新药的质量研究样本

第五章新药( 化学药品) 质量研究的

主要内容和技术要求

一、新药和新药的分类

新药: 是指未曾在中国境内上市销售的药品。( 《药品注册管理办法》) 新药的分类: 见《新药注册管理办法〉附件2

二、新药研究的主要内容:

( 一) 临床前研究

1. 药学的研究

( 1) 原料药的制备工艺研究

( 2) 原料药的结构确证研究

( 3) 制剂的选择和处方工艺研究

( 4) 质量控制方法研究

( 5) 稳定性试验

( 6) 包材的选择

( 7) 质量标准的建立与修订

2. 药理、毒理的研究

( 1) 主要药效学的研究

( 2) 安全性试验一般药理, 急性毒性试验, 长期毒性试验, 过敏性、刺激性试验, 致突变试验, 生殖毒性试验, 致癌试验, 依赖性试验等。

( 3) 非临床药物代谢动力学研究

( 二) 临床研究

Ⅰ期临床试验: 初步的临床药理学和人体安全性评价试验。观察人体对于药物的耐受程度和代谢动力学, 为制订给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验: 治疗作用的初步评价阶段。初步评价治疗作用和安全性, 推荐临床给药剂量。可采用随机盲法对照实验。

Ⅲ期临床试验: 治疗作用的确证阶段。进一步验证对目标适应症患者的治疗作用和安全性, 最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

Ⅳ期临床试验: 新药上市后的应用研究阶段。目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应, 评价使用的利益和风险关系, 改进给药剂量。

新药( 化学药品) 质量研究的基本要求

一、化学药品质量研究的基本要求

1. 过程控制和终点控制的统一过程控制: 科学可行的制备工艺( GMP, SOP) ; 有效的中间体的质量控制方法。

终点控制: 药品质量标准

2. 质量研究的科学性和规范性

是药物安全性、有效性研究的基础;

为制定可行的生产工艺提供依据;

为制定科学、可行的质量标准提供依据。

3. 把质量研究作为药学研究的核心

4. 不同注册分类的药物, 由于认知程度的不同, 研究工作有所侧重。

二、质量研究用样品的要求:

批次: 至少3批。

代表性: 代表相对稳定的制备工艺和质量。

系统性: 小试、中试、工业化生产。

标准品和对照品: 合法来源, 或质量符合要求。

三、研究内容的确定:

根据药物的结构和理化特性, 制备工艺, 剂型特点, 处方与工艺, 临床应用, 参考文献等。

原料药质量研究的主要内容

一、性状

( 一) 外观

聚集状态、色泽、臭、味、结晶性。

是对药物感观的一般性描述, 一般无法定方法检查, 但仍应准确描述。

( 二) 溶解性

1. 溶剂的选择

应根据药物的结构和性质, 考查药物在水与常见溶剂中的溶解度。应选择与药物溶解特性密切相关的溶剂, 配制制剂、制备溶液和精制操作有关的溶剂, 避免使用昂贵的、毒性大的、不常使用的溶剂。

2. 表述方式用”极易溶解”、”易溶”、”溶解”等术语来表示(见

《中国药典》凡例)。

3. 试验方法

按《中国药典》凡例的规定操作。25±2℃, 每隔5分钟强力振摇30秒钟, 观察30分钟内的溶解情况。

( 三) 理化常数

理化常数包括: 熔点, 馏程, 凝点, 比旋度, 折光率, 黏度, 相对密度, 酸值、碘值、羟值、皂化值, 吸收系数等。

测定物理常数能够鉴别药物, 也能够反映药物的纯杂程度。

注意事项:

应按《中国药典》附录Ⅵ规定的方法进行测定。测定前应按规定对仪器进行校正。

测定理化常数的理论值时应用精制品进行测定; 质量标准中规定的理化常数范围, 应参考理论值并根据试制药物的测定值来确定。

固体药物: 熔点、吸收系数。

液体药物: 馏程、相对密度、黏度、折光率。

油脂类还需测定: 酸值、碘值、羟值、皂化值。

有手性中心的药物: 比旋度。

1、熔点

照《中国药典》”熔点测定法”测定。

( 1) 中国药典使用毛细管法测定熔点, 以供试品局部液化的温度作为初熔的温度, 以全部液化的温度作为全熔的温度。

( 2) 所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响, 应按中国药典要求进行测定。

( 3) 应使用分浸型的温度计, 温度计应用熔点标准品进行校正。

(4) 应用DSC予以佐证。

2、吸收系数

( 1) 测定方法配制高、低两种不同浓度的溶液( 吸光度在0.3~0.4和0.6~0.8之间) 各2份, 或配制吸光度在0.2~0.8的系列浓度的溶液, 在5台不同型号的紫外分光光度计上测定, 按下式计算吸收系数。

要求:

应使用对照品进行测定。

测定前应对容量仪器进行校正。

测定前应对紫外分光光度计进行校正。

应按干燥品计算。

以平均值作为吸收系数, RSD 应小于1.5%。

3、 晶型

( 1) X 射线粉末衍射法( 中国药典 附录 Ⅸ F) 。

X 射线衍射法: 用一束准直的单色X 射线照射单晶或粉末晶体时, 便发生

衍射现象, 发生衍射的条件符合布拉格方程:

X 射线衍射图谱的横坐标一般为2θ, 纵坐标为衍射强度。X 射线粉末衍射法能够

用来对晶型进行考察, 也能够用来鉴别药物, 测定含量。

( 2) 热分析法( DSC 、 DTA)

不同的晶型, 熔点可能不同, DSC 图谱可能不相同。

要求:

固体制剂的原料药应对晶型进行研究, 确定药物的晶型。

若药物有同质异晶现象, 不同晶型药物的生物利用度不同, 应将晶型的检

查列入质量标准。

晶型的检查可采用红外光谱法或X 射线粉末衍射法。

二、 鉴别

鉴别试验: 是使用化学的、 物理化学的或生物学的方法, 来辨别药物的真伪。

是对取自有标签容器中样品的确认。

要求: 专属性强、 重现性好、 灵敏、 简便。

一般采用 2 种以上不同类型的方法进行研究, 从不同角度验证目标化合物。 常见的方法有: θλsin 2n d hkl =