多发性硬化治疗的研究进展

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多发性硬化治疗的研究进展
董艳玲△※（综述），李吕力（审校）
（ｒ‘婀壮族ＦＩ治Ⅸ人民医院神经内科，南’ｊ：５３００２１）
中图分类号：耵４４．５文献标识码：Ａ文章编号１００６之０８４（２０１０）０３Ｊ０３９５硝
摘要：多发性硬化是一种中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘疾病，好发于青壮年。

目前对其尚无肯定有效的治疗方法。

主要的治疗方法有：（Ｄ皮质类固醇激素；②干扰素Ｂ；（④醋酸格拉
太咪尔；（Ｄ盐酸米托葸醌；⑤硫唑嘌呤；⑥环磷酰胺；⑦免疫球蛋白；⑧血浆置换；⑨干细胞移植。

关键词：多发性硬化；治疗；干扰素Ｂ
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多发性硬化（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｍｓ）是以中枢神
经系统白质脱髓鞘病变为特点，主要由Ｔ细胞介导
的自身免疫性疾病，好发于青壮年，发病年龄多在２０
一４０岁，女性多见，具有高致残率、高复发性的特点，
部分患者病情呈进行性加重。

迄今尚无肯定有效的
治愈办法。

现对其主要治疗方法综述如下。

ｌ皮质类固醇激素
皮质类固醇激素主要通过免疫调节抗炎作用修
复血脑屏障和减轻水肿；诱导淋巴细胞凋亡；降低细
胞黏附因子表达；抑制细胞冈子和抗体的合成、分
泌；同时还可以改善轴突传导性。

因此，皮质类固醇
激素是应用于ＭＳ急性期的首选药物…，町缩短ＭＳ
复发时急性期的持续时间、促进恢复。

对于治疗Ｍｓ
皮质类固醇激素的最佳剂量，学界尚有争论。

日前
的治疗方案是每日静脉注射甲泼尼龙琥珀酸钠１ｇ，
３—５ｄ，可缩短复发病程，但并不能减少病情恶化的
比例及远期的致残程度，同时发现静脉用甲泼尼龙
琥珀酸钠对免疫系统只有短期的作用旧Ｊ，在给药途
径方面，虽然口服皮质类固醇激素町控制Ｍｓ的复
发，但绝大多数研究主张采用脉冲式静脉用约。

在
使用皮质类固醇激素过程中会出现短期的与剂量相
关的不良反应，例如暂时的心境障碍、胃灼热感、头
痛、肌痛。

长期使用皮质类固醇激素会出现严重的
不良反应，如骨质疏松、骨折、无炎症性血管坏死、肝
脂肪变性、感染等。

对于那些有高血压、心脏病、糖
尿病的患者用激素后会出现病情恶化，甚至有町逆
基金项目：广西科学研究与技术开发计划课题（桂科攻０８９８０ｌＯ）
・３９５・
性的记忆缺陷＂１。

２干扰素Ｂ
干扰素Ｂ（ｉｎｔｅ如ｍｎ－ｂｅｔａ，ＩＦＮ—Ｂ）通过拈抗促炎性因子ＩＦＮ一１的免疫激活作用，增强抑制性Ｔ细胞活性，阻止免疫应答；下调趋化斟子受体的表达水平；明显下调Ｂ７．１，并通过增加Ｂ７－２而影响Ｔ细胞活性；下调细
胞问黏附分子、血管细胞黏附分子及其配体的表达，
直接影响单核细胞通过脑ｍ管内皮向脑组织的渗
透，减少穿透血管壁的单核细胞数，调节机体的免疫
系统功能而达到治疗目的。

Ｉ｝’Ｎ—Ｂ有两种：ＩＦＮＢ－１ａ
为糖基化重组哺乳动物细胞产物，其氨基酸序列与
大然ＩＦＮ．Ｂ相同；ＩＦＮＢ・１ｂ为非糖基化重组基因工程
产品，其１７’位的半胱氨酸为丝氨酸所取代。

