隐球菌的诊治

药敏结果显示:伏立康唑对新生隐球菌具有强大的 抗菌作用，对氟康唑耐药的新生隐球菌也有效1
伏立康唑治疗隐球菌性脑膜炎具有很好的疗效2 ,3,4
可作为两性霉素B治疗失败的替代治疗
仍需更大规模的对照试验来验证
1、Chandenier J, et al. In vitro activity of amphotericin B, fluconazole and voriconazole against 162 Cryptococcus neoformans isolates from Africa and Cambodia. Epub 2004 2、Mavrogiorgos N, et al. Efficacy of voriconazole in experimental Cryptococcus neoformans infection.Mycopathologia. 2006 3 、Shen YZ, et al. Voriconazole in an infant with cryptococcal meningitis.Chin Med J 2008 . 4、Elter T, et al. Voriconazole brain tissue levels in rhinocerebral aspergillosis in a successfully treated young woman.Int J Antimicrob Agents. 2006.
诱导和巩固治疗临床研究分析
联合治疗具有更好的真菌清除率 一项208例合并隐球菌性脑膜炎队列研究：
A B C D AmBd(0.7mg/kg/日) AmBd(0.7mg/kg/日)+氟胞嘧啶（100mg/kg/日） AmBd(0.7mg/kg/日)＋氟康唑（400mg/日） AmBd(0.7mg/kg/日)+氟胞嘧啶（100mg/kg/日)＋氟康唑 （400mg/日）
AIDS患者 长期使用糖皮质激素者
器官移植者
恶性肿瘤
糖尿病、结节病
慢性肺部疾病患者等
肺隐球菌感染的诊断
肺隐球菌感染的临床表现从无症状的结节到严 重的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。 主要表现为咳嗽、咳少量黏液痰或血痰、伴发 热，部分患者可出现胸痛、咯血、盗汗等。 临床亦常见慢性隐匿起病的无症状患者，仅在 体检时胸部x线检查发现。 急性重症多见于免疫抑制尤其是AIDS患者，临 床表现为严重急性下呼吸道感染，可发展为急 性呼吸衰竭。
HIV感染者CNM抗真菌治疗
治疗方案 诱导治疗 AmBd(每日0.7-1.0 mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)a 脂质体AmB(每日3-4 mg/kg)或ABLC(每日5 mg/kg，监测肾功能)+氟胞嘧 啶(每日100 mg/kg)a AmBd(每日0.7-1.0 mg/kg)或脂质体AmB(每日3~4 mg/kg)或 ABLC(每日 5 mg/kg，不能耐受氟胞嘧啶的患者) 2周 2周 4-6周 A-I B-II B-II 疗程 证据
隐球菌性脑膜炎
误诊率高：
国内文献报道，CNM初诊误诊率可高达55.6 －81%
病死率高
急性隐球菌性脑膜炎治疗3个月的死亡率约20% HIV感染人群中，没有抗真菌治疗的隐球菌性脑膜 炎，则入住医疗机构治疗2周内的死亡率达100%
隐球菌性脑膜炎误诊情况
误诊疾病 结核性脑膜炎（30.35%） 病毒性脑炎（20.54%） 感冒（15.18%） 肺部感染 化脓性脑膜炎 血管神经性头痛 颈椎病 神经症 误诊疾病 脑寄生虫病 疟疾 嗜酸性粒细胞增多症 葡萄球菌脓肿 播散性脑脊髓炎 原发性淋巴瘤 肾性脑病 癫痫
隐球菌
新型隐球菌
病原学检查
脑脊液培养阳性
培养准确率可达81%
但敏感性不高 所需时间较长
血清学检查
乳胶凝集试验 抗原－隐球菌夹膜多糖 抗体－高效价抗隐球菌多糖抗体
早期、快速
敏感性和特异性高达90％以上
抗真菌治疗
非脑隐球菌病：首选治疗方案：氟康唑
脑隐球菌病：首选治疗方案：两性霉素B加5-Fc “渐进原则”：1mg，2mg，5mg， 10mg，„„
2010隐球菌感染诊治专家共识 -----HIV阴性脑隐球菌病的治疗
诱导治疗 两性霉素0.5- 1mg／(kg· d)联合氟胞嘧啶 100mg／(kg· d)，至少8周 巩固治疗 氟康唑200-400 mg／d，至少12周或伊曲 康唑(？ ) 200-400 mg／d，至少12周
2010隐球菌感染诊治专家共识 -----HIV阳性脑隐球菌病的治疗
2010隐球菌感染诊治专家共识
