胃肠间质瘤治疗新进展

胃肠间质瘤治疗的新进展秦叔逵南京八一医院全军肿瘤中心，南京 210002关键词胃肠间质瘤治疗中图分类号 R735.2.R735.3 文献标识码 A胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal trmor，GIST）是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，免疫组化检测特异性表达c-KIT（CD117）和CD34;对常规放疗和化疗均不敏感，主要依赖于手术治疗，但术后有85%的患者复发、转移，5年生存率仅50%～65%。

近年来一系列研究发现酪氨酸激酶与细胞信号转导直接相关，参与肿瘤生长的酪氨酸激酶有KIT、PDGF-R以及BCR-ABL融合蛋白等;而大多数GIST正是由c-kit癌基因突变导致KIT酪氨酸激酶持续活化，细胞增殖分化失控所形成的［1］。

伊马替尼（STI571，Glivec格列卫）是针对酪氨酸激酶研制的分子靶向药物，它的出现使得GIST的治疗和预后发生了革命性的变化。

2000年6月，一例芬兰的GIST患者首先接受了STI571治疗。

4年来，超过3000名晚期患者参加了进一步评估此药的前瞻性实验，最初的治疗即有80%～90%的患者病情得到控制，10%～15%的患者在治疗的第一年里死于肿瘤转移，而此前晚期GIST治疗的中位生存期都小于12个月;然而长期治疗面临许多问题，如药物的最适剂量、疗效、耐受性以及接受STI571治疗者在肿瘤复发时的治疗选择等。

有关伊马替尼与GIST的治疗已经成为肿瘤学界的研究热门，连续四届美国ASCO年会上，有关的研究报告都是与会者高度关注的焦点。

现就GIST的治疗的若干新进展简要综述如下:STI571的研发过程胃肠道间质肿瘤（GIST）与kit激酶基因突变相关，并且预后很差。

既往对于转移复发的GIST的疗效有限，其治疗模式主要是手术切除，化疗和放疗的效果都很差，常规化疗和放疗的缓解率都<5%，且85%的患者术后复发。

GIST复发或转移以腹腔和肝脏多见，治疗也以局部治疗为主，如腹腔灌注化疗或肝动脉介入栓塞化疗。

对于手术治疗失败后复发的病例而言，除了个别学者报告MAID方案（阿霉素、异环磷酰胺、美司那、氮烯咪胺）治疗的缓解率约25%以外，化疗和放疗几乎没有效果。

然而，即使联合使用所有的治疗手段，包括手术、化疗、介入栓塞以及放疗，GIST的预后仍然较差。

可是，伊马替尼（ima-tinib，STI571，gleevec or glivec，格列卫）的问世使这一情况发生了根本性改变，伊马替尼的缓解率较高，使得患者生存期延长，迅速成为转移或不能切除GIST的治疗典范。

甲磺酸伊马替尼（imatinib）是通用名，STI571为其代号，格列卫（gleevec or glivec）系商品名，化学名为:4-［（4-甲基-4-哌嗪）甲基］-N-［4-甲基-3-｛［4-（吡啶）-2-嘧啶］氨基｝苯基］-苯胺甲磺酸盐;属于2-苯氨基嘧啶的衍生物，分子式为C 29 H31N7OCH4 SO3 ，分子量为589.7。

由于最初STI571是针对慢性粒细胞白血病（CML）的分子起因设计的，是第一个用于临床治疗恶性肿瘤的细胞信号传导抑制剂。

STI571的问世使得肿瘤治疗进入了分子靶向时代，建立了未来药物治疗的一种全新的模式，可以说是具有划时代的重大意义。

早在1988年，人们就开始了酪氨酸激酶抑制剂的合成。

当时有学者已经注意到BCR-ABL蛋白激酶的持续激活在CML的发病中起重要作用。

在Druker的提议下，瑞士汽巴-嘉基药厂的研究小组开始寻找BCR-ABL蛋白激酶的小分子化合物。

通过筛选，确定了2-苯氨基嘧啶为先导化合物，经构效关系分析，以酪氨酸激酶的ATP位点为基础设计合成了CGP5714B，也就是STI571，并首先证明该药是PDGFR酪氨酸激酶的抑制剂，后来证明能特异性抑制BCR-ABL酪氨酸蛋白激酶的活性［2］。

STI571通过与ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸结合位点，使得激酶不能发挥催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，使其不能与下游的效应分子进一步作用，导致细胞增殖受抑，诱导细胞凋亡［3］。

1992年汽巴-嘉基药厂实验室合成STI571，1994年9月车间合成，1997年11月首次用于人体研究。

1998年7月、1999年12月和2000年6月先后进行了STI571治疗CML的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验。

2001年5月10日被美国FDA批准用于治疗CML，2002年2月1日被FDA批准增加GIST为适应证。

STI571的口服生物利用度高达98%，95%与血浆蛋白结合，代谢产物为N-去甲基哌嗪衍生物。

其清除半衰期为18小时，活性产物半衰期为40小时，一周内可以排泻81%，其中大便排出68%，小便13%，约25%为原药排出，其余为代谢产物。

常见的副作用有轻度消化系统反应、肌痛、肌肉痉挛、眶周及下肢水肿、水潴留以及骨髓抑制，均可以耐受;但当剂量>600mg.d时，毒副作用明显增加。

STI571治疗晚期胃肠间质瘤如前所述，STI571最初是针对CML的分子起因———BCR.ABL而设计的药物，在CML慢性期可以使得98%的患者获得血液学完全缓解，使得96%的患者疗效持续一年以上，单药治疗明显优于干扰素+阿糖胞苷。

