川崎病冠状动脉损害的相关机制分析

ｐ．ｍａｒｙ ｃｏｒｏｎａｒｙ
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【中图分类号】Ｒ ５４３．３【文献标识码】Ａ 川崎病又称皮肤黏膜淋巴结综合征，由于缺乏特异性的 临床表现和实验室指标，川崎病的诊断主要依靠临床表现， 其主要临床症状为：①持续发热５ ｄ以上；②四肢末梢变化： 手足硬性肿胀、掌跖及指趾端充血（急性期），指趾端甲床皮 肤移行处有膜状脱皮（恢复期）；③多形性红斑、皮疹；④双眼 结膜充血；⑤唇或口腔所见：口唇发红、草莓舌、口腔和咽喉 黏膜弥漫性充血；⑥急性期出现非化脓性颈部淋巴结肿胀。 以上的６个主要症状中只要出现５个就可以诊断本病；如果 只出现４个，但超声心动图检查或心血管造影检查证实了冠 状动脉瘤，并除外其他疾病的基础上，可诊断本病。川崎病 的表现为一种非特异性的全身性血管炎，主要累及中小动 脉，尤其是冠状动脉，其并发症中冠状动脉异常最常见且最 危险，已成为发达国家儿童最常见的获得性心脏病…，也是 我国儿童最常见的获得性心脏病心Ｊ，是引起猝死的主要原 因，也是影响预后最重要的因素。冠状动脉异常可因冠状动 脉瘤破裂、血栓形成而致患儿心肌缺血，引发心肌梗死、心绞 痛、心律失常、心力衰竭、肢体坏疽等疾病ＨＪ。冠状动脉异常 通常包括冠状动脉扩张、冠状动脉瘤和冠状动脉血栓等情 况。我们对川崎病冠状动脉损害相关机制，进行了综述分 析，现报道如下： １免疫细胞活化和免疫性血管损伤 越来越多的学者认为，免疫失调及免疫反应在川崎病的 发病机制中起着非常重要的作用，急性期时免疫细胞中的Ｔ 细胞、Ｂ细胞及单核／巨噬细胞等被激活引发了一些特殊基因 表达，产生了大量的细胞因子，启动了细胞因子的瀑布反应， 从而激活了特异性免疫应答系统，引起了血管内皮细胞和其 他细胞的损伤。免疫系统的高度活化及免疫性血管炎是川 崎病的基本病理特征，免疫活化细胞激活是川崎病的基本免 疫病理改变卜’。 免疫性血管炎的基本病理改变为：早期可见内皮细胞不 同程度的肿胀、坏死、内皮下组织水肿，并有炎性细胞浸润， 血管外膜和血管周围有炎性细胞的浸润，后期可表现为全层 血管炎，内膜、中膜及外膜炎性细胞浸润，血管壁水肿、坏 死ＭＪ。病理分期可为４期：Ｉ期（Ｏ一９ ｄ）主要特点为微血管 和小动脉的急性血管炎和血管周围炎；ＩＩ期（１２—２５ ｄ）主要 特点是冠状动脉周围炎，冠状动脉瘤的形成；Ｕｌ期（２８—
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３１
ｄ）主要特点是冠状动脉形成肉芽肿、冠状动脉瘤内血栓
形成或者动脉内膜增厚导致冠状动脉部分或完全阻塞；ＩＶ期 （４０ ｄ至４年）主要特点是冠状动脉严重狭窄、瘢痕形成伴有 钙化、再通【６】。
Ｂｒｏｗｎ掣刀通过免疫组化技术发现，冠状动脉瘤的浸润
细胞主要为ＣＤ８＋Ｔ细胞和巨噬细胞，从而推断出ｃＤ８＋Ｔ细 胞在川崎病血管损伤中起着重要作用。ＣＩ）４０．ＣＤ４０Ｌ信号系 统可以引发广泛的免疫反应和炎症反应，促使内皮细胞、平 滑肌细胞、上皮细胞、成纤维细胞释放多种炎性细胞因子，如
・１２６・
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Ｇ，Ｓａｎｔｅｒｏ ＧＭ，Ｍａｒａｓ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｉｎ・ｈ∞ｐｉｔａｌ ｏｆ
［２］Ｓｔｅｆｆｅｎｉｎｏ
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［９］Ｇｅｍｈｌｉｃｋ ＡＨ，Ｓｔｅｐｈｅｎｓ・Ｌｌｏｙｄ Ａ，Ｈｕｇｈｅｓ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｓｃｕｅ ａＩｌｇｉｏ－
（本文编辑：杨水霞）
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ｍａｋｅ