研
究Ｈ．５１发现，ＩＦＮＢ．１ａ能降低复发缓解型Ｍｓ患者的
复发次数，减轻病残程度，以及减少病灶的数目及减
少病灶的体积。

ｃｏｐｐｏｌａ等旧１进一步证实了长期应
用ＩＦＮＢ．１ａ的安全性、耐受性、持久有效性。

不同的
ＩＦＮ．Ｂ有不同的给药途径、剂量及频率，ＩＦＮＢ一１ｂ是
隔日用药，２５０“ｇ／ｄ。

ＩＦＮＢ—ｌａ是每周给药３次，每
次剂鞋２２ｐｇ或４４斗ｇ。

ＩＦＮ－Ｂ应用于Ｍｓ缓解期。

ＩＦＮ．Ｂ常见的不良反应包括流感样症状，注射部位局
部反应，实验窜异常诸如肝功能异常、淋巴细胞的减
少。

Ｔｒｅｍｌｅｔｔ等＂ｏ回顾性分析了使用ＩＦＮ—Ｂ治疗的
８４４例多发性硬化患者，３６．９％的患者出现转氨酶的
增高，提示有必要射肝功能进行常规监测。

应用
ＩＦＮ—Ｂ治疗的缺点是对Ｍｓ的急性期无效且费用高。

３醋酸格拉太咪尔
在欧州被推荐为对ＩＦＮ－Ｂ治疗不能耐受的患者
用药。

国内尚未见使用。

是由髓鞘素碱性蛋白中出
现频率最高的４种氨基酸，即Ｌ．谷氨酸、Ｌ一赖氨酸、
Ｌ一丙氨酸和Ｌ一酪氨酸人工合成的多聚肽乙酰盐混合
物，它能模仿髓磷脂蛋白的部分抗原。

醋酸格拉太
咪尔（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒａｃｅｔｒｔｅ，ＧＡ）的作用机制可能是：竞争
性地直接与组织相容性复合体分子结合，除组织相万方数据
・３９６・医堂签述垫！Ｑ生！旦筮！垒整筮！翅丛盟ｉ型曼！！璺巳堕！坐：坠！！！！！：！丛：！鱼：塑！：！
容性复合体Ⅱ类分子外，ＧＡ也能作用于组织相容性复合体Ｉ类分子，ＧＡ／组织相容性复合体同髓鞘素碱性蛋白／组织相容性复合体竞争性地与Ｔ细胞受体（ＴｃｅＵｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＣＲ）结合，用不同浓度的ＧＡ刺激髓鞘素碱性蛋白特异性ＴｃＲ，可封闭抗原髓鞘素碱性蛋白对它们的反应，即ＧＡ使Ｔ细胞处于无能状态；ＧＡ能以不同的方式作用于不同Ｔ细胞亚群，抑制Ｔ细胞增殖活化；通过外周ＧＡ特异性Ｔ细胞的调节和脑源性神经营养因子产生增多，使致炎细胞因子（ＩＦＮ一叮、白细胞介素２）分泌下调等【８ｊ。

