新型口服抗凝剂在急性冠脉综合征中的应用

血小板聚集
血栓
Thrombus formation
Thrombin plays a central role among tissue injury, coagulation, and platelet response.
ADP Collagen TXA2 Platelet activation
Platelet aggregation
10%病人发生MACE
传统的抗凝剂有效
• 普通肝素，低分子肝素
• 磺达肝睽钠
• 比伐芦丁
• VKA华法林与或不与ASA合用均可减少
ACS病人缺血事件的发生
华法林：多靶点抑制凝血因子
内源性凝血途径 外源性凝血途径
XIIa XIa
× ×
IXa
VIIa
组织因子
• 通过拮抗VK 间接作用 • 多靶点抑制凝血因子
主要临床终点事件（首次时间）
Oldgren J，et al. Eur Heart J 2011;32（22）:2781-9.
主要临床终点事件（出血事件）
Oldgren J，et al. Eur Heart J 2011;32（22）:2781-9.
主要临床终点事件（心血管事件）
Oldgren J，et al. Eur Heart J 2011;32（22）:2781-9.
×
蛋白C/蛋白S
× ×
抑制肝脏合成II、VII、IX、 X、 蛋白C 蛋白S
Xa IIa
纤维蛋白
• 存在众多食物和药 物之间的相互作用 • 治疗窗窄 • 代谢的基因多态性 • 起效慢
纤维蛋白原
Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237
华法林的缺点
• 华法林的不足：
Thrombin
Baidu Nhomakorabea
Fibrinogen
Fibrin
THROMBUS Tissue Factor
Plasma Clotting cascade
Prothrombin
抑制凝血酶产生和活化是关键
• ACS后数周和数月仍有发生血栓事件
• GUSTO：44%死亡和33%MI发生在冠脉事
件后2-4月
• 在双联抗血小板下，ACS病人1年后仍有
达比加群（Dabigatran）
II IIa
纤维蛋白原
Adapted from Bates Br J Haematol 2006
纤维蛋白
直接抑制单靶点的口服抗凝药物成为研发的热点！
新型口服抗凝药(NOAC)
Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban (DU-176b) Betrixaban (PRT054021)
新型口服抗凝剂在ACS中的应用
马根山
东南大学附属中大医院
ACS with persistent ST-segment elevation
ACS without persistent ST-segment elevation
Adapted from Michael Davies
Adapted from Michael Davies
• 起效慢 • 与众多食物和 药物存在相互作用 • 代谢的基因多态性 • 治疗窗窄
.
– 需频繁监测INR – 需调整剂量 – 依从性差 – 出血并发症 – 治疗初期血栓风险
• 抗凝治疗率低 • 即使抗凝，
达标率低
Kakkar AK, et al. Am Heart J 2012;163:13-19 e1.
新型口服抗凝药在ACS中的应用
NOACs在冠心病领域的研究证据
European Heart Journal Advance Access published March 6, 2013
RE-DEEM II期临床研究 实验设计
Oldgren J，et al. Eur Heart J 2011;32（22）:2781-9.
主要临床终点事件（CV死亡、心梗、缺血性卒中）
APPRAISE-2临床研究
Alexander JH,et al.N Engl J Med.2011 Aug 25;365(8):699-708.
主要临床终点事件（出血时间）
5mg,bid
Alexander JH,et al.N Engl J Med.2011 Aug 25;365(8):699-708.
CK- MB or Troponin
Troponin elevated or not
脂质斑块 巨噬细胞浸润 释放金属蛋白酶和炎症因子 纤维帽变薄 斑块破裂＋暴露组织因子 X 凝血酶原 纤维蛋白原 Xa（凝血酶原酶） 凝血酶（IIa） 纤维蛋白 裂解血小板PAR1 血小板活化：ADP，血清素和血栓素A2
2 None 12-14h 80%
CYP = cytochrome P450; NR = not reported Ruff CR and Giugliano RP. Hot Topics in Cardiology 2010;4:7-14 Ericksson BI et al. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 1-22 Ruff CR et al. Am Heart J 2010; 160:635-41
ATLAS ACS TIMI 46（II期剂量探索试验） 研究设计
N=3491
医师决定增加噻吩吡啶或不增加
单独ASA
n=761
ASA +噻吩吡啶
n=2730
安慰剂 n=253
5 mg (n=77) 10 mg (n=98) 20 mg (n=78)
利伐沙班 od n=254
5 mg (n=77) 10 mg (n=99) 20 mg (n=78)
Target Hrs to Cmax CYP Metabolism Half-Life Renal Elimination
IIa
(thrombin)
Xa 1-3 15% 8-15h 40%
Xa 2-4 32% 9-13h 33%
Xa 1-2 NR 8-10h 35%
Xa NR None 19-20h <5%
新型抗凝药物
TFPI (tifacogin) NAPc2
TF/VIIa X VIIIa IXa IX
TTP889
APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) 口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班 注射间接Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠 艾卓肝素
Va
Xa
口服IIa因子抑制剂