药物相关治疗进展1.SGLT-2抑制剂在心衰患者中的应用2016年发布ESC急慢性心力衰竭诊治指南的心衰指南已经明确了恩格列净的地位与作用，此后新出现的研究成果进一步验证了SGLT-2抑制剂在心衰中的作用。
这其中的支撑试验如下几个。
EMPA-REG OUTCOME是一个多中心、随机、双盲的临床试验。
该研究结果表明，SGLT-2抑制剂恩格列净，对2型糖尿病合并心衰的患者，可以明显降低该类患者的心血管事件，改善预后。
该研究共入组7020例患者，在基于指南指导的心衰治疗方案基础上每人服用10或25mg的恩格列净或安慰剂。
随访3年后，结果显示恩格列净明显与心血管疾病的死亡率、非致命性心肌梗死、非致命性卒中及全因死亡率相关，同时也有一个心衰相关的住院率的明显降低。
不足之处在于，与对照组相比泌尿系感染率的增加。
CANVAS研究是应用SGLT-2抑制剂卡格列净对2型糖尿病合并心血管风险患者的研究。
该研究有10142例患者2型糖尿病合并心血管疾病风险。
这些患者随机分为卡格列净100或300mg或安慰剂，平均随访188周。
研究结果提示卡格列净与心血管疾病死亡率的降低及非致死性心肌梗死、非致死性卒中率的降低密切相关。
同时也显示术心衰相关的住院率与卡格列净明显相关。
DECLARE TIMI-58 临床试验是基于达格列净进行的。
该研究结果提示，达格列净的应用降低了心衰和并2型糖尿病患者的死亡率、住院率。
在其亚组分析结果中提示，达格列净还能降低糖尿病合并心梗患者的心血管死亡及心衰发生率。
循证医学-一级终点时间和二级终点事件
通常所说的终点，都是指RCT而言，主要终点是和试验目的（比如药物疗效、支架安全性等）有本质联系的结果，比如一个RCT是以心梗为最终目的，那心梗肯定就是主要终点了。
有时候，我们会说需要以某个特定结果为目的的大规模临床试验，这个特定结果就是主要终点。
我记得一级终点也就是主要终点。
次要终点包括很多了，也有人叫二级终点的，和试验目的相关的结果都可以列入次要终点，比如肾功能不全，许多高血压试验都包括这项终点，它是和高血压肾脏损害多少有点关系的临床表现，但非本质性的东西，就列入次要终点。
硬终点是指直接来自于病人的结果，比如生存、死亡，再比如功能改变（住院率等）。
而替代终点，顾名思义，是硬终点做不出来的时候，做为一种可替换选择，把实验室得出的结果也作为一种终点。
比如做一个药物的临床研究，发现结果很好，病人得到了有效的治疗，左等也死不了，右等也死不了，医生都要白了头发，病人可能还活得悠哉悠哉，怎么办啊？弄个替代终点出来，实验室的改变足以说明问题，就不要所谓硬终点了。
替代终点唯一的问题是假阳性可能会略多一些，需要严加控制。
联合终点呢，也是把与实验目的相关的结果统统作为试验目的，因为药物治疗带来的结果肯定不是单一的，所有出现的改变应该都计入统计。
同样是心梗，有时做为硬终点，有时做为替代终点，有时做为联合终点，完全是与试验目的以及实验方法相关的。
再多的实在记不得了。
2006年7月，美国马里兰大学医学院肾内科主任Matthew R Weir教授来华，就临床医生对高血压最关注的问题作了专题报告。
介定了：一楼提出的问题A和二楼回复的“硬终点”和“替代终点”之间的关系。
我个人认为是比较准确的。
在分析临床试验结果时，首先要看试验设计时是如何确定疗效指标的，这些指标与我们的临床治疗目的是否一致。
在心血管疾病的临床试验中，疗效指标通常分硬指标、中间指标及其他指标三大部分。
心血管事件的硬指标（即主要终点）通常包括心血管病死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、全因死亡、心衰住院、心脏性猝死、需要ＰＴＣＡ／ＣＡＢＧ、终末期肾病、肾移植等。
拜新同治疗冠心病的国际临床研究
拜新同治疗冠心病的国际临床研究冠心病是一种严重威胁人类健康的心血管疾病，给患者的生活质量和预期寿命带来了巨大的影响。
在众多用于治疗冠心病的药物中，拜新同（硝苯地平控释片）因其独特的作用机制和良好的疗效而备受关注。
近年来，国际上开展了一系列关于拜新同治疗冠心病的临床研究，为其在临床中的应用提供了更坚实的证据。
拜新同作为一种钙离子通道阻滞剂，主要通过抑制钙离子进入血管平滑肌细胞，从而扩张冠状动脉和周围血管，降低血压，减少心肌耗氧量，改善心肌供血。
其控释剂型能够实现 24 小时平稳释放药物，维持有效的血药浓度，提高了患者的依从性。
一项名为“CardioProtect”的国际多中心临床研究纳入了数千名冠心病患者，旨在评估拜新同对冠心病患者心血管事件发生率的影响。
研究结果显示，与传统治疗方案相比，在基础治疗（如阿司匹林、他汀类药物等）的基础上加用拜新同，能够显著降低患者心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合终点事件发生率。
这一结果表明拜新同能够为冠心病患者带来显著的心血管保护作用。
另一项研究“CoronaryRelief”则重点关注了拜新同对冠心病患者心绞痛症状的改善效果。
研究发现，服用拜新同的患者心绞痛发作频率明显减少，疼痛程度减轻，生活质量得到显著提高。
同时，通过运动耐量试验评估发现，患者的运动能力也得到了增强，这意味着拜新同不仅能够缓解症状，还能够提高患者的心脏功能。
在安全性方面，国际临床研究也对拜新同进行了深入的观察。
常见的不良反应主要包括头痛、面部潮红、下肢水肿等，但大多数症状较轻，患者能够耐受。
与其他治疗冠心病的药物相比，拜新同的安全性良好，药物相互作用相对较少。
然而，拜新同的治疗效果也受到一些因素的影响。