Ｍｅｔａ分析结果显示，ＧＡ能够减少多发性硬化的复发率和累积致残【９Ｊ。

ＧＡ的不良反应通常轻微，包括注射局部的反应、血管舒张、胸痛、无力、感染、疼痛、恶心、关节痛、焦虑、肌张力过高等。

４盐酸米托蒽醌
盐酸米托蒽醌是一个蒽环类抗生素衍牛的免疫抑制药物，兼有免疫调节功能。

它通过抑制ＤＮＡ拓扑异构酶来抑制分裂与不分裂细胞的ＤＮＡ修复与合成。

盐酸米托蒽醌以前主要用于治疗髓细胞性白血病及前列腺癌等疾病。

目前已被美国食品与药品管理局批准用于治疗病情恶化的多发性硬化患者。

Ｈａｎｕｎｇ等¨０ｌ报道，总剂量为９６ｍｇ／ｍ２盐酸米托蒽醌能明显降低进展型ＭＳ的复发和病残，并且耐受性很好。

用盐酸米托蒽醌治疗有许多特异性的不良反应。

最常见的不良反应是疲劳，一般持续ｌ一２周，另外还有恶心、感染、月经不调、脱发。

使用盐酸米托蒽醌最主要的限制来源于其潜在的心脏毒性。

５硫唑嘌呤
该药是嘌呤拈抗剂，在体内转化为６一巯基嘌呤核苷酸，可干扰细胞周期，影响淋巴细胞迅速分化增殖。

研究中发现¨１。

，在继发进展型Ｍｓ患者中联合硫唑嘌呤和ＩＦＮＢ－１ｂ，基于临床和磁共振成像两个标准，联合治疗可减慢疾病进展。

硫唑嘌呤作用缓慢，可能在治疗后３个月或更长才能达到充分疗效。

６环磷酰胺
该药作为烷化剂主要作用于ＤＮＡ结构，导致免疫活性细胞死亡，产生免疫抑制作用。

有研究显示环磷酰胺对早期、进展性ＭＳ特别是在炎症活动期有效，而对慢性进行性退变的患者疗效差。

与环磷酰胺单独治疗比较，ＩＦＮ—Ｂ抵抗的ＭＳ患者用环磷酰胺冲击治疗可减少病情恶化¨２｜。

但临床应用中，严重毒不良反应限制了其在Ｍｓ患者中的应用。

７单克隆抗体
阿伦单抗是一种抗白血病ＣＤ，：单克隆抗体。

在进展型Ｍｓ患者中应用阿伦单抗冲击治疗可减少疾病的活动性，但不能减少患者的残疾程度，且部分患者会出现自身免疫性甲状腺炎。

因此Ｍｓ患者应用阿伦单抗或者联合其他药物治疗的安全性和有效性尚待进一步研究。

达昔单抗是白细胞介素２受体仅链的抗体，可抑制白细胞介素２的淋巴细胞活性¨３｜，其治疗ＭＳ的Ⅱ期临床研究正在进行中。

８静脉注射免疫球蛋白Ｇ
静脉注射免疫球蛋白Ｇ包含有能中和循环自身抗体的独特型抗体；结合Ｂ细胞表面的受体，下调抗体的产量；此外静脉注射免疫球蛋白Ｇ抑制补体介导的脱髓鞘或者通过封闭巨噬细胞Ｆｃ受体，抑制巨噬细胞对髓鞘的吞噬来防止脱髓鞘。

静脉注射免疫球蛋白Ｇ可用于激素依赖或重症Ｍｓ患者，且对于不能耐受或不愿用注射方法治疗的复发缓解型ＭＳ患者是一种有效的、可供选择的治疗。

Ａｃｈｉｒｏｎ等¨４１采用中等剂量静脉注射免疫球蛋白Ｇ０．４ｍｇ／（ｋｇ・ｄ）连续５ｄ，每２个月加强１次，总疗程２年，其复发率显著降低。

对于继发进展型ＭＳ或者有明显的视力损害、运动系统症状的患者，静脉注射免疫球蛋白Ｇ没有显示出明显的疗效。

因此，静脉注射免疫球蛋白Ｇ要有针对性地使用。

９血浆置换
血浆置换主要应用于对大剂量皮质类固醇治疗不敏感的急性复发型ＭＳ患者。

目前对血浆置换治疗的确切机制、疗效的持续时间及复发的影响尚不明确，可能作用机制’ｊ清除自身抗体有关。

血浆置换疗程结束后继以口服泼尼松数日，抑制抗体回升。

ｌＯ干细胞移植
干细胞移植分为造血千细胞移植和神经干细胞移植。

其作用机制可能是由于干细胞能进入中枢神经系统，分化小神经胶质及神经元，从而促进髓鞘再生及神经元修复。

实验及ｌ临床观察发现¨引，在自体干细胞移植术后，高剂量免疫抑制能使严重的难治的自身免疫性疾病的病情得到改善和稳定。

虽然如此，干细胞移植术具有很高的风险，如治疗或护理不当患者具有很高的病死率，因此只有在其他治疗手段无效的情况下才考虑应用。

ｎ雌激素
近年发现，雌激素可能对ＭＳ的女性在怀孕期间，症状都有所缓解，而产后有症状加重的现象¨引，可能与雌三醇水平有关。

雌激素可能通过抑制Ｔ细胞活化、促炎性因子的释放和抑制基质金属蛋白酶，改善症状。

在临床试验中，临床确诊的女性ＭＳ患者应用雌三醇治疗可使增强磁共振成像病变体积和数目显著减少【Ｊ。

７Ｊ，因此，产后应用高剂量雌三醇可减少这一时期Ｍｓ患者的恶化。

但其有导致肿瘤和血栓症的不良反应，临床应用必须权衡利弊。

万方数据
１２他汀类药物
是羟甲戊二酰辅酶Ａ还原酶抑制剂，通过抑制羟甲戊二酰辅酶Ａ还原酶，阻断羟甲戊二酰辅酶转变为甲基二羟戊酸，从而减少某些炎性分子的表达和分泌；其还町减少Ｔ细胞黏附分子的表达，减少Ｔ细胞激活、抑制Ｔ细胞迁移、使辅助Ｔ细胞ｌ型细胞反应向辅助Ｔ细胞２型细胞反应转化以调节Ｔ细胞１型和Ｔ细胞２型的平衡，来抑制Ｍｓ的自身免疫反应。

