弥漫大B细胞淋巴瘤

弥漫大B 细胞淋巴瘤【概述】弥漫大B 细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，B-DLCL)是一种具有高度侵袭性高度侵袭性的的淋巴瘤，是非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin lymphoma NHL)中是最常见的亚型，约占NHL 总病例数的30％。

患者的病情常表现为迅速进展型，并常伴有局部或全身症状。

大部分患者在疾病确诊时已处于进展期进展期((Ⅲ或Ⅳ期)。

局限期局限期((Ⅰ或Ⅱ期)的患者，通过联合洽疗，疾病可达到治愈，但进展期患者，疗效则显著降低。

【临床表现】以进行性淋巴结肿大为最主要的临床表现。

40%~50%患者有淋巴淋巴结外病变结外病变，如胃肠道、口咽环、肝、肾、卵巢、中枢神经系统等，其中胃肠道病变最为常见，约10％～15％的患者有骨髓受累。

全身症状多表现为发热、盗汗发热、盗汗与与进行性消瘦。

如果肿大的病变组织压迫周围血管和脏器，亦可出现相应的症状。

【诊断要点】1.组织病理学检查。

2.细胞细胞免疫免疫免疫表型表型检查。

B-DLCL 细胞的免疫表型：B 细胞标记(CD19、CD20、CD22和CD79a)阳性(+)、CD10±、CD5±、sIg±、clg±。

典型的B-DLCL 免疫组化表达为：CD20(+)CD20(+)、、CD45(+)CD45(+)、、CD79a(+)CD79a(+)，，Ki67(+)Ki67(+)，，CD3CD3εε(-)。

另外，还要注意其他如Bcl-6Bcl-6，，MUM1标记。

3.临床分期。

参照Ann Arbor 分期标准。

Ⅰ期：仅限于1个淋巴结区(Ⅰ)/单个结外器官局部受累(ⅠE)Ⅱ期：累及膈同侧2个或更多的淋巴结区(Ⅱ)并注明受侵淋巴结数目（如Ⅱ2）/局限侵犯淋巴结以外器官及膈同侧1个以上淋巴区(ⅡE)Ⅲ期：横膈两侧均有淋巴结病变或结外器官受累Ⅲ1：有/无脾、脾门、腹腔或肝门区淋巴结受累Ⅲ2：有腹主动脉旁、髂窝或肠系膜淋巴结受累Ⅳ期：淋巴结以外器官弥漫性受侵另外必须注明：A：无全身症状/B：6个月内无明显原因发热、盗汗、体重减轻＞10%X：巨块病变：纵膈病变＞胸腔横径的1/3；融合淋巴结最大径超过10cmE：局限性孤立的结外病变，肝及骨髓受侵除外（这二者均归入Ⅳ期）[如现在肿瘤二科79#床诊断：胃部弥漫大B 细胞淋巴瘤(Ⅲ1A 期)]4.预后积分。

对患者按照B-DLCL 国际预后指数国际预后指数(DLCL(DLCL IPI)进行积分，以判断疾病预后和总体生存。

DLCL IPI 积分按以下五个方面：每个指标答案为后者积1分，分值越高，危险度越高。

(1).年龄：(≤60岁vs >60岁)；(2).血清乳酸脱氢酶：(正常vs 升高*)；(3).一般状况：(0或1vs 2～4)；(4).分期：(Ⅰ或Ⅱvs Ⅲ或Ⅳ)；(5).结外累及区：(0或1vs 2～4)。

根据积分值，将患者分为4组：①低危组：0～1个危险因子，5年生存率73％；②低中危组：2个危险因子，5年生存率51％；③中高危组：3个危险因子，5年生存率43%；④高危组：4～5个危险因子，5年生存率26%。

白血病一淋巴瘤分子研究计划组应用cDNA 微阵列技术检测后，根据B 细胞来源，将患者分为两类：即具有生发中心类B 细胞细胞(GCB)(GCB)标记组和活化类B 细胞标记组(非生发中心B 细胞non-GCB )，两组患者的基因表达谱不同，预后也不同。

