【CN109852659A】一种用于系列甾类化合物19位羟化的生物转化方法【专利】
生物转化法生产高附加值生理活性物质的开发
生物转化法生产高附加值生理活性物质的开发
金凤燮;鱼红闪;卢明春;张春枝
【期刊名称】《辽宁医药》
【年(卷),期】2002(017)003
【摘要】苷(甙)是环状单糖半缩醛羟基和其他物质的羟基，胺基，巯基脱水形成的物质。
皂苷(皂甙)是萜类或者甾醇类的糖苷，皂苷是地球上一半植物含有的生理活性物质，是几百种中草药主要有效成分。
皂苷具有亲水糖侧链和疏水甙元侧链部分、类似于表面活性剂，可当作洗涤剂；皂苷又具有生理活性，因此皂苷广泛用于医药和保健食品、高级化装品、洗涤剂。
【总页数】4页(P33-36)
【作者】金凤燮;鱼红闪;卢明春;张春枝
【作者单位】大连轻工业学院116034
【正文语种】中文
【中图分类】R914
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甾体生物转化羟化反应的机理及条件研究
甾体生物转化羟化反应的机理及条件研究某某（成都理工大学化学工程与技术）摘要：甾体化合物普遍应用于医学等领域，具有不可替代的作用。
对于甾体化合物的生物转化又是其合成主要方式。
文中讲述了甾体化合物生物转化中的羟化反应及其相应条件影响等。
关键词：甾体化合物; 生物转化; 羟化反应。
甾体化合物(Steroids)又称类固醇，是环戊烷多氢菲类化合物的总称。
甾体化合物具有各种生物活性，由于甾体母核上取代基位置种类不同、双键位置或者立体构型等不同，形成了一系列具有独特生理功能的甾体化合物衍生物[1]。
甾体化合物种类繁多，普遍存在于自然界中，成千种甾体化合物已经被报道存在于一些生物体中。
比较常见的有：植物组织中的薯芋皂素类、大豆甾醇和油甾醇；昆虫中的蜕皮甾体；动物组织中的糖皮质激素、盐皮质激素类、雌二醇，孕酮和雄酮等性激素、胆固醇、胆酸等；还存在于酵母和霉菌等低等生物中，如麦角固醇等[2]。
甾体化合物具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克等药理作用。
近年来，甾体化合物在医疗领域的应用范围不断扩大，被广泛用于治疗风湿病、心血管、胶原性病症、淋巴白血病、人体器官移植、抗肿瘤、细菌性脑炎、皮肤病、内分泌失调、老年性疾病等[3]。
而生物转化是利用生物体系将加入到反应系统中的外源有机底物某一特定部位或功能基团进行特异性的结构修饰以获得有价值的不同化学产物的工艺[4]。
生物转化涉及的反应类型很多,如加氢、脱氢、氨化、脱氨、酞化、轻化、脱梭、水解、缩合、环氧化、酞胺化;卤化、酷化、脱水、甲基化、磷酸化、糖基转移反应以及底物分子的歧化、异构化、消旋化等[5]。
生物转化已经成功地应用于甾体化合物的研究与生产中，特别是甾体的羟化反应。
最早应用于工业生产的羟化反应就是利用黑根霉转化黄体酮生成Ⅱα羟基衍生物。
本文概述在生物转化甾体化合物中羟化反应的研究进展。
1 羟化反应机理同位素示踪试验的研究表明，转化到甾体化合物上的羟基是直接取代甾体碳架上的氢位置，并且取代过程中没有发生立体构型的变化，也不是通过形成烯的中间体来完成的，即羟基取代的立体构型(α或β构型)是由氢原子原来所处的空间位置决定。
一种生物转化类固醇类化合物获取羟基化化合物的方法[发明专利]
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专利名称：一种生物转化类固醇类化合物获取羟基化化合物的方法
专利类型：发明专利
发明人：许莲花,马炳炳,王倩文
申请号：CN201910448353.0
申请日：20190528
公开号：CN110229838A
公开日：
20190913
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种利用细胞色素P450酶的重组菌生物转化类固醇类化合物获得羟基化化合物方法。
该方法首先制备共表达重组大肠杆菌，然后对该重组大肠杆菌进行前培养和扩大培养，收集菌体后用于对类固醇类化合物进行生物转化；本发明采用细胞色素P450酶CYP105D7重组大肠杆菌生物转化类固醇类化合物，生成2β位和16β位羟基化化合物；经过定点突变，构建了更高效的重组突变株，转化率比野生型提高了近20倍。
申请人：浙江理工大学
地址：310018 浙江省杭州市江干经济开发区2号大街928号
国籍：CN
代理机构：杭州求是专利事务所有限公司
代理人：邱启旺
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3-甾酮-9α-羟基化酶基因、3-甾酮-9α羟基化酶还原酶基因、相关载体和工程菌及应用[发明专利]
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专利名称：3－甾酮－9α－羟基化酶基因、3－甾酮－9α羟基化酶还原酶基因、相关载体和工程菌及应用
专利类型：发明专利
发明人：魏东芝,王风清,魏巍,范书玥,姚抗
申请号：CN200910051613.7
申请日：20090520
公开号：CN101565709A
公开日：
20091028