例如，患者的基础疾病状况、合并用药、年龄、性别等都可能对治疗反应产生差异。
在临床应用中，医生需要根据患者的个体情况进行综合评估，制定个性化的治疗方案。
此外，国际临床研究还在不断探索拜新同与其他药物联合应用的效果。
激素替代治疗在女性冠心病预防中的作用及相关问题
国 ！ 篁 盘查 １ ０ 年 旦第 ３ 卷第 ３ Ｉｔ ａｄ ｖｓ Ｄ ｓＭａ ０ ０ Ｖ １ ３ ， ｏ ３ ７ 期 ｎ Ｃ ｒｉ ａ ｉ ｙ２ １ ， ｏ ７ Ｎ ． Ｊ ｏ ｃ ， ．
激 素 替代 治疗 在 女 性 冠 心病 预 防 中的作 用 及相 关 问题
６． ６ ７岁 。患 者被 随机分 为 ２组 ， 组 １３ ０例 日服 一 ８
妇 女 健 康 行 动 （ ｏ ｎ Ｓ Ｈｅ ｌ ｎｔ ｔ ｅ Ｗ ｍｅ ａｔ Ｉ ｉａｉ ， ｈ ｉ ｖ ＷＨＩ研究 旨在 评价 绝经 后 妇女 长 期 应用 雌激 素 和 ） 孕激 素联 合 治 疗 的 受 益 与 风 险 ， 括 了 １ ０ 包 ６６ ８例 ５ ￣７ 岁 的健 康绝 经 后 妇 女 ， ０ ９ 随机 分 为 雌 孕激 素 替
０ ６ ５ｍｇ马雌 激素 ＋２ ５ｍｇ醋 酸 甲羟 孕 酮 。另一 ． ２ ．
组 １３ ３例服 用 安 慰 剂 。 患者 平 均 随访 ４ １年 ， ８ ． 主
代组 和安 慰 剂 组 ， 果 分 析 发 现 ， 过 ５ ２年 的 随 结 经 ． 访 ， 孕 激 素替代 组 Ｃ 雌 ＨＤ 风 险 值 较 安 慰 剂 组 高 ２ ， ９ 另外 静 脉 血 栓 、 卒 中及 乳 腺 癌 等 发 生 率 亦 脑
过近 ７年 的 随 访 ， 果 分 析 发 现 ， 激 素 治 疗 组 结 雌 ５３ ０ 中 １ ９例 妇 女 发 生 Ｃ １名 ９ ＨＤ， 与安 慰 剂 组 差 异
形 成 的正 效 应 超 过 其 早 期 影 响血 栓 形 成 的不 良反 应 。在 ＨＥ ＳＵ期 报 告 显 示 ， 分 患 者 又 经 过 ２ ７ Ｒ 部 ． 年 的随访 ， 发现 随着 ＨＲＴ应 用 的延 长 ， 心血 管 事 件
替代指标与临床终点指标的关系
替代指标与临床终点指标的关系
替代指标并不是真正的临床愈后指标，使用替代指标作为主要疗效指标存在风险和局限性：
1、抗心律失常药物英卡胺、氟卡胺，在国外进行的上市前临床试验中，采用了心律失常抑制这一替代指标为主要疗效指标。
试验结果表明，英卡胺、氟卡胺可以有效地抑制心律失常。
据此结果，FDA批准了这2种药物。
上市后用安慰剂作对照，评价其对心肌梗死后伴隐性或轻型室性早搏患者远期效果，试验结果显示：此2药物可使患者猝死率和全死因死亡率明显升高，于是终止了试验并撤市。
2、替代指标与临床终点指标不一致的原因：对药理效应和临床效应之间的关系了解不充分。
3、用替代指标作为主要疗效指标时：药物存在其他未知的、但非常重要的临床效果未检测到，包括潜在的不良反应、无效、
低益等。
1他汀类药物LDL-C+心血管终点事件发生率++
2英卡胺、氟卡胺心律失常+心血管终点事件发生率- -
3易瑞沙/阿帕替尼ORR- OS++。
使用超声心动仪观察高血压病左室肥厚与颈动脉内-中膜厚度关系
使用超声心动仪观察高血压病左室肥厚与颈动脉内-中膜厚度关系目的：利用颈动脉超声观察原发性高血压患者左室肥厚与颈动脉内－中膜厚度(IMT)的关系。
方法：将笔者所在医院收治的60例高血压患者分为两组，左室肥厚组29例，无左室肥厚组31例。
使用彩色多普勒超声诊断仪测定左心室舒张末期内径(LVDd)、室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)。
根据Devereux 公式计算左室质量(LVM)及体表面积(BSA)，并计算左室质量指数(LVMI)，得出左室肥厚标准来分类。
采用上述同一超声诊断仪测定双侧颈动脉IMT。
结果：高血压病患者伴左室肥厚者颈动脉IMT明显高于不伴左室肥厚者。
结论：采用超声波观察颈动脉IMT可作为高血压病对靶器官损害的一种早期的重要评估方法。
标签：左室肥厚；高血压；颈动脉疾病；超声中图分类号R544.1 文献标识码 A 文章编号1674-6805(2012)13-0052-02高血压可引起心肌细胞体积增大和间质增生使左室体积和重量增加，从而导致左室肥厚。
而左室肥厚是高血压引起靶器官损害的一个重要方面，并且是心血管疾病发生的独立危险因素。
血管重建也是高血压所致的病理变化，是高血压维持和加剧的结构基础。
在血压因素及血管活性物质和生长因子等因素共同参与下动脉血管内膜下间隙与中层的细胞的总体积及细胞外基质的增加，导致动脉血管壁增厚[1]，反之动脉血管壁增厚硬化有可能进一步促使左室肥厚的发展。
颈动脉超声检测可作为全身动脉血管变化的一个窗口。
使用高频超声检测颈动脉内-中膜厚度(IMT)具有无创伤、易重复并且分辨率高、清晰度好的特点。
目前，无创性颈动脉超声检测与心血管病的关系日益受到重视，为早期发现和筛选心血管疾病高危患者提供依据[2]。
笔者使用多普勒超声诊断仪并配置高频探头来观察原发性高血压患者左室肥厚与颈动脉IMT的关系。
现报告如下。
1资料与方法1.1一般资料60例高血压病患者均为笔者所在医院住院患者，均符合1999年世界卫生组织和国际高血压病协会(WHO/ISH)制定的高血压病诊断标准，收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg诊断为高血压，收缩压/舒张压小于140/90 mm Hg 为正常血压。
患者报告结局在心血管临床试验中的应用
