肾小球毛细血管内皮细胞受损被激活是肾小球硬化的重要启动因素

肾小球毛细血管内皮细胞
受损被激活是肾小球硬化的重要启动因素。

（一）正常情况下的肾小球毛细血管内皮细胞的功能，其滤过孔径为50~100nm。

1、维持肾小球毛细血管结构完整和选择性滤过屏障功能。

（见图1-16、17、18、19）
2、内皮细胞（肾脏内皮细胞）可通过自分泌与旁分泌产生系列的体液因子，如一氧化氮（NO）、内皮素（ET）、前列环素（PGI2）、血栓素（TXA2）等来维持和调节肾小球局部血流动力学的功能。

3、具有抗凝与防血栓形成的功能。

4、内皮细胞（肾脏内皮细胞）分泌的体液因子尚可对系膜细胞（系膜细胞）发生作用来调节肾小球的滤过功能。

5、内皮细胞表面覆盖着一层蛋白多糖、唾液酸蛋白来维持肾小球滤过膜阴电荷屏障功能，阻止带阴电荷的白蛋白漏出。

（二）内皮细胞受损被激活后，内皮功能被破坏是导致肾小球瘢痕硬化的重要因素内皮细胞被激活，直接暴露在血循环中，肾小球基底膜祼露，最容易受到血循环中的致病因子的侵犯，造成内皮功能损伤，其中最为突出的有以下几方面因素：
1、慢性肾炎的免疫损伤，系统性红斑狼疮、糖尿病、高血压病以及高脂血症等都可直接或间接地导致内皮细胞损伤；
2、糖尿病的高血糖环境可导致内皮细胞过氧化损伤，糖基化终产物能催化脂质过氧化反应；高血糖可导致内皮细胞内的Ca2+含量过高，并破坏内皮细胞骨架，促使内皮细胞膜流动异常，从而破坏内皮细胞的选择性滤过屏障功能，对蛋白质以及大分子物质的滤过功能被破坏，通透性增加。

3、高脂血症也会导致内皮细胞损伤：毛细血管内极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白浓度增高，其氧化产物OX-LDL以及氧自由基（OFR）破坏了内皮细胞膜，促使内皮细胞滤过孔径增大，通透性增强。

4、脂质物质增多，必然会破坏内皮细胞的抗凝功能，同时会造成内皮细胞的损伤，这不仅导致抗凝活性下降，也会使促凝活性增强。

5、肾小球血流动力学异常与血管活性物质作用导致肾小球内皮细胞损伤。

肾小球“三高”状态是内皮细胞损伤的主要原因：高灌注、高滤过、高跨膜压（静水压）
导致肾小球内局部微循环障碍，致使损伤的肾小球更加缺血、缺氧，加重了对内皮细胞的损伤。

慢性肾衰，高血容量导致的高灌注以及系统性高血压对肾小球的灌注量不一定多，而高血压的压力传感进入肾小球内，使得肾小球毛细血管承受的单位面积压强增大（肾小球内高压），同样会对内皮细胞造成严重损伤。

(三)内皮细胞被激活导致肾小球硬化机制
1、受损伤的肾小球内皮细胞内皮功能失调，肾小球血流动力学改变；启动了肾小球硬化的发生与发展。

内皮细胞功能被破坏是导致肾小球血流动力学异常的主要原因，内皮细胞分泌并合成体液因子，血管活性物质异常，破坏了内皮细胞维持肾小球血流动力学的动态平衡状态，加速了肾小球硬化的形成。

（1）内皮细胞被激活后，通过自分泌与旁分泌，促使肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）功能亢进：
血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）通过旁分泌与自分泌方式合成增加，加重了对肾小球出球小动脉的收缩作用，促使肾小球内压增高，加重了“三高”状态对肾小球的损害，加快了肾小球硬化的进展速度。

同时，增多的AngⅡ还可促进肾脏功能细胞的肥大，促进功能细胞的凋亡；抑制纤溶作用；促进各种炎症介质、细胞因子以及趋化因子的破坏作用；促进细胞外基质（肾脏细胞外基质）合成增多；抑制其降解；促使肾脏细胞外基质沉积与聚集，最终导致肾小球硬化。

（2）分泌合成舒、缩血管的体液因子的功能异常，破坏了内皮细胞对血流量的调节功能：
肾小球毛细血管内皮细胞受损被激活后，分泌合成内皮素（ET）、一氧化氮（NO）的功能紊乱。

具有极强收缩血管作用的ET-1合成增多，（ET-1的收缩血管的作用较AngⅡ强30倍，较去甲肾上腺素强500倍）。

而具有强有力扩血管的NO合成减少，导致内皮细胞以NO/ET-1动态平衡失调，从而造成调节血压、调节肾小球血流量以及调节肾小球滤过率（GFR）功能下降，致使肾小球更加缺血、缺氧，从而加速肾小球硬化进展。

（3）肾小球内皮细胞受损被激活后，合成分泌前列环素（PGI2）与血栓素（TXA2）的动态平衡功能失调：
具有扩血管作用的PGI2分泌合成逐渐减少，不能有力地促使血管平滑机细胞内的环一磷腺苷（cAmp）合成，导致PGI2扩血管功能减弱，对肾小球入球小动脉的调节功能失调。