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种3－甾酮－9α－羟基化酶基因及3－甾酮－9α－羟基化酶还原酶基因，通过构建各种表达载体并转化相关菌株，从而获得多种高表达菌株，包括大肠杆菌、链霉菌和分枝杆菌，还可构建无3－甾酮－9α－羟基化酶活性的分枝杆菌，上述构建的高表达菌株或其粗酶液可以用于催化生产3－甾酮－9－α羟基化甾体化合物，上述无3－甾酮－9α－羟基化酶活性的分枝杆菌可以用于降解甾醇制备雄甾－4－烯－3，17－二酮或雄甾－1，4－二烯－3，17－二酮，上述这些工程菌株可以大大提高甾体药物的生产效率与产品品质，有助于降低甾体药物生产过程中的能耗、提高药物前体的利用率、简化生产步骤，降低生产成本，且反应条件温和、环境友好，适合于大力推广应用，具有较高的经济效益和社会效益。
申请人：华东理工大学
地址：200237 上海市梅陇路130号
国籍：CN
代理机构：上海智信专利代理有限公司
代理人：王洁
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用于治疗性应用的C-19甾族化合物[发明专利]
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专利名称：用于治疗性应用的C-19甾族化合物专利类型：发明专利
发明人：马丁·温迪施
申请号：CN200880115837.3
申请日：20081112
公开号：CN101854979A
公开日：
20101006
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及C-19甾族化合物、特别是具有雄甾烯-17-(OR)-3-酮结构的C-19甾族化合物在预防和/或治疗应用中的新应用，其中R是氢或未取代或取代的烷基、芳基、酰基，或任何在生物代谢或化学去保护后产生羟基的基团。
具体来说，本发明涉及选择表现出对雄激素受体的高的结合亲和性以阻断二氢睾酮结合，并在同时提供合成代谢效应的性质的C-19甾族化合物，它们可用于某些应用。
治疗性应用具体来说包括基于影响或控制胶原蛋白的概念和相关的治疗性方面，以及利用提到的C-19甾族化合物的某些公开的效应的概念，这些效应是基于阻断雄激素受体(AR)对天然雄激素二氢睾酮(DHT)的结合，同时主要是避开了直接的芳香化酶抑制效应。
本发明还描述了含有这种化合物与二甲基异山梨醇的组合的组合物。
申请人：普罗西玛有限责任公司
地址：德国埃朗根
国籍：DE
代理机构：中原信达知识产权代理有限责任公司
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一种促进还原力再生提高微生物羟化DHEA转化效率的方法[发明专利]
![一种促进还原力再生提高微生物羟化DHEA转化效率的方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/56ad77ca5901020206409c52.png)
专利名称：一种促进还原力再生提高微生物羟化DHEA转化效率的方法
专利类型：发明专利
发明人：许正宏,史劲松,李会,李聪
申请号：CN201610082026.4
申请日：20160205
公开号：CN105543320A
公开日：
20160504
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于生物技术领域，具体涉及一种亚麻刺盘孢霉(Colletotrichum？lini)ST-1高效转化DHEA的5L发酵罐工艺。
本发明的技术方案包括菌种活化、种子培养、DHEA生物转化、产物检测等步骤，通过对转化过程中底物消耗、残糖含量等指标的监控，将分批投加底物与促进还原力再生相结合解决了底物投料浓度和转化效率都比较低的问题。
此方法提高了产物得率，缩短了转化周期，操作简便，投料量高，适用于甾体化合物生物转化的大规模生产。
申请人：江南大学
地址：214122 江苏省无锡市滨湖区蠡湖大道1800号
国籍：CN
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一种C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法[发明专利]
![一种C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/96eccbcb482fb4daa48d4b9b.png)
专利名称：一种C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法
专利类型：发明专利
发明人：张鹏,焦明坤,仇波,肖飞
申请号：CN201810552189.3
申请日：20180531
公开号：CN110551170A
公开日：
20191210
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种C‑19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法，以雷公藤内酯醇及其衍生物为原料，与酰化试剂和缚酸剂在反应溶剂中在‑78～0℃反应后升温至‑5～5℃，加酸溶液淬灭反应，反应液用萃取溶剂稀释萃取，得到的有机相经饱和氯化钠水溶液洗、浓缩、柱层析得到C‑19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物。
本发明的合成方法，步骤少，耗时短，收率高，纯度高。
申请人：欣凯医药化工中间体(上海)有限公司,欣凯医药科技(上海)有限公司
地址：201203 上海市浦东新区中国(上海)自由贸易试验区李冰路67弄3号楼3层
国籍：CN
代理机构：上海一平知识产权代理有限公司