一个开放性试验【ｌ副观察了他汀类药物在临床确诊的复发型ＭＳ的作用，发现治疗后磁共振成像增强病灶数目和总容积的平均值较治疗前分别减少４４％和４１％，较对照组有极显著差异，但此研究缺少安慰剂对照观察。

他汀类药物与已用于治疗ＭＳ的有些药物有相似的免疫调节作用，可能作为辅助治疗来增强这些药物的疗效，ＩＦＮ—Ｂ与他汀类药物合朋有增强疗效的作用。

不良反应主要是影响肝功能和肌肉脂质代谢。

１３抗生素药物
米诺环素为半合成四环素类广谱抗生素，目前已有较多的研究表明米诺环素除了有抗生素活性外，还町以作为神经保护剂用于多种中枢神经系统疾病的治疗。

其作为神经保护剂的机制主要有５个方面：抑制小胶质细胞活性；抑制基质金属蛋白酶；阻止凋亡；抑制白细胞浸润；抑制自由摹的产生。

有研究¨引发现米诺环素通过抑制小胶质细胞的激活、中枢神经系统炎性反应瀑布、摹质金属蛋白酶２、基质金属蛋白酶９的表达，减轻中枢神经系统免疫性疾病的临床症状。

在一项米诺环素治疗缓解复发性ＭＳ患者小样本的临床试验研究，每次口服米诺环素１００ｍｇ，２次／ｄ，持续６个月，结果磁共振成像增强病变数量明显减少ⅢＪ。

米诺环素脂溶性高，容易透过血脑屏障，在脑脊液和脑组织中能达到较高浓度，其作为广谱抗生素在临床已应用多年，口服易吸收，使用方便，不良反应小，长期用药耐受性低等优点为Ｍｓ治疗提供了前提条件。

１４疫苗接种
分为Ｔ细胞疫苗、Ｔ细胞受体疫苗和ＤＮＡ疫苗。

在正常机体中，自身反应性Ｔ细胞受抗克隆型的调节性Ｔ细胞的制约，处在数量较少和活性低下的状态，一旦这一内稳状态被打破，自身反应性Ｔ细胞便可活化、增殖并引起病理损害，机体为建立平衡状态，抗克隆型的调节性Ｔ细胞相继活化扩增，这是生物体抗病机制的有力措施。

在对多发性硬化症患者进行的临床实验中１２¨，采用火活的自体病理性Ｔ细胞克隆接种患者，随着接种次数的增加，抗克隆型反应，即对所接种克隆的特异性识别逐渐增加，病理性Ｔ细胞频率逐渐降低，临床病情严重程度的积分也随之减少。

以Ｔ细胞接种治疗自身免疫性疾病是安全、有效的。

但由于免疫排斥反应的存在，所以必须针对每个个体制备各自疫苗，这是阻碍其临床广泛应用的一大障碍。

ＤＮＡ疫曲就是将编码蛋白或多肽的ＤＮＡ注射入肌肉、皮肤等组织，使机体（真核牛物体）表达这些外源蛋白质或多肽，激发机体对这些外源蛋白或多肽的持续免疫反应。

现在有关多发性硬化自身反应性ＴＣＲ的深入研究使得其ＴｃＲ核酸疫苗的研制已经上升到了临床试验阶段。

１５其他疗法
如毖因治疗，清除自ｆ｝Ｉ基治疗，关键酶抑制剂（胞脂型磷脂酶、胆碱酯酶、激肽释放酶），离子通道阻制剂等，虽然还处于动物实验阶段，ｆ日可能对将来应用于临床有一定的帮助。