而此时内皮细胞合成TXA2的作用增强，血中TXA2的浓度升高，促进肾小球入球小动脉收缩，调节作用失调，减少了肾血流量，进一步加重了肾小球的缺血、缺氧，而这种缺血、缺氧又会反过来对内皮细胞造成进一步损伤，诱导层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原、纤粘连蛋白（FN）的mRNA的表达上调，促使血小板聚集，肾脏细胞外基质合成，肾小球基底膜（GBM）损伤，加速肾小球硬化的形成。

由于大量的肾小球硬化，健存肾单位出现代偿性肥大，肾小球内压与肾小球内血流量增加，单个肾小球滤过率（SNGFR）增加，又进一步形成了对健存肾小球的高灌注、高内压和高滤过的“三高”状态，虽然这种健存肾单位的代偿性肥大是机体经过血管活性介质、体液因子、细胞因子和生长因子等介导的适应性调节机制，但由此引起健存肾小球内血流动力学改变，可进一步损伤并激活肾小球内皮细胞，进一步产生并释放血管活性物质、体液因子、细胞困子和生长因子，从而加重健存肾单位肥大和肾小球内血流动力学变化，形成恶性循环，最终导致肾小球硬化。

2、内皮细胞被激活，抗凝功能下降，肾小球内微血栓形成，促进肾小球硬化。

内皮细胞受损后，内皮功能紊乱，释放内皮素-1（EF-1）、氧自由基（OFR）增加，NO 合成减少促使毛细血管收缩。

内皮细胞游离，肾小球基底膜（GBM）祼露，激活血小板，促使血小板内环磷酸鸟苷（cGMP）下降，血小板功能亢进，在Ca2+参与下，促使血小板粘附与聚集并释放系列致凝血因子，如血小板源生长因子、（PDGF）、血栓素（TXA2）5-羟色胺（5-HT）血小板Ⅳ凝血因子（FⅣ）和ADP，促使凝血功能亢进，抗凝功能下降，肾小球内微血栓形成，肾小球内血流受阻，肾流量减少，加重肾小球的缺血，缺氧。

凝血机制的异常，又可以导致内皮细胞损伤，内皮细胞的损伤又可导致抗凝功能下降，促凝活性增强。

该恶性循环的结果是：局部凝血亢进、凝血酶被活化、活化的凝血酶促使局部的纤维蛋白沉积，最终导致肾小球内微血栓形成。

活化的凝血酶还可促使系膜细胞表达PDGF、TGF-β等，从而导致系膜细胞增殖，促进系膜细胞表达细胞间粘附分子-1（1CAM-1）而启动炎症性反应。

因此，内皮细胞的损伤导致局部凝血酶活化又可进一步损伤肾小球其他功能细胞而引起的肾小球损伤性的“瀑布性效应”。

3、内皮细胞损伤被激活后，表达和分泌促炎性因子和促瘢痕硬化因子，（细胞因子、生长因子）是导致肾脏瘢痕硬化的始动因素。

受损伤的肾小球毛细血管内皮细胞，在趋化因子的作用下，吸引着血液循环中的炎症性细胞如白细胞、淋巴细胞、血小板、单核-巨噬细胞向受损部位以及系膜区浸润，并释放系列促炎性因子如白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、化学趋化因子（IL-8）、单核趋化蛋白-1（系膜细胞P-1）、巨噬细胞炎症性蛋白-2（MIP-2），进一步吸引炎症性细胞至肾小球其他功能细胞，并导致它们被激活。

此时肾小球各功能细胞表型改变，表型改变后的肾小球各功能细胞发生了形态、结构以及功能的改变，进而表达与分泌致瘢痕硬化的细胞因子和生长因子，其中最重要的是血小板源生长因子（PDGF）和趋化生长因子（TGF-β）。

由于大量的致瘢痕硬化因子的过度表达与分泌，进一步加重了各功能细胞的表型进一步转分化，其转分化的结果是由原来的系膜细胞和足细胞转分化成肌成纤维细胞（MyoF）（MFB），该细胞转分化成MyoF后，将分泌不易被降解的胶原Ⅰ、Ⅲ，形成细胞外基质（肾脏细胞外基质）。

由于此时的肾小球内降解肾脏细胞外基质机制被破坏，其降解能力下降，促使了肾脏细胞外基质的合成增加，由于大量不易被降解的肾脏细胞外基质在肾小球内过度沉积与聚
集，肾脏细胞外基质胶原蛋白组织占据了肾小球的空间，从而导致肾小球瘢痕硬化与硬化，肾小球荒废，单位肾小球功能丧失，肾小球硬化形成。

故肾脏内皮细胞受损所导致的肾小球炎症性反应是肾脏纤维形成的主要机制，同时亦是肾脏瘢痕硬化的始动因素。

4、内皮细胞损伤后的病理变化
内皮细胞膜的通透性增加，渗透压改变，蛋白漏出，并刺激系膜细胞和基质生成；凝血酶活化，使肾小球内易形成微血栓，微动脉瘤以及一系列的炎症性反应等。

这些变化又可以进一步导致肾小球的损伤。

（见图2-20、21、22、23、24）。