首先是Hirota等［4］观察到5例GIST患者有c-kit基因突变，导致了KIT酪氨酸激酶的活化。

该机制如同BCR-ABL 在CML上的作用一样，假定c-kit突变是GIST形成的关键步骤，这一大胆的假设，带来了一种新治疗模式的诞生，发现STI571可以抑制酪氨酸激酶活性。

Tuveson等［5］使用c-kit突变的两种GIST细胞，一种细胞系GIST882，一种GIST原代细胞，分别与STI571共同培养，结果STI571迅速消除了c-KIT酪氨酸磷酸化，继续培养时出现细胞增殖减慢，诱发凋亡;这一实验发现很快被用于临床。

Joensuu等［6］首先报道STI571用于治疗GIST。

一位50岁的芬兰女性患者，因腹部发现2个6.0cm和10.0cm 大小的包块，进行手术，术中发现腹腔多个小结节。

经病理检查确诊为GIST，CD117+ 。

术后一年半发现肝脏转移，先后给予含有阿霉素的方案化疗7周期、沙利度胺（thalidomide）加干扰素治疗近一年，复查肝脏病灶多达28个病灶。

从2000年3月开始用STI571，参照CML用药给予400mg.d。

用MRI和PET来评价客观病灶，用药2周后全身状况明显改善，病灶缩小52%（达到PR），而且细胞学检查发现大量的有丝分裂的Ki-67阳性GIST细胞广泛纤维化，并可见到粘液样退化和一些散在的CD117 + 细胞;治疗一年病灶继续缩小，肝脏病灶中6个完全消失;治疗后一个月PET检查，全部病灶为“冷区”。

同时，患者对STI571的副作用可以耐受。

如此显著的疗效，开创了GIST治疗的新局面，也极大地推动了进一步的研究。

随后，Van Oosterom等［1］开展以STI571治疗GIST的Ⅰ期临床研究36例，其中23例有既往化疗史，30例发现肝转移;剂量从400mg.d、600mg.d、800mg.d到1000mg.d。

结果:25例有效（PR），7例稳定（SD），4例进展（PD，其中2例在入组3周内出现快速进展;2例在治疗16周后进展，1例在提高剂量后出现微效，另1例在停药后出现进展）。

最短随访9～13个月，仍然有29例在继续接受该药的治疗。

常见的副作用有皮疹（22例），水肿（30例），眶周水肿（12例），腹泻（14例），恶心（17例），呕吐（11例）;骨髓抑制现象比治疗CML 明显少见。

作者认为，该剂量STI571治疗GIST毒副反应可以耐受和易于处理。

尽管可评价的客观疗效出现比较晚，但是临床症状缓解出现早（27例入组有症状的患者24例在治疗一周内症状缓解。

）。

Van Oosterom 还推荐该药用于其他软组织肿瘤的剂量为400mg，2次.日，但是治疗持续时间尚无定论;结果在治疗开始4个月中发现69%客观有效，随访18个月中仍有77%的患者在继续口服STI571，66%的患者无疾病进展。

Blanks等［7］报告STI571治疗GISTⅡ期临床研究，共36例患者，平均年龄50岁，其中23例曾经化疗;随机分为400mg.d、600mg.d两组，如果口服400mg.d病情进展则增加剂量为600mg.d。

结果35例可以评价，在治疗后1～3个月获得PR19例（53%），高剂量组与低剂量组之间无显著性差异。

SD12例（33%），仅4例（11%）PD。

89%的患者临床症状改善且PET吸收值降低50%以上。

Ⅲ.Ⅳ度毒副反应者9例（25%），主要表现为出血、腹痛及电解质紊乱。

这一结果十分令人鼓舞，高度支持STI571对于进展期的GIST这一分子靶向治疗理念的合理性、有效性。

基于Ⅱ期研究结果，2002年2月1日美国FDA业已批准把STI571400mg.d作为治疗转移性和无法切除的GIST的常规剂量。

但是，对于最佳剂量迄今仍然存在许多争议。

在EORTC的Ⅰ期实验中，2例患者应用400mg.d的剂量后病情仍有进展，而逐步增加至800mg.d后，病情维持稳定6个月。

但是上述美国学者的Ⅱ期研究不足以证明400mg.d和600mg.d的剂量存在着疗效差别;然而即使没有统计学差异，9名患者中有3名在有证据表明其在使用低剂量STI571后病情进展但继续使用较大剂量时获得了可持续的PR。

Demetri等［8］报告一项多中心临床研究，147例进展期GIST随机接受400mg.d或600mg.d的STI571治疗。

最终79例PR（53.7%），41例SD（27.9%），疗效持续6个月以上。

尽管中位生存期尚未有结果，但是88%的患者已生存一年以上。

仅有轻度至中度的毒副反应，如水肿、腹泻及乏力，均可以耐受。

Ⅲ度以上的毒副作用占21.1%，包括水肿、恶心、皮炎、消化道出血、粒细胞减少及肝炎。

有5%的患者出现消化道肿瘤或胃肠外出血。

两个剂量组治疗的患者在疗效、毒副反应上均无差异。

尽管无CR病例，并有20例（13.6%）表现出对格列卫耐药，其中有5%的患者在治疗的最初2个月内即出现了原发性耐药。

这不同于STI571治疗CML急变期，后者中许多病例表现为有效后4个月内产生继发性耐药，可能的机制是:异常的激酶表达或药物结合位点的突变，可能与编码激酶kit受体的外显子发生突变或存在检测不到的kit亚型存在。

因此，较大样本的临床病例研究充分表明STI571治疗GIST有效安全。

韩国学者Ryu等［9］报告，在2001年6月～2002年10月的16个月里应用格列卫治疗了转移或不能切除的GIST;口服STI571400mg.d，如疾病进展后改为600mg.d。