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川崎病冠状动脉损害的相关机制分析
王春岩王莉李亚蕊郭永琴冯秀芳 【关键词】冠状动脉疾病；血管炎；川崎病；血小板增多
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Ｅ１２３中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组．中华心血管病杂 志编辑部．全国第三次冠心病介入治疗病例注册登记资料分
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓａｎ．１６７３－４７７７．２０１ １．０１．０６３ 作者单位：０４６０００山西省长治市妇幼保健院儿内科（王春岩、 壬莉、郭永琴、冯秀芳）；山西省儿童医院心血管科（李亚蕊）
通信作者：王春岩，ｇｍａｉｌ：ｉｃｅｌｉｔｌｙ＠１２６．嗍 万方数据
白细胞介素（ＩＬ）１，ＩＬ－６，ＩＬ－８，ＩＬ．１２，肿瘤坏死因子Ｏｆ．，以及细 胞黏附分子、Ｅ选择素、基质金属蛋白酶等，产生～系列炎症 反应，导致血管内皮损伤。ＣＤ４０Ｌ不仅激发了炎症反应，更 参与了血管炎的全过程，在冠状动脉损伤中发挥着重要作 用，是冠状动脉损伤和血栓危险性的预测和诊断指标旧ｊ。 周敏等’引通过动物实验证明，在免疫性血管炎恢复期，ＣＤ４０Ｌ 水平仍保持高水平，说明炎性损害在恢复期仍然存在，血小 板活性尚未完全恢复，ＣＤ４０Ｌ不仅参与了血管炎症反应，也 是血小板活化指标，参与了血液凝血异常，在免疫性血管炎 发病机制中具有重要意义。 ２凝血异常和血小板增多 血管炎症与血液高凝及血栓形成相关，炎症可以促进高 凝状态，凝血过程中产生的活化因子又可以影响炎症，其中 血小板活化起主要作用¨引。炎症可以抑制纤溶系统，导致纤 溶失衡，造成血栓形成。对川崎病患儿凝血功能进行检查发 现，凝血酶原时间（Ｆｒｒ）变短、纤维蛋白原（ＦＩＢ）升高，说明川 崎病患儿存在高凝状态。ＦＩＢ是重要的凝血因子，可以导致 血液黏度升高，并增强血小板的聚集功能¨“。血管炎症导致 血管内皮损伤，内皮下基质如胶原蛋白、血管性血友病因子 （ｖｗＦ）等暴露，血小板黏附、聚集、激活并释放炎性递质、细 胞因子等，激活凝血途径并影响炎症过程，凝血系统、纤溶系 统出现异常，与并发冠状动脉损伤密切相关，不仅在急性期 存在，在恢复期也可长期存在。血小板活化时，磷脂酰丝氨 酸（Ｐｓ）由膜内侧翻转到膜外侧，在ｃａ“的参与下与凝血因 子形成凝血酶原复合物，使凝血酶原转为凝血酶，可以推断 血小板表面Ｐｓ增加的患儿易发生血栓栓塞。膜联蛋白Ｖ可 与膜外侧的Ｐｓ结合，膜联蛋白Ｖ的阳性率也可间接说明血 小板活化程度。 研究资料表明，冠状动脉损害患儿血液高黏、高聚、高凝 状态恢复较慢，反映红细胞聚集功能和变形性的指标持续存 在异常，说明冠状动脉存在损害。血液由于长期处于高黏、 高聚、高凝状态，血流缓慢，微循环有效灌注降低，冠状动脉 供氧不足，导致冠状动脉内皮细胞损害，进一步引起血流阻 力增大，形成恶性循环加重冠状动脉损害¨…。 川崎病患儿血小板数量增多，构型和功能也发生了改 变，并且与冠状动脉损害有着密切关系¨”。在血管炎症作用 下，血小板黏附、聚集被激活，构型发生变化，膜上出现血小 板活化标志物，并参与血小板聚集、血栓形成、炎症及免疫反 应，容易引发冠状动脉损害。血清Ｂ血小板球蛋白和活化血 小板产生的其他血小板特异性蛋白水平在川崎病前３周持 续升高，升高的血清Ｂ血小板球蛋白可能是发生冠状动脉损 害的一种血清标记物。血小板主要来源于巨核细胞，有模拟 免疫性血管炎的动物实验证明，免疫性血管炎时血小板数、 巨核细胞总数、产板巨核细胞百分数明显升高，其中巨核细 胞总数的升高主要是因产板巨核细胞升高，说明血小板和产 板巨核细胞参与了血管炎的发病过程。 血小板增多主要和促血小板生成素（ＴＰＯ）促进巨核细 胞有丝分裂，促进功能性血小板产生相关。有临床观察研究 发现，川崎病患儿急性期ＴＰＯ水平明显增高，且早于血小板 的升高，大概在病程３周左右ＴＰＯ下降，这种一过性的水平 升高，导致血小板持续增加，血小板还可反馈调节ＴＰＯ的水 平，随着血小板的增加，ＴＰＯ水平迅速下降¨“。 由免疫细胞分泌的炎性细胞因子ＩＬ．１Ｂ不仅协同ＴＰＯ 促进巨核细胞生长，还通过细胞膜表面的ＩＬ一１ｌ型受体和Ⅱ