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【CN109892594A】具有降血脂功能的组合物、制备方法及应用【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910167100.6(22)申请日 2019.03.06(71)申请人 通化禾韵现代农业股份有限公司地址 134100 吉林省通化市通化县光华镇光华村(72)发明人 殷秀岩 时东方 隋明义 徐燕春 单树华 陈亮 谭志强 刘铭 (74)专利代理机构 北京恒和顿知识产权代理有限公司 11014代理人 邵长松(51)Int.Cl.A23L 19/00(2016.01)A23L 33/115(2016.01)A23L 33/105(2016.01)A61K 36/45(2006.01)A61P 3/06(2006.01)A61K 35/60(2006.01)(54)发明名称具有降血脂功能的组合物、制备方法及应用(57)摘要本申请实施例公开了一种具有降血脂功能的组合物，包括以下重量份数的原料：蓝莓120~380份；鱼油微胶囊粉40~80份；糊精20~60份。
该组合物可以应用于制备降血脂的保健食品或者药物，通过蓝莓和鱼油的协同作用，能够有效提高血清中的高密度脂蛋白胆固醇含量，降低血清中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇含量，从而起到较好的降血脂的作用。
此外，该组合物的口味较好，安全性高。
权利要求书1页 说明书7页CN 109892594 A 2019.06.18C N 109892594A1.一种具有降血脂功能的组合物，其特征在于，由以下重量份数的原料组成：蓝莓120~380份；鱼油微胶囊粉40~80份；糊精20~60份；其中，所述组合物中的120~380份蓝莓为10~30份蓝莓膏，所述蓝莓膏的密度为1.28-1.33g/cm 3。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中包括以下重量份数的原料：蓝莓膏10~20份；鱼油微胶囊粉60~80份；糊精20~60份。
3.一种具有降血脂功能的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：提取蓝莓得到蓝莓膏；将鱼油微胶囊粉40~80份、糊精20~60份和蓝莓膏10~30份混匀，得到第一混合物；将所述第一混合物制软材，制粒，干燥，得到具有降血脂功能的组合物；其中，提取蓝莓得到蓝莓膏的步骤包括：将蓝莓加入55%~65%食用酒精中，得到第一混合液，其中，所述食用酒精与所述蓝莓的质量比为1:6~8；将所述第一混合液的pH值调节为3.8~4.2；在50℃~55℃下温浸提取50~70分钟，得到提取液；回收所述提取液中的食用酒精，并浓缩至密度1.28~1.33 g/cm 3，得到蓝莓膏。
羟基化甾体的生物合成
羟基化甾体的生物合成羟基化甾体是一类特殊的化学物质，具有许多重要的生物学功能。
主要有以下几项：1. 调节体温：羟基化甾体具有亲水性，能够保持体内的湿度和热量，起到调节体温的作用。
2. 调节体内水平衡：羟基化甾体对于体内的水分平衡很重要，它能够维持体内的pH值和离子平衡，从而维持体内水平衡。
3. 阻止细胞死亡：羟基化甾体具有抗氧化作用，能够有效阻止细胞死亡。
4. 促进细胞增殖：羟基化甾体可以促进基因的表达，从而促进细胞增殖。
5. 保护和维护心血管系统：羟基化甾体有助于改善血液循环，保护和维护心血管系统的健康。
6. 促进肝脏新陈代谢：羟基化甾体有助于肝脏新陈代谢，它们能有效减少体内有害物质的吸收和生产。
7. 促进消化系统功能：羟基化甾体有助于促进消化系统的功能，能够降低胃酸分泌量，促进食欲。
以上就是羟基化甾体在生物学上的主要功能。
它们十分重要，而研究如何利用这类物质实现基因治疗、抗衰老、药物运输以及其他的生物学功能，也开始成为当前热门的研究课题。
在生物合成领域，特别是生物合成羧酸类物质方面，已经取得了非常重要的进展。
一、研究表明，可以通过基因编辑技术来进行羟基化甾体的生物合成。
通过基因编辑，可以改变基因的表达，从而实现羟基化甾体的构建。
基因编辑能够精准地控制基因的表达，从而有效促进羧肽的合成，实现细胞膜和细胞表面有效调节的目的。
二、另外，还可以通过化学反应实现羟基化甾体的生物合成。
可以将复杂的有机分子与活性基团进行反应，形成羟基化甾体。
化学反应主要依赖于酶作用，从而实现羟基修饰。
三、可以通过生物合成技术来进行羟基化甾体的合成。
生物合成技术主要利用细菌、真菌、植物细胞等生物制备羟基甾体，细胞中需要添加必要的碳源、氧气、氮源等物质，维护其稳定性。
四、最后，还可以通过化学合成和生物化学的方法来实现羟基化甾体的生物合成。
通过这种方法，可以添加有机化合物，改变其形状，从而实现羟基甾体的合成。
通过以上四种方法，可以有效的实现羟基化甾体的生物合成。
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(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910152033.0
(22)申请日 2019.02.28
(71)申请人 武汉大学
地址 430072 湖北省武汉市武昌区珞珈山
武汉大学
(72)发明人 瞿旭东 周强辉 张亚楠 王军林
(74)专利代理机构 武汉科皓知识产权代理事务
所(特殊普通合伙) 42222
代理人 彭劲松
(51)Int.Cl.