基金项目：国家科技支撑计划（２０１５ＢＡＩ１２Ｂ０２）；国家心血管疾病临床医学研究中心自主课题（ＮＣＲＣ２０２１００１）通信作者：张丽华，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｌｉｈｕａ＠ｆｕｗａｉ．ｃｏｍ患者报告结局在心血管临床试验中的应用彭越 蒲博轩 雷璐碧 李京阔 葛金卓 王薇 于炎武 李艳 张丽华（中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院国家心血管疾病临床医学研究中心，北京１０００３７）【摘要】患者报告结局（ＰＲＯｓ）是直接来自患者的任何关于患者健康状态的报告，从患者角度为临床研究及实践提供最直接和真实的疗效评价指标。
随着个体化医学模式的发展和以患者为中心医学理念的推动，ＰＲＯｓ日益受到重视，已被越来越多的研究者关注和提倡。
了解ＰＲＯｓ在临床试验中的应用是进一步提高临床研究质量的必要步骤。
现以心血管领域为例，就临床试验中ＰＲＯｓ的应用现状进行阐述总结，以期为国内临床试验ＰＲＯｓ的应用和发展提供参考建议。
【关键词】患者报告结局；临床试验；心血管领域【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ １１ ００５ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＰａｔｉｅｎｔ ＲｅｐｏｒｔｅｄＯｕｔｃｏｍｅｓｉｎＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓＰＥＮＧＹｕｅ，ＰＵＢｏｘｕａｎ，ＬＥＩＬｕｂｉ，ＬＩＪｉｎｇｋｕｏ，ＧＥＪｉｎｚｈｕｏ，ＷＡＮＧＷｅｉ，ＹＵＹａｎｗｕ，ＬＩＹａｎ，ＺＨＡＮＧＬｉｈｕａ（ＮａｔｉｏｎａｌＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｆｏｒＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅｓ，ＮａｔｉｏｎａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅｓａｎｄＦｕｗａｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓａｎｄＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３７，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｐａｔｉｅｎｔ ｒｅｐｏｒｔｅｄｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＰＲＯｓ）ａｒｅａｎｙｒｅｐｏｒｔｓｏｎｔｈｅｐａｔｉｅｎｔ’ｓｈｅａｌｔｈｓｔａｔｕｓｔｈａｔｃｏｍｅｓｄｉｒｅｃｔｌｙｆｒｏｍｔｈｅｐａｔｉｅｎｔ，ｐｒｏｖｉｄｉｎｇｔｈｅｍｏｓｔｄｉｒｅｃｔａｎｄｒｅａｌｉｓｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｉｎｄｉｃａｔｏｒｓｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｐｒａｃｔｉｃｅｆｒｏｍｔｈｅｐａｔｉｅｎｔ’ｓｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄｍｅｄｉｃｉｎｅｍｏｄｅｌａｎｄｔｈｅｐｒｏｍｏｔｉｏｎｏｆｐａｔｉｅｎｔ ｃｅｎｔｅｒｅｄｍｅｄｉｃｉｎｅｃｏｎｃｅｐｔ，ＰＲＯｓａｒｅｒｅｃｅｉｖｉｎｇｉｎｃｒｅａｓｉｎｇａｔｔｅｎｔｉｏｎａｎｄｈａｖｅｂｅｅｎｐｒｏｍｏｔｅｄｂｙｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ．ＵｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＰＲＯｓｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｉｓａｎｅｃｅｓｓａｒｙｓｔｅｐｔｏｆｕｒｔｈｅｒｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｔａｋｉｎｇｔｈｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｆｉｅｌｄａｓａｎｅｘａｍｐｌｅ，ｔｈｉｓｐａｐｅｒｅｌａｂｏｒａｔｅｓａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓｏｆＰＲＯｓｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ，ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅａｎｄｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＰＲＯｓｉｎｄｏｍｅｓｔｉｃｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｐａｔｉｅｎｔ ｒｅｐｏｒｔｅｄｏｕｔｃｏｍｅｓ；Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ；Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｆｉｅｌｄ 随着现代医学模式的转变，美国医疗保健质量委员会提出将以患者为中心的护理确定为高质量医疗保健的６个领域之一，并建议临床医生不仅要照顾患者的身体和情感需求，还需维持或改善他们的生活质量［１］。