具有生发中心类B 细胞标记者的预后较活化类B 细胞标记者好。

即使患者的DLCL IPI 积分相同，这种差异仍然存在。

同时通过分析肿瘤细胞的基因表达，如p53和Bcl-2，对患者的预后能够作出更精确的判断，也可为治疗提供新的手段，如新的治疗靶向。

【其他相关检查】1.骨髓穿刺：判断有无骨髓侵袭。

2.血清乳酸脱氢酶+β2微蛋白：判断危险程度，前者超过正常值1.1倍，后者超过正常值1.5倍即有意义。

3.全身高分辨CT 或PET/CT：二选一，了解全身淋巴结及器官受累情况。

【预后影响因素】1.IPI 积分：分值越高，预后越差。

2.B 细胞来源：越倾向非生发中心B 细胞(non-GCB)，预后越差。

3.特定基因表达：p53与Bcl-2阳性(+)，预后越差。

【治疗方案及原则】1.进展期患者的初始治疗(1).化疗：弥漫大B 细胞淋巴瘤患者往往在疾病确诊时，病变已经播散至全身。

对患者在治疗前进行分期发现，75％的患者为Ⅱ期伴大包块、Ⅲ期或Ⅳ期。

因此，联合化疗是治疗本病的主要方法。

最近十余年中，在临床上试用的化疗方案主要有：CHOP、ProMACE-CytaBOM、m-BACOD 和MACOP—B 等。

比较后显示，CHOP 方案在疗效上不低于强烈化疗方案，但是，毒、副作用轻，在费用上也是最经济的，因此，CHOP 方案仍是目前最经典和常用的化疗方案。

CHOP 方案：环磷酰胺：：环磷酰胺：750mg 750mg 750mg／／m 2，iv iv，第，第1天；阿霉素天；阿霉素：：50mg 50mg／／m 2，iv iv，第，第1天；长春新碱：天；长春新碱：11.4mg 4mg／／m 2，iv iv，第，第1天；泼尼松：天；泼尼松：100mg 100mg 100mg／／m 2，po po，，第1～5天。

每21天重复一疗程，通常6～8个疗程。

患者在CHOP 方案化疗中期进行疾病的中期评估，确定治疗反应。

对完全反应者继续化疗疗程，部分反应者继续化疗疗程或转向参加临床试验，对治疗无反应或疾病进展者可给予大剂量化疗或联合造血干细胞移植治疗，对不适宜大剂量化疗者进行个体化治疗或参加临床试验。

最近，有作者报道增加强度的CHOP 方案治疗能够进一步提高疗效。

美国SWOG 试用了大剂量CHOP 方案1(CHOP (CHOP——DI DI：环磷酰胺：环磷酰胺1600mg 1600mg／／m 2，柔红霉素65mg 65mg／／m 2，长春新，长春新碱碱1.4mg 4mg／／m 2)联合G-CSF 治疗治疗，，每14天重复一疗程天重复一疗程，，共进行6个疗程治疗个疗程治疗。

与既往常规CHOP 方案的治疗结果比较，CHOP-DI 组的生存率提高14％。

德国研究组采用CHOP-21、CHOP-14、CHOEP-21(CHOP 联合依托泊苷100mg／m 2，第1～3天)，或CHOEP-14化疗联合GCSF 支持治疗，对有大包块者进行放疗(36Gy)的治疗方案，对治疗结果进行比较显示，强化治疗组在5年生存期上具有优势，但有学者也提出，如此强烈的化疗目前只适宜于临床试验，而不作为常规化疗。

(2).免疫治疗：免疫治疗是近年来在B-DLCL 治疗中的一个重要进展。

利妥昔单抗(rituximab，R)的临床应用结果已经有大量报道。

比较了R 联合CHOP 与CHOP 治疗组在疾病无进展生存和长期生存上的差异，显示了联合治疗的优越性。

R 的应用方法有每周疗法(同滤泡性淋巴瘤)或与化疗序贯冶疗。

R 作为化疗后疾病维持治疗的临床研究也在进行中，如每6个月用1次，连续2年，以观察该方案的治疗是否有助于提高疾病无进展生存和总体生存。

(3).自体造血干细胞移植：目前普遍被认同的观点是：对于DLCL IPI 列人高危组的患者，在疾病第1次复发后进行自体造血于细胞移植治疗可能有益。

自体造血干细胞移植一般不纳人初治患者的治疗方案中。

(4).新的治疗药物：新药物的临床试验正在开展中，如放射免疫治疗、蛋白酶C(PKC)β抑制剂、epratuzurrlab(抗CD22单克隆抗体)，galliumnitrate，genasense：和抗VE 净制剂等。