C12P 33/12(2006.01)
C12R 1/645(2006.01)
(54)发明名称一种用于系列甾类化合物19位羟化的生物转化方法(57)摘要本发明公开了一种用于系列甾类化合物19位羟化的生物转化方法，属于化学及生物学领域。
本发明方法步骤为：将甾类化合物和铁盐加入到含生物转化菌株的液体培养基中进行培养，所述的生物转化菌株包含具有甾类化合物C -19位羟化功能的菌株以及含有甾类化合物C -19羟化基因的异源表达菌株；所述的甾类化合物包含可托多松，17位和/或21位羟基保护的可托多松，以及在前述限定化合物基础上对甾醇骨架的其他修饰。
本发明可用于甾醇19位高效羟化，获得系列甾醇羟化产物。
本发明解决了甾体类化合物在19位羟化产物产率低、选择性差等问题，所用原料廉价易得，反应条件温和，底物普适性好，产率高，制备过程简单，
具有很高的工业应用价值。
权利要求书1页 说明书6页CN 109852659 A 2019.06.07
C N 109852659
A
1.一种用于系列甾类化合物19位羟化的生物转化方法，其特征在于：包括如下步骤：将甾类化合物和铁盐加入到含生物转化菌株的液体培养基中进行培养；所述的生物转化菌株包含具有甾类化合物C -19位羟化功能的菌株以及含有甾类化合物C -19羟化基因的异源表达菌株。
2.根据权利要求1所述的用于系列甾类化合物19位羟化的生物转化方法，其特征在于：所述的生物转化菌株为Thanatephorus cucumeris NBRC 6298或Aspergillus oryzae NSAR1。
3.根据权利要求1所述的用于系列甾类化合物19位羟化的生物转化方法，其特征在于：
所述的甾类化合物的结构式如通式I所示：
通式I中，R 1和/或R 2为烷基、取代烷基、硅基、酰基。
4.根据权利要求3所述的用于系列甾类化合物19位羟化的生物转化方法，其特征在于：所述的甾类化合物为对通式I所示化合物的甾醇骨架做了修饰的化合物。
5.根据权利要求1所述的用于系列甾类化合物19位羟化的生物转化方法，其特征在于：所述的甾类化合物为17-乙酰基-可托多松。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用于系列甾类化合物19位羟化的生物转化方法，其特征在于：包括如下步骤：将生物转化菌株接种到固体培养基上活化，活化后的菌株接种于液体培养基中培养2-3天，按照5-10％的接种量再转接到新鲜的液体培养基中培养2-3天后加入甾类化合物和铁盐，继续培养直至转化率达到最高。
7.根据权利要求6所述的用于系列甾类化合物19位羟化的生物转化方法，其特征在于：所述的培养的条件为30℃、200rpm。
8.根据权利要求6所述的用于系列甾类化合物19位羟化的生物转化方法，其特征在于：所述的铁盐包括硫酸亚铁铵、硫酸亚铁、氯化亚铁、硝酸亚铁、硫酸铁铵、硫酸铁、氯化铁、硝酸铁等。
9.根据权利要求6所述的用于系列甾类化合物19位羟化的生物转化方法，其特征在于：加入铁盐后铁离子的终浓度为1-1.5mmol/L。
权 利 要 求 书1/1页2CN 109852659 A。