替代终点在心血管病临床试验中的运用及其局限性_方向华
２００５年１２月第５卷第６期循证医学ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｖｉｄｅｎｃｅ－ＢａｓｅｄＭｅｄｉｃｉｎｅＤｅｃ．２００５Ｖｏｌ．５Ｎｏ．６［作者简介］方向华（１９５９－），女，湖北广济人，研究员，医学硕士，主要研究方向为心脑血管病防治研究。
Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｈｆａｎｇ＠ｐｕｂｌｉｃ３．ｂｔａ．ｎｅｔ．ｃｎ８０年代以来，临床医疗模式由以经验为基础转变为以证据为基础，即循证医学———以临床试验这一研究方法评价医疗效果，由于在临床试验中严格遵循随机化、双盲、设立对照及采用安慰剂等原则，目前医学界公认其结果最为客观、可靠。
但是在临床试验中选择何种指标作为研究的观察终点（ｅｎｄｐｏｉｎｔ）仍是人们关注的问题，若选择不当，不仅浪费人财物，甚至误导医疗实践，特别是近年来替代终点（ｓｕｒｒｏｇａｔｅｅｎｄｐｏｉｎｔ，又称“中间指标，ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｅｎｄｐｏｉｎｔ”）广泛使用，更引起医学界重视。
事实上，医务工作者无论是在临床或科研实践中都会自觉或不自觉地使用替代终点，目前国内关于替代终点的概念、选择的原则、实际应用情况及其局限性的系统介绍尚不多，本文就上述问题作一综述。
１临床试验的结局指标一般而言，在评价药物、设施或生物制剂等干预措施的医疗效果时，结局指标可以是所干预疾病的发病率、死亡率、生存率、某一种／组症状或体征、阳转率、阴转率、实验室指标、甚至可以是医疗费用等。
但对一些慢性病或高死亡率的疾病而言，干预目的是延长病人寿命或改善病人生存质量，即减少重大事件（ｉｍｐｏｒｔａｎｔｅｖｅｎｔ）发生，因而在评价其效果时，主张采用能反映疾病预后情况的指标作为结局指标，这类指标一般称之为“真正临床结局”（ｔｒｕｅｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅ）或“硬性终点（ｈａｒｄｅｎｄｐｏｉｎｔ）”，常用的有死亡率或发病率［１］。
以高血压病的一级预防为例，预防和治疗该病的目的是减少心血管病的发病率和死亡率，因而进行抗高血压药物疗效评价时，观察结局指标应是心血管病的发病率或死亡率。
CKD临床试验方案终点事件的确定
动物试验过程中，进行性肾脏病指的主要
是肾脏失去功能肾单位，表现出GFR的下降； 但是，由于SNGFR可以因为肾小球毛细血管 压力的提高和滤过面积的提高（如糖尿病 肾小球肥大）而表现出高滤过，这些SNGFR 的提高抵消了因为肾单位数的减少而导致 的GFR的下降，从而影响到采用GFR作为临 床试验方案的起点和终点的敏感性。（纳 入时间的基础治疗或洗脱期）。
在医学领域，随着生物技术的快速发展，越 来越多的生物学新的手段被用来检测或监测 疾病，这就导致了临床试验或事件中出现了 大量的生物学标志物（临床指标）； 同时，临床医生也越来越意识到对这些生物 学标志物的临床意义进行严格的测试或评价 的重要性，这就导致了更为复杂的生物统计 学要求和手段的出现，以便评价生物学指标 和替代终点。
这种情况在mdrd试验曾经出现过实际上降压治疗的效果在大量蛋白尿患者很明显的fasterprogressors由于许多临床干预可能导致短暂的血流动力学急剧改变从而影响到gfr的短时间内的急剧波动可能引起的gfr变化有5mlmin172m2这对于一个进展较快的临床疾病试验中所表现出的gfr变化可能占进展较慢者gfr变化的较大比例对于疾病进展较快者其引起的gfr比例相对较低
与临床工作有关的研究
零散的（不是大样本的）临床观察报告：是最基础 的临床研究，是各种诊断、预防、治疗新研究的开 端。但是，由于样本量小，观察不够系统（往往根 据病程中几项化验指标的变化），其结论重复性较 差，各家报道意见矛盾，参考价值较低； 循证医学（evidence-based medicine，EBM）：又 称实证医学，其含义为：“有目的、正确地运用现 有最好的科学依据来指导对每位病人的治疗”。它 是一门通过正确利用及合理分析临床资料来制定医 疗卫生决策，规范医疗服务行为，从而能够提供经 济高效医疗服务的科学。
临床试验中的风险控制策略
案例分析
案例分析
事由：怀孕 一名女性受试者参加I期临床试验之前全面体检合格，妊娠试验阴性，入组前复测
妊娠试验阴性，单次给药结束后复查妊娠试验阳性。
按SAE流程汇报至SFDA。
分 析：受精卵形成后需要3-5天到达子宫着床，14-16天可测。
建立规范的临床试验SOP
确保试验按方案执行
知情同意书
试验执行
知情同意书必须符合“完全告知”原则。 知情同意书不应包含要求或暗示受试者放 弃他们获得赔偿权利的文字，或必须举证研究 者的疏忽或技术缺陷才能索取免费医疗或赔偿 的说明。 不签、不充分告知的签存在巨大风险；签、 充分告知的签，大大增加试验难度。患者感觉像 签“生死状”。
在充分风险评估的基础上，制定针对性的风险控制 策略，更好地进行风险的干预，保证风险消减和控制风 险的程度和范围。 并评估策略执行的有效性；
风险评估
进一步评估获益/风险比。 根据评估结果， 决定是否开展临床试验。