2.进展期患者复发后的治疗：首先需要明确治疗目的。

(1).对于老年、病变累及广泛和一般情况较差的患者，进行低强度的姑息性治疗可能更适宜，如长春新碱、阿糖胞苷、烷化剂或蒽环类药物单药治疗；受累野局部放疗有可能缓解症状；也有一部分患者对利妥昔单抗治疗有反应。

(2).年轻的复发患者可以接受二线联合化疗方案治疗，在这些方案中通常包插顺铂(cisplatin)、异环磷酰胺(ilosfarrfide)、依托泊苷(etoposicle)和阿糖胞苷等，另外还通常将化疗与利妥昔单抗体联合应用。

骨髓移植在复发患者挽救性治疗中的作用也得到了评价。

一项国际随机化临床试验PARMA 研究对此进行了报道。

治疗109例年轻的、完全缓解后首次复发并对2个疗程DHAP(地塞米松，阿糖胞苷，顺铂)治疗有反应者，将他们随机分为两组，一组接受大剂量化疗和异基因骨髓移植，另一组继续DHAP 方案化疗。

结果移植治疗组的5年治疗无失败生存和总生存均高于化疗组。

由于上述治疗方案在患者的筛选上要求严格，对于许多不适宜该方案的复发患者，可以考虑选用大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗。

3.局限局限期期淋巴瘤的治疗研究发现，若患者仅接受受累区域局部放疗，往往出现疾病的远处复发。

因此，研究者认为，为改善这类患者的生存和降低疾病复发率，应该联合化疗。

CHOP 方案的临床应用得到了深人研究。

美国SWOG 报道，3个疗程CHOP 方案化疗联合受累野局部放疗方案化疗联合受累野局部放疗[CHOP(3)+RT][CHOP(3)+RT]，较单用8个疗程CHOP 方案[CHOP(8)]化疗者的5年生存率高。

美国SWOG 还报道了将CHOP(3)+RT 联合单克隆抗体(利妥昔单抗)治疗局限性淋巴瘤的结果。

先给患者输注4剂R 和3个疗程CHOP，随后给予局部放疗。

与既往CHOP(3)+RT 方案相比，R+CHOP(3)+RT 方案治疗组的2年疾病无进展生存较高和复发率低。

因此，传统的化疗和放疗联合新的靶向治疗方法，可能成为这类患者较佳的治疗方案。

【免疫组化指标的意义】1.Ki-67：可以识别处在细胞增殖周期G1、S、G2和M 期的细胞，而处在G0期的细胞不着色。

因此，可以判断细胞的增殖活性，是确定良恶性组织生长状态的标记。

Ki-67更直接地反应了细胞的增殖情况，所以常作为某些恶性肿瘤预后的重要参考指标。

有助于判断淋巴瘤的恶性程度，高级别淋巴瘤Ki-67一般大于40%或50%。

2.CD10：表达CD10的有未成熟的B 细胞、一些未成熟的T 细胞和成熟的粒细胞、生发中心细胞、75%的前驱B 细胞急性淋巴细胞白血病、AML 的所有亚型、子宫内膜间质等等。

目前，CD10已被认为是GCB 细胞的分子标志之一，但是在表达阴性的病例中Bcl-6也呈阳性表达。

因此提示，CD10与Bcl-6联合起来检测，更有助于对DLCL 的诊断。

3.Bcl-6：属于一种转录抑制因子，主要表达于正常的滤泡生发中心B 细胞（中心细胞和中心母细胞）和其相关的淋巴瘤，作用是促进淋巴细胞分化、控制GC 的形成等。