MGMT在替莫唑胺(TMZ)治疗恶性脑胶质瘤中的表达和意义

合集下载

论述MGMT在脑胶质瘤中的表达及其意义

论述MGMT在脑胶质瘤中的表达及其意义脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，占颅内肿瘤的40%以上，年发病率约为十万分之五。

目前临床常规治疗是以手术切除为主，术后联合放疗和化疗等综合治疗。

术后化疗可以部分杀灭或抑制残存的肿瘤细胞，是胶质瘤综合治疗措施中的重要步骤之一，而影响化疗效果的重要因素之一就是肿瘤细胞对化疗药物的敏感性及耐药性如何。

相关研究表明，决定DNA修复酶-O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT) 表达量的主要因素就是MGMT基因启动子的甲基化状态，而MGMT在胶质瘤组织中的表达与肿瘤细胞的耐药性相关，有可能影响到患者的化疗效果及预后。

本研究通过测定胶质瘤组织中MGMT的表达水平，拟预先评估患者对烷化剂等化疗药物的耐药性，对于指导临床个性化化疗，提高疗效等方面有着重要意义。

1 材料与方法1.1 材料1.1.1 纳入标准收集昆明医学院第三附属医院神经外科2009年1月至2011年10月手术切除的63例经病理学诊断为胶质瘤的肿瘤标本组织。

所有患者术前未行放化疗及患有其他肿瘤。

1.1.2 病例特点患者年龄14岁～75岁，平均41.2岁，其中男性33例，女性30例；按照WHO关于中枢神经系统肿瘤分类法，将63例脑胶质瘤分为4组：Ⅰ级组7 例，Ⅱ级组20例，Ⅲ级组19例，Ⅳ级组17例。

各组别患者年龄及性别构成无统计学差异。

1.1.3 标本处理所有肿瘤组织标本均尽快送至病理科，经中性福尔马林液固定16h～24h，然后石蜡包埋，4€%em厚度连续切片2张。

一张切片行HE染色，作为组织学分级，一张切片行免疫组织化学染色。

1.2 方法1.2.1 主要试剂浓缩型鼠抗人MGMT单克隆抗体、通用型SP广谱试剂盒、DAB显色剂均购自北京中山金桥生物公司。

按照试剂盒说明书提供的实验方法进行。

1.2.2 免疫组织化学染色石蜡切片经二甲苯脱蜡，梯度酒精水化，3%过氧化氢甲醇溶液，室温下孵育20分钟，以阻断内源性过氧化物酶活性，蒸馏水冲洗后，在室温下抗原修复；滴加鼠抗人MGMT单克隆抗体，孵育60min(37℃)；生物素标记的第二抗体，室温孵育10min；链霉菌抗生物素-过氧化物酶溶液，室温孵育10min；DAB 显色；显微镜下观察显色情况，显色适度后自来水冲洗中止反应，然后脱水、透明、封固，光镜下观察并摄片。

miR-370调控MGMT增强替莫唑胺对胶质瘤细胞化疗敏感性的实验研究

１２３实时荧光定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）采用ＴＲＩｚｏｌ
法提取１ × １０８个细胞总ＲＮＡ。Ｔｒｉｚｏｌ试剂提取总
ＲＮＡ，充分干燥后加入２０ μｌＤＥＰＣ水溶解沉淀，－
数据库预测发现ｍｉＲ⁃３７０和ＭＧＭＴ存在靶向结合
反应，配制２０ μｌ逆转录反应体系，混匀３～５ｓ，３７
ｍｉＲ⁃３７０ｍｉｍｉｃｓｇｏｒｕｐｗａｓ５６５ ± ０７７ｍｗｈｉｃｈｗａｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔａｈｔｏｆｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐａｎｄｍｉＲ⁃ＮＣｇｒｏｕｐ（Ｐ＜００５）．Ｔｈｅ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＧＭＴｐｒｏｔｅｉｎｉｎｍｉＲ⁃３７０ｍｉｍｉｃｓｇｒｏｕｐｗａｓｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（０２８ ± ００３ｖｓ．０６３ ± ００５，Ｐ＜
ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｖｉａｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＯ６ ⁃ｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｎｅ⁃ＤＮＡｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＭＧＭＴ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＵ８７ｃｅｌｌｓｗｅｒｅ
ｃｕｌｔｕｒｅｄｉｎｖｉｔｒｏａｎｄＴＭＺ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＵ８７ｃｅｌｌｓｗａｓｉｎｉｔｉａｔｅｄｂｙｔｈｅｓｔｅｐｗｉｓｅｒｅｖｕｌｓｉｏｎｗｉｔｈＴＭＺ．Ｕ８７／ＴＭＺＲｃｅｌｌｓｗｅｒｅ
５６５±０７７，高于对照组和ｍｉＲ⁃ＮＣ组（Ｐ＜００５）；而ｍｉＲ⁃３７０ｍｉｍｉｃｓ组细胞ＭＧＭＴ蛋白表达量低于对照组（０２８±００３ｖｓ．０６３