法规保障
全球:
《纽伦堡原则》、《赫尔辛基宣言》 人用药物注册技术要求国际协调会议 《药物临床试 验质量管理规范》 （简称ICHG C P）
临床试验
新药临床试验，是一个科学、伦理、商 业利益互相交织、错综复杂的领域。
近年来，临床试验在我国医药行业所占 的分量越来越重。
SFDA的官方数据，我国2010年共批准 了916种“新药”开展医学临床试验，相比 2008年的434种，增幅达111%。
来自非官方数据表明，每年数百种新药 的临床试验涉及的受试者人群约50万人。
实、可信
采用研究者可接受的方法促其改进
循证医学-一级终点时间和二级终点事
次要终点包括很多了，也有人叫二级终点的，和试验目的相关的结果都可以列入次要终点，比如肾功能不全，许多高血压试验都包括这项终点，它是和高血压肾脏损害多少有点关系的临床表现，但非本质性的东西，就列入次要终点。
硬终点是指直接来自于病人的结果，比如生存、死亡，再比如功能改变（住院率等）。
而替代终点，顾名思义，是硬终点做不出来的时候，做为一种可替换选择，把实验室得出的结果也作为一种终点。
比如做一个药物的临床研究，发现结果很好，病人得到了有效的治疗，左等也死不了，右等也死不了，医生都要白了头发，病人可能还活得悠哉悠哉，怎么办啊？弄个替代终点出来，实验室的改变足以说明问题，就不要所谓硬终点了。
替代终点唯一的问题是假阳性可能会略多一些，需要严加控制。
联合终点呢，也是把与实验目的相关的结果统统作为试验目的，因为药物治疗带来的结果肯定不是单一的，所有出现的改变应该都计入统计。
同样是心梗，有时做为硬终点，有时做为替代终点，有时做为联合终点，完全是与试验目的以及实验方法相关的。
再多的实在记不得了。
2006年7月，美国马里兰大学医学院肾内科主任Matthew R Weir教授来华，就临床医生对高血压最关注的问题作了专题报告。
介定了：一楼提出的问题A和二楼回复的“硬终点”和“替代终点”之间的关系。
我个人认为是比较准确的。
在分析临床试验结果时，首先要看试验设计时是如何确定疗效指标的，这些指标与我们的临床治疗目的是否一致。
在心血管疾病的临床试验中，疗效指标通常分硬指标、中间指标及其他指标三大部分。
心血管事件的硬指标（即主要终点）通常包括心血管病死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、全因死亡、心衰住院、心脏性猝死、需要ＰＴＣＡ／ＣＡＢＧ、终末期肾病、肾移植等。
观察这类指标的临床试验所需样本量大，研究耗时长，费用高，试验难度较大。
但这些指标能直接反映患者是否受益。
中间指标（又称心血管事件的替代指标），是指在无法直接测定临床效果时，用于间接反映临床的观察指标。
替代指标与临床终点指标的关系
替代指标与临床终点指标的关系
替代指标并不是真正的临床愈后指标，使用替代指标作为主要疗效指标存在风险和局限性：
1、抗心律失常药物英卡胺、氟卡胺，在国外进行的上市前临床试验中，采用了心律失常抑制这一替代指标为主要疗效指标。
试验结果表明，英卡胺、氟卡胺可以有效地抑制心律失常。
据此结果，FDA批准了这2种药物。
上市后用安慰剂作对照，评价其对心肌梗死后伴隐性或轻型室性早搏患者远期效果，试验结果显示：此2药物可使患者猝死率和全死因死亡率明显升高，于是终止了试验并撤市。
2、替代指标与临床终点指标不一致的原因：对药理效应和临床效应之间的关系了解不充分。
3、用替代指标作为主要疗效指标时：药物存在其他未知的、但非常重要的临床效果未检测到，包括潜在的不良反应、无效、
低益等。
1他汀类药物LDL-C+心血管终点事件发生率++
2英卡胺、氟卡胺心律失常+心血管终点事件发生率- -
3易瑞沙/阿帕替尼ORR- OS++。
循证医学进展心血管病治疗
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4
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5
循证治疗的步骤
1. 提出临床要解决的问题 2. 根据临床问题寻找最佳临床证据 3. 对临床证据进行评价 4. 根据治疗对象的个体情况和现有医疗条
件、备选治疗，作出治疗决策 5. 实施决策 6. 后效的动态评估→循证调整治疗决策
23
对照、随机分组和盲法
—— 科学性评价的核心
• 是否按研究目的设置了正确的对照组？ 安慰剂对照：旨在平衡安慰剂效应 阳性对照：旨在验证新治疗措施的疗效（安 全性）是否更好 不同剂量的对照：确定合适的剂量范围
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对理想的对照组的要求
对照组病例除了未接受所考核的 治疗措施外，其病情特点和预后因素， 以及同时接受的其它治疗措施均应与 治疗组病例相同，亦即治疗组和对照 组应均衡可比
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临床问题
目的 治愈或根治疾病 预防疾病或并发症的发生 改善症状，提高运动耐量和生活质量 延长寿命
循证的理由
寻找对该病人最合适防治手段的临床证据
临床疗效
安全性
经济
其它
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临床问题
要解决什么问题：疗效？安全性？依从性？费 用？
检验假设是什么 在此基础上确定
临床实践中，也并非所有问题的解决都必须有临床试 验的证据为依据