Ｍｓ是中枢神经系统炎件脱髓鞘疾病，其病理特征为中枢神经系统白质内多发的神经髓鞘破坏及炎症细胞浸润，多数Ｍｓ患者的病程呈复发缓解型，每次复发后残留程度不同的后遗症，随着发作次数的增多，后遗症逐渐加重，病情旱阶梯式恶化，是青壮年致残的主要疾病之一。

目前认为，Ｍｓ是具有遗传易感性的个体在某种外源介质诱导下产生的由Ｔ细胞介导的自身免疫病，町归纳为免疫系统应答过度伴选择性攻击中枢神经系统白质。

目前对ＭＳ的治疗方法多样，ｆ日尚无特效治疗。

皮质类固醇激素是目前治疗复发期Ｍｓ的甬‘选药物，但现在对于其使用的最佳剂量和途径并没有获得一致的观点，今后应加强不同药物剂量及小同用药方式的疗效比较的研究。

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收稿日期：２００９ＪＤ９－３０修回日期：２００９・１２．２８
诊治现况
邵启兵１△※（综述），周海兰２（审校）
（１．南华大学，湖南衡阳４２１０００；２．湖南省人民医院肝月Ｈ外科，长沙４ｌ０００５）
中图分类号：Ｒ６５７．３文献标识码：Ａ文章编号：ｌ００６－２０８４（２０１０）０３－０３９８旬３
摘要：医源性胆管损伤是一种严重的手术并发症，由于损伤情况复杂多变，处理有时极为困难和
棘手。

加之临床表现上缺乏特异性，除术中明确诊断及时作出处理外，术后一般很难早期识别，而其预后又因延期诊断带来更为严重的后果；根据损伤的类型、程度和部位的不同，处理方式也各有不同。

因此。

设法作出及早正确的诊断，选择正确的手术时机，充分掌握胆管损伤的治疗方法，加强胆管损伤的预防，是降低胆管损伤危害的关键。

关键词：医源性胆管损伤；诊断；治疗
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凡因手术或其他有创检查等操作过程中破坏了
胆管系统的完整性和通畅性即为医源性胆管损伤（ｉ—
ａ咖ｇｅｎｉｃｂｉＪｅｄｕｃｔ两ｕｒｙ，ＩＢＤＩ）。

自１８８２年Ｌａｎｇｅｎ．
ｂｕｃｈ首次施行胆囊切除术以来，便一直存在月Ｒ管损
伤的可能性。

随着胆囊切除术的普及，腹腔镜胆囊
切除术的广泛开展，ＩＢＤＪ有日渐增多的趋势。

ｌＢＤＩ
是一种严重的手术并发症，损伤后若处理不及时或
处理失当，便可出现胆漏、黄疸、胆管狭窄、反复胆管
感染等，甚至引发胆汁性肝硬化及门静脉高压等棘
手的并发症，最终给患者造成严重的身心痛苫。

因此，胆管损伤是肝胆外科永久的议题…。

ｌｍＤＩ的原因
ＩＢＤＩ的致伤机制包括机械损伤、热力损伤、缺血性损伤和化学性损伤旧Ｊ。

一般见于胆囊切除术、胆总管探查取石及Ｏｄ“ｓ括约肌切开成形术、胃大部切除术、肝叶切除术及相关介入治疗中，其中最多见的是胆囊切除术，与胆囊切除有关的胆管损伤占９４％＂Ｊ。

原因包
括个人因素、技术因素、胆管解剖变异和局部病理因
素等。

Ｊｏｈｎｓｔｏｎ【４’将导致胆管损伤的因素概括为三
点，即危险的解剖、危险的病理、危险的手术。

因此，
必须认识剑胆囊切除术具有巨大的潜在危险性。

２ｍＤＩ的分型
ｌＢＤＩ的国内外分类较多，意见也不一致，各种分
类都有自己的优缺点，国际上常用的分类方法有Ｂｉ８－
ｍｕｔｈ、Ｓｔｒａｓｂｅｒｇ、ｓｔｅｗａｎ．ｗａｙ、Ｄａｖｉｄｏｆｊｆ等，引用较多的
是Ｂｉｓｍｕｔｈ．Ｓｔｒａｓｂｅｒｇ分型＂’６１方法。

ＩＢＤｌ分型，对于
区别不同程度的损伤，制订手术方案，评估预后及疗万方数据。