两种方案均建议采取分期治疗的方式进行，在初期的 诱导治疗中，联合应用两性霉素B(0．5—1 ms／(kg· d)) 和氟胞嘧啶(100 ms／(kg· d))作为诱导治疗得到全球专 家的广泛认可; 氟康唑作为后续治疗也得到了普遍赞同; 在诱导治疗时间上，本方案推荐至少8周，而与IDSA 的初步方案以及更新方案均有不同; 两种方案在诱导治疗的时间和维持治疗的剂量上存在 一定差异(可能与我国两性霉素B的使用方法以及剂量 有关，即从小剂量开始逐渐增加至有效维持剂量需要 一段时间，一般维持剂量也较低) 。
非特异性
实验室检查
外周血白细胞正常或轻度增高 脑脊液压力可明显升高，细胞数轻中度 升高，蛋白含量也往往呈轻至中度增高， 糖含量降低
非特异性
病原学检查
脑脊液墨汁染色镜检找到新型隐球菌
脑脊液3～5ml
离心取沉渣 滴至玻片 滴20％优质墨汁
隐球菌量少
工作人员经验不足
背景欠佳 需多次、反复涂片
显微镜下找隐球菌
抗真菌治疗的方案主要有以下3种：①两性霉素 B(0．7—1 mg／(kg· d))联合氟胞嘧啶(100 mg／(kg· d)) 诱导治疗2周，继用氟康唑(400 mg／d)治疗至少10周， 然后氟康唑200 mg／d，终生维持。 ②两性霉素B(0．7—1 mg／(kg· d))联合氟胞嘧啶(100 mg／(kg· d))6一10周，氟康唑200 mg／d，终生维持。 ③伏立康唑(首个24 h给予负荷剂量，每12h给药1次， 每次6 mg／ks静脉滴注；之后每12 h给药1次，每次4 mg／kg静脉滴注，2周后停用伏立康唑，继续使用两 性霉素B+氟胞嘧啶进行治疗)与两性霉素B(O．5～ 0．7 mg／(kg· d))加氟胞嘧啶(100～150 mg／(kg· d))联 合应用2周后，停用伏立康唑，联合应用两性霉素B和 氟胞嘧啶12周，后改用氟康唑200 mg／d，终生维持。
脊髓肿瘤 SLE 脑血栓 脑动脉硬化
高血压病
偏头痛 急性淋巴细胞白血病 小脑肿瘤 肺癌
待查
隐球菌性脑膜炎的诊断
实验室检 查：脑脊 液常规、 生化及影 像学 脑脊液涂 片、培养 和隐球菌 乳胶凝集 试验
宿主 因素
+
临床 特征
+
+
临床特征
多起病缓慢，呈慢性或亚急性
主要表现为颅内高压和脑膜刺激征
可伴有脑实质及脑损害表现
≥1年c
≥1年c
C-I
C-I
器官移植CNM抗真菌治疗
治疗方案 诱导治疗 疗程 证据
诱导治疗a：脂质体AmB(每日3-4 mg/kg)或ABLC(每日5 mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)
可选择的诱导治疗 脂质体AmB(每日6 mg/kg)或 ABLC(每日5 mg/kg) AmBd(每日0.7 mg/kg)b 巩固治疗：氟康唑(每日400 -800mg) 维持治疗：氟康唑(每日200 -400mg)

其中AmBd联合氟胞嘧啶治疗14天的成功率高于其他 任何方案，治疗失败率26％，而其他治疗失败率为 56％
AmBd联合氟胞嘧啶，之后序贯氟康唑是首选治疗方案
初始诱导/巩固治疗方案 应进行个体化调整
LFAmB可以替换AmBd，尤其是考虑到肾毒性问 题 患者不能耐受或因药物毒性而不能使用氟康唑 巩固治疗的情况下，可选择伊曲康唑(但效果 不如氟康唑) 使用氟胞嘧啶治疗时，应通过频繁的全血细胞 计数密切监测其严重毒性，如血细胞减少
隐球菌病的诊断与治疗
温州医学院附属第一医院
感染内科
背 景
隐球菌病（cryptococcosis）是由新型隐球菌 感染所引起的亚急性或慢性深部真菌病，主要 侵犯中枢神经系统和肺，但亦可侵犯骨髓、皮 肤、粘膜和其他内脏。 目前，在免疫抑制患者中，隐球菌感染的发病 率约为 5％～10％，在AIDS患者中，隐球菌的 感染率可以高达30％；而在免疫功能正常的人 群中，隐球菌的感染率约为十万分之一左右。
可选择的诱导治疗
AmBd+氟康唑 氟康唑+氟胞嘧啶 氟康唑 „„ „„ „„ B-I B-II B-II
伊曲康唑
巩固治疗：氟康唑(每日400 mg) 维持治疗：氟康唑(每日200 mg)a 可选择的维持治疗：
„„
8周 ≥1年c
C-II
A-I A-I
伊曲康唑(每日400 mg)d
AmBd(每周1 mg/kg)d
诊治体会
早期诊断：需反复多次腰穿、常规检测脑脊 液墨汁染色涂片及培养，以免漏诊、误诊 两性霉素没有起效时需不需要加用氟康唑？ 两性霉素联合氟胞嘧啶的疗程是否可适当延 长，再转为巩固和维持治疗？ 药物剂量调整和药物副作用能否耐受的矛盾？ 伏立康唑等药物在治疗隐球菌脑膜炎的地位？
静脉滴注AmB开始剂量为每天1、3、5、 10、15、20、25、3O、35、4O mg依次 递增，然后第11天开始采用AmB 0．7～ 1．0 mg／kg静脉滴注，在AmB逐渐加量 未达到40 mg有效剂量期间，加用氟康唑 (FCZ)0．2～0．4 g静脉滴注，每日1次。
氟康唑(每日400 mg) 同CNS疾病
疗程
6-12个月
证据