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治疗证据强度的分层
• 多种来源证据的综合 • 若干设计良好的大型RCT的系统综述 • 单个大型 RCT • 若干设计良好的较小RCT的系统综述 • 单个小样本 RCT • 若干设计良好的观察性研究的系统综述 • 单个观察性研究 • 生理学研究 • 来自医师的非系统性观察 • 动物研究
EMPA-REGOUTCOME研究：具有划时代意义的降糖治疗试验
EMPA-REGOUTCOME研究：具有划时代意义的降糖治疗试验来源：郭艺芳新浪微博作者：河北省人民医院郭艺芳在2015年EASD年会期间，揭晓了举世瞩目的降糖治疗试验EMPA-REG OUTCOME研究结果。
该研究显示，与安慰剂治疗组相比，伴心血管疾病的糖尿病患者应用SGLT-2抑制剂恩格列净治疗可以显著降低主要复合心血管终点发生率以及全因死亡率。
心血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因，降低心血管事件风险始终是糖尿病综合管理的核心策略。
但多年以来，先后结束的多项降糖治疗试验均未能证实通过降低血糖水平能够有效改善糖尿病患者大血管预后。
EMPA-REG OUTCOME研究首次打破这一僵局，因而具有划时代意义。
该研究采用随机化、双盲、安慰剂对照设计，共纳入7020例确诊心血管疾病的2型糖尿病患者，按照1:1:1的比例随机分为恩格列净（10mg，QD）、恩格列净（25mg，QD）或安慰剂治疗组。
主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。
中位数随访时间为3.1年。
结果显示，在常规治疗基础上，4687例恩格列净治疗组患者中共发生490次主要终点事件，2333例安慰剂组患者中共发生282次主要终点事件（10.6％对12.1%，p=0.04），任何原因死亡率分别为5.7％与8.3%（p＜0.001），心血管死亡率分别为3.7％与5.9%（p＜0.001）。
与安慰剂组相比，恩格列净治疗组患者中包括糖尿病酮症和骨折在内的严重不良事件风险无显著增高。
正如前期研究所见，恩格列净组患者泌尿生殖系统感染发生率明显增高（6.4％对1%，p＜0.001）。
本研究表明，具有心血管事件高风险的2型糖尿病患者，在常规治疗基础上应用恩格列净治疗可使心血管死亡的相对风险降低38%，任何原因死亡的相对风险降低32%。
换言之，每39例2型糖尿病患者应用恩格列净治疗3年，即可减少一次死亡事件的发生。
这一获益幅度是很显著的。
临床试验的结局和终点
临床试验的结局和终点(Primary、Secondary end point差别)疾病对于人健康的影响叫结局，英文为outcome；而用于测量结局的指标称为终点，英文endpoint。
临床试验设计常讲主要终点（primary endpoint）和次要终点（secondary endpoint），实际上就是要设计者根据研究目的确定主要（次要）结局指标(测量/变量)，primary(secondary) outcome measure(variable)。
而我们有时会混淆上述概念，说成试验的主要结局是什么，次要结局是什么，而实际想表达的是主要结局测量选用的指标是什么。
结局是带有方向和判断的结果表达，如恶化、加重或好转，它是通过选择的终点测量比较得出的结果。
写标书时应写成primary endpoint is ...，secondary endpoint is ..., 不能写成primary outcome is ...和secondary outcome is ...其它相关概念，clinical endpoint（临床终点）, surrogate endpoint（替代终点）, biomarker(Biological Marker)（生物标志）。
终点有时被我们误解为只是死亡等终极事件，生存分析时要求对事件（event）有明确的定义，即如果发生此事件，该病例的研究即告结束，更常用的表达是failure event，有时也用end event，但不是endpoint。
End event和endpoint翻译时可能会造成混淆。
进一步阅读：1. Considerations in the Evaluation of Surrogate Endpoints in Clinical Trials: Summary ofa National Institutes of Health Workshop，Controlled Clinical Trials 22:485–502 (2001)2.DESIGN AND ANALYSIS OF CLINICAL TRIALS. Copyright ? 2004 by John Wiley & Sons, Inc. All rights reserved.临床试验用语主要终点(primary endpoint)次要终点(secondary end point)判别如下:试验终点1．主要终点(primary endpoint)：主要终点是判断药物疗效和主要毒副作用最重要的观察指针，也是一项研究主要欲达到的目标或回答的问题。
爱必妥伊立替康方案
爱必妥伊立替康方案随着人口老龄化趋势的加剧，慢性疾病的发病率也持续增加。
在现代医学中，心血管疾病是最为常见的一种慢性疾病，而它所带来的健康问题也备受关注。
为了解决这一问题，科学家们不断探索新的治疗方法，其中一个备受瞩目的方案便是爱必妥伊立替康。
爱必妥伊立替康是一种用于心血管疾病治疗的方案，在国际上广泛应用。