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Ｒｅｖ，２０ｃｒ７，１８（３）：ＣⅨＩｏｌ５６０．
型受体激活巨核细胞内的信息传递通路，直接参与了巨核细 胞生长各个阶段的调控，可以推测炎性细胞因子ＩＬｌ８在川 崎病血小板增多中起着很大的作用。此外ＩＬ－３、ＩＬ－６也直接 或间接地作用于巨核细胞，调节着血小板的数量。炎症反应 同时也激活凝血系统，使血小板增多、凝血功能增强¨“，从而 形成了炎症一凝血循环反应，血管内皮受损、活化导致广泛 血管炎，严重时形成冠状动脉狭窄及栓塞等。 转化生长因子（ＴＧＦ）Ｂ１通过作用于巨核细胞使得血小 板数量减少。田鑫等忙’通过实验研究发现，川崎病患儿ＴＧＦ－Ｂｌ 水平明显高于对照组，且迟于血小板变化，因此推测免疫损 伤后，ＴＰＯ等因子激活，巨核细胞和血小板增多，增多到一定 程度时反馈刺激ＴＧＦ－１３１增多，同时亦反馈调节１１Ｐ０水平，从 而抑制巨核细胞成熟和血小板生成，抑制血小板的进一步增加。 ３冠状动脉血管内皮损害和相关动物模拟实验 血管内皮除是血液和组织液之间物质交换的屏障外，或 分泌使冠状动脉扩张的重要因子。冠状动脉内皮细胞受损 后，具有促凝集作用并参与了血管炎的形成，直接导致冠状 动脉损害。内皮细胞受损可产生血小板源性生长因子 （ＰＤＧＦ），可以促进自身内皮细胞的生长和繁殖，还可以向平 滑肌细胞、纤维母细胞、单核细胞增殖和向内膜下转移，使得 动脉狭窄、动脉壁硬化增厚。有研究表明，ＰＤＧＦ的水平在急 性期和亚急性期明显升高，从而导致血管通透性增强，加重 血管壁的损害¨…。 日本学者Ｏｎｏｕｃｈｉ等¨＂在１９８８年发现马血清诱发的急 性冠状动脉炎及其病理变化与川崎病病理变化相似，并在 １９９５年用幼兔做试验证实了马血清诱发的急性冠状动脉炎 可引起冠状动脉扩张，病理改变与川崎病的冠状动脉病变相 似，但成年兔无冠状动脉扩张改变。韦卫中等¨副改用牛血清 重复静脉注射导致家兔血管免疫炎性损伤，发现牛血清白蛋 白所引发的免疫性血管炎的病理改变和川崎病也相似，只要 血管弹力纤维层和肌层损伤并被破坏，血管不能承受血流压 力，就有可能发生冠状动脉扩张；并发现仅幼兔可引发明显 的冠状动脉扩张，而成年兔则不能。幼兔所致的免疫性血管 炎病理改变更类似于川崎病的血管病变。出现这样的情况， 他们认为，无论人还是其他哺乳动物，幼年期冠状动脉组织 结构不完善，位于主动脉起始部，承受血管压力高，无周围组 织保护和支撑，而成年兔在组织学上发育较完善，免疫应答 程度也不同，因此无冠状动脉扩张。 ４细胞因子和冠状动脉损害 ＴＮＦ．－ａ由单核／巨核细胞产生，具有诱导细胞凋亡、抗病 毒、免疫调节、转录调节等多种生物活性，可刺激免疫细胞产 生ＩＬｌ等炎性因子，并可诱导血管内皮细胞表达细胞间黏附 分子１，促进细胞黏附血管壁，引起血管内皮损伤。杨军 等¨叼研究表明，７玳Ｆ．ａ基因启动子－３０８位点多态性与中国川 崎病患儿的冠状动脉损害无明显相关性，在丙种球蛋白非敏 感性川崎病患儿发生频率较高，这与国外学者研究结果一 致。ＩＬ－ＩＯ基因启动子区．１０８２Ａ／＿８１９Ｔ／－５９２Ａ单体型患儿发 生冠状动脉损害是Ｎｏｒｒ－ＡＴＡ单体型的４．２６倍，基因启动子 区ＡＴＡ单体型可能导致川崎病急性期ＩＬ－１０表达低，不足以 拮抗ＴＮＦ吨等炎性因子的作用而导致冠状动脉损伤，由此可 推测，ＩＬ－１０基因启动子区一１０８２Ａ／－８１９Ｔ／－５９２Ａ多态性可作 为川崎病合并冠状动脉损害的易感性指标。 白三烯Ｂ４是机体感染和自身免疫中重要的细胞因子， 在炎性早期放大反应中起关键作用。在白三烯Ｂ４的作用