它主要基于抗血小板治疗，通过减少血液凝固的能力，预防和治疗心血管疾病相关的血栓形成。
此外，爱必妥伊立替康还具有稳定血栓斑块、改善血管内皮功能、减少动脉粥样硬化斑块形成的作用，从而有效预防心脑血管事件的发生。
爱必妥伊立替康方案的治疗效果在多项临床试验中得到证实。
例如，“PLATO”试验是目前应用于评估拜炔替单抗（爱必妥伊立替康的活性成分）的安全性和疗效的重要临床试验之一。
该试验结果显示，与传统的抗血小板药物相比，爱必妥伊立替康方案在减少心血管事件的发生上具有显著优势。
爱必妥伊立替康方案的应用范围较为广泛。
它可用于急性冠状动脉综合征、心肌梗死、不稳定型心绞痛等情况下的治疗。
同时，它也广泛应用于缺血性中风的治疗，可以有效降低再发中风的风险，提高患者的生活质量。
然而，正如任何药物治疗方案一样，爱必妥伊立替康方案也存在一些潜在的风险和副作用。
例如，部分患者可能会出现出血风险增加的情况，特别是在同时使用其他抗血小板药物时。
因此，在应用爱必妥伊立替康方案之前，医生需详细评估患者的疾病情况和潜在风险，并根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案。
总的来说，爱必妥伊立替康方案是一种有效的治疗心血管疾病的方案，凭借其卓越的抗血小板治疗效果，在临床实践中广受医生和患者的欢迎。
然而，患者在接受该方案时需遵循医生的建议，并合理控制相关的风险因素，以提高治疗效果。
在未来，随着医学技术的进步和科学研究的不断深入，爱必妥伊立替康方案有望在心血管疾病治疗中发挥更大的作用。
我们期待着更多的临床试验结果，并希望这一方案能够为患者带来更好的生活质量和健康状况。
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替代终点的验证
2. 验证替代终点
• • • • • 替代终点与临床终点在强度、独立性、连贯 性方面的关系。 某些机制的试验基础（动物模型，药物的作 用机理，疾病的发病机理） 以前的同一类药物、多种药物的临床试验终 点。 评价替代终点的测量方法。 借助分析方法或计算机软件的发展和应用。
举例： 药物涂层支架（Drug-Eluting Stent，
A. 替代终点不存在于疾病 的病程中。
B. 在疾病发展的多条途径 中，干预措施只影响由 替代终点介导的途径。 C.替代终点不存在于干预 措施导致的结果中或者 不能敏感地反映干预措 施的效果。 D.干预措施完全独立于疾 病的发展过程。
使用替代终点的原因
◆临床试验的费用昂贵，试验周期太长。替代反 应变量的变化可能出现在临床事件之前，因此 试验时间缩短。
◆特别适用于那些将临床事件的发生作为主要终 点的试验。样本量较小，试验费用不很昂贵。 ◆将临床终点用一个反应变量来取代，这个变量 既可以在试验的某个中间环节出现，也可以贯 穿整个试验的进程。对于危及生命的疾病，可 以快速评价患者的受益情况。
选择使用替代终点前需要明确的问题：
• 替代终点与临床终点在强度、独立性、连贯性方面 是否有联系？ • 是否有证据证明在其他类型的随机试验中替代终点 的发展与结果的发展保持一致性？ • 是否有证据证明在同一类型的随机试验中替代终点 的发展与结果的发展保持一致性？ • 试验结果、 治疗效果的大小、试验持续时间？
替代终点在心血管病临床试验中的应用
汪道文 华中科技大学同济医学院附属同济医院
“替代”－ Surrogate
拉丁语: ― Surrogatus-‖表示置于另外一处
定义:点：Surrogate Endpoint／ Intermediate Endpoint
替代终点（ Surrogate Endpoint ）的定义
使用替代终点的潜在缺点
• 替代终点和结果变量可能不相关。例如，死亡 率。 • 替代终点的变化和结果变量的变化的可能不相 关。 • 技术上的困难 (例如，缺乏明确的标准)。 • 数据资料缺失。 • 测量替代终点的资金消费和安全性问题。 • 药物净效应的信息的丢失（例如，意想不到的 毒性作用）。
使用替代终点而导致临床试验失败的原因
米力农生存分析－前瞻性随机研究 (PROMISE)
ALLHAT
高血压的 高危患者
随机设计
同意 / 随机
氨氯地平 氯噻酮（ Chlorthalidone ） 多沙唑嗪（ Doxazosin ） 赖诺普利
15,268 名患者被随机分到氯噻酮组， 9,067 名患者分到多沙 唑嗪组。 主要终点: 致死性的冠心病或非致死性的心肌梗死。
mm Hg BP
收缩压
80 75 70
舒张压
135
130 0 6 12 18 24 30 36 42 Months 48
0
6
12 18 24 30 36 42 48 Months Chlorthalidone Doxazosin
ALLHAT
1. 在ALLHAT试验中，氯噻酮组和多沙唑嗪组 收缩压的差别为2-3 mmHg (氯噻酮组患者的 收缩压偏低)； 两组的舒张压没有区别。 2. 以前的研究资料表明, 收缩压下降12 mmHg 可以使CHF的发生下降49% 。因此， 我们推测在ALLHAT研究中收缩压的 2-3 mmHg的差别可能会使多沙唑嗪组发生CHF 的危险增加 10-20% 。
替代终点的实际应用
• 替代终点必须存在于疾病的因果环节中。 • 替代终点应该能完全覆盖一种干预措施全 部的目标临床效应。 • 我们应该评价多个单项研究来决定替代终 点是否合适。
替代终点的验证
1. 验证的概念:
替代终点及其测量方法必须是有原则、 有根据的， 必须经得起检验，并具备良 好的逻辑性。 • 验证是使用替代终点的基础。 • 验证是一个渐进的过程，它将理论上可 行的检测指标进化为经实践证明的指标。
迟发管径丢失（LL） 和靶病变血运重建（TLR）
• 因为血管造影和TLR几乎是在同一时间进行，所以迟 发管径丢失（LL）这个变量并不能节省研究时间。 • 选择LL的原因之一是样本量的减少，因为它采用的是 连续性变量而不是二元变量。 • 测量误差可能是需要注意的问题，因为LL依赖于2个 时间点的2次血管造影和血管直径的测量。 基于以上原因, FDA 不同意将LL作为 TLR的替代终点。
替代终点的作用
• 评价药物的直接作用机制来支持相关理 论概念。 • 适当地预测结果。 • 假设类似于结果的情况。
POSSIBLE ADVANTAGES OF TRIALS USING SURROGATE ENDPOINTS
• Fewer Patients & Shorter Trial • Pathophysiologic Orientation
1
2
3
4
Years of Follow-up
ALLHAT
2.50 2.00 1.50 1.00
To
Relative Risks and 95% CI Combined CVD Doxazosin/Chlorthalidone
WN
BN
His
0.00
BN
HW
0.50
WN en HW om en His pW om en Dia be tic No nd iab eti c
Rel Risk 95% CL 1.13 1.06-1.21
ALLHAT
z = 3.53, p < 0.001
doxazosin
0.10 0.05 0.00 0 C: 15,268
D: 9,067 13,053 7,535 9,541 5,457 4,917 2,773 2,058 1,156
chlorthalidone
1
2
3
4
C: 15,268 D: 9,067
13,644 7,845
9,541 5,457
5,531 3,089
2,427 1,351
Years of Follow-up
Non-CHF Cardiovascular Disease
0.25
Cumulative Event Rate
0.20 0.15
Congestive Heart Failure
0.10
ALLHAT
Cumulative Event Rate
Real Risk 95% CL 2.04 1.79-2.32
0.08 0.06 0.04 0.02 0.00 0
z = 10.95, p < 0.0001
doxazosin
chlorthalidone
次要终点: 全因死亡率, 中风, 合并心血管疾病 (致死性的冠心病, 非致死性的心梗, 中风, 心绞痛, 冠状动脉再血管化, 充血性心 衰（CHF）和 外周动脉疾病)。
ALLHAT
Chlorthalidone 150 Doxazosin
不同治疗组的 收缩压和舒张压
90 85
145
mm Hg BP
140
替代终点在心血管病 临床试验中的应用
比较使用替代终点和真实终点时的样本含量和随访时间
事件 真实终点 替代终点 心肌梗死 死亡 冠状动脉狭窄程度 心肌梗死 死亡 射血分数 脑卒中 脑卒中 舒张压 样本量 随访时间
4000 200
5 yrs 90 min
4000 30
5 yrs 2-4 wks
25000 200
• 替代终点的选用使更多替代性的试验成 为可能，因此降低了对样本量或/和时间 的要求和试验的成本。 • 它必须能迅速地反映出与疾病进展相关 的治疗效果，预测真正的终点，并解释 大部分临床终点的治疗效果。
替代终点（
Surrogate Endpoint ）的定义
• “替代终点”是指在治疗试验中用 于代替有意义的临床终点衡量患者 的主观感受、功能恢复情况和生存 情况，并预测治疗效果的实验室检 测指标或临床体征、结果 （FDA） 。
DES）临床试验中替代终点的选择
DES结构：
• 支架体与药物 释放系统 • 药物载体 • 涂层药物
药物涂层支架
• 与金属裸支架相比，药物涂层支架大大减 少了再狭窄率。 • 在术后9个月出现靶病变血运重建（ Target Lesion Revascularization；TLR）往往是最终的 （真正的）目标试验终点。 • 替代终点：通过血管造影连续检测，发现 术后6个月或9个月时置入支架处的血管直 径与手术当时相比存在迟发管径丢失 （ Late luminal loss， LL ）。
理想的替代终点的特征
理想的替代终点的特征
综上所述, 一个好的替代终点必须具备以 下条件: –能被尽早地测量； –检测方便或侵入性不大； –能被频繁地测量； –能加快得出结论的过程。
SOME CHARACTERISTICS OF A SURROGATE ENDPOINT
• Directly related to major clinical outcome (e.g., mortality, stroke) • Ascertainment is reliable and valid • Alteration in surrogate endpoint produces alteration in major clinical outcome • Safe and acceptable to participants • Persuasive to scientific and medical colleagues • Cost effective
Less Cost Reduced Total Risk
? More Persuasive