替莫唑胺应用于恶性脑胶质瘤的研究进展

·８９·
万方数据
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅａｎｄＭｅｎｔａｌＨｅａｌｔｈ．２００９，Ｖ０１．９。Ｎｏ．１
最低推荐剂量１００ｍｇ·ＩＴＩ～。４联合放射治疗
若肿瘤于手术加放疗后残余的肿瘤细胞数为１０９个即１ｇ时，由于ＣＴ图像上不能查出，此时若不进一步治疗，残余的细胞仍会分裂增殖，恢复到１０１１个细胞数只需要５０余天时间；若治疗后残余的肿瘤细胞数再减少一个数量级为１０８个，此时若停止治疗则恢复到１０１１个细胞数也只需７０余天。故手术及放疗后必须继续化疗进一步杀灭残留的肿瘤细胞巩固手术和放疗的效果Ｌ９］。Ａｔｈａｎａｓｓｉｏｕ等ｕ叫对１３０例多形性胶质母细胞瘤研究报道显示，放疗同时联合ＴＭＺ与单纯放疗相比，无论１年总生存时间（１３．４个月：７．７个月，Ｐ＜０．０００１）还是１年总生存率（５６．３％：１５．７％）均有显著提高，而且联合治疗方案副作用较小。一项由欧洲癌症研究和治疗组织及加拿大国立癌症研究所共同完成的Ⅲ期临床试验数据显示：５７３例患者被随机分为放疗组和放疗＋ＴＭＺ化疗组，中位随访时间为２８个月，放疗加ＴＭＺ组化疗与单纯放疗相比病死率降低了３７％（Ｐ＜０．００１），中位生存期分别为１４．６个月、１２．１个月，２年生存率分别为２６．５％、１０．４％。证实放疗＋ＴＭＺ综合治疗对胶质母细胞瘤有良好疗效［１１１。ＴＭＺ联合放疗治疗胶质瘤具有协同作用，且具有很好的耐受性［１２。。联合放化疗不仅可以利用ＴＭＺ代谢产物所具有的细胞毒性和放疗本身对细胞的杀伤作用，还可以利用ＴＭＺ的放疗增敏性［１３｜。利用两种疗法的协同效应，可减少ＴＭＺ的使用剂量。放疗前１～２ｈ口服ＴＭＺ，即可充分利用ＴＭＺ具有的放疗增敏性。５联合化疗
用免疫组化检测ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲｅｃｅｐｔｏｒ一２和ＣＤ３４，提示联合用药有抗肿瘤血管生成作用。６耐药

评价替莫唑胺对脑胶质瘤治疗敏感性的新方法

《中国癌症杂志》2018年第28卷第9期 CHINA ONCOLOGY 2018 Vol.28 No.9657欢迎关注本刊公众号·专家述评与论著·［摘要］背景与目的：替莫唑胺（temozolomide ，TMZ ）是治疗胶质母细胞瘤的唯一化疗药。

O 6-甲基鸟嘌呤DNA 甲基转移酶（O 6-methylguanine-DNA methyltransferase ，MGMT ）基因启动子甲基化是评价TMZ 敏感性的唯一指标。

但通过检测MGMT 的甲基化程度来评估TMZ 的敏感性是不够的，因为目前MGMT 检测只是定性检测，而且这种检测只能反映DNA 损伤修复的一条通路，而另两条通路的修复情况却没有反映出来。

方法：该研究一方面是应用高分辨率熔解曲线（high resolution melting ，HRM ），对MGMT 的甲基化进行定量检测，同时应用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction ，RTFQ-PCR ）来探讨另外两条修复通路蛋白N-甲基化嘌呤DNA 糖基化酶（N-methylpurine DNA glycosylase ，MPG ）和人类烷烃羟化酶基因同系物2（alkane hydroxylase gene homolog 2，ALKBH 2）的mRNA 表达。

将MPG 和ALKBH 2的表达分为高表达和低表达。

结果：结合MGMT 的甲基化（阳性）和非甲基化（阴性）程度，再把MPG 和ALKBH 2结合起来评估患者对TMZ 的敏感性。

三阳性（MGMT 非甲基化，MPG 阳性和ALKBH 2阳性）通信作者：刘云会 E-mail: liuyh@刘云会，中国医科大学附属盛京医院副院长，神经外科主任，主任医师、教授、博士研究生导师。

1997年获得日本山梨医科大学博士学位，1999年完成美国UCLA Cedars-Sinai Medical Center博士后研究工作。

胶质瘤干细胞样细胞中MGMT表达以及与替莫唑胺的耐药关系研究

《国神经肿瘤杂志》２１，（）１７１４中０１９２：０～１
．
１７０
论著．
胶质瘤干细胞样细胞中ＭＧＭＴ表达以及与替莫唑胺的耐药关系研究
仇志坤一沈冬，．，赛克，陈银生，冯冰虹，陈忠平
（．山大学肿瘤防治中心神经外科／经肿瘤科，广东广州５０６；１中神１００
功富集胶质瘤干细胞样细胞：２１ＳＭＧ４Ｓ２５ＳＭＧ１Ｕ７Ｇ、８Ｇ、ＲＧ和ＭＧ２。质瘤干Ｕ５Ｇ、Ｋ一Ｇ、Ｆ９Ｇ、Ｋ一Ｇ、３３Ｕ７ＭＧ１ＲＧ胶
细胞样细胞高表达Ｃ１３Ｎｓｎ和Ｓｘ２等干细胞标志．且低表达ＧＡＤ３、ｅｔｉｏ－而ＦＰ和ＴＪ胶质瘤干细胞样细胞均能Ｕ１在裸鼠移植成瘤。ＭＧＭＴ在８株胶质瘤细胞及Ｕ７ＭＧＧ和ＭＧ２中为阴性，而在Ｕ５Ｇ、Ｋ一Ｇ、８Ｇ、Ｒ１ＲＧ２１ＳＭＧ４
２广东药学院，广东广州５００）．１０６
【要】背景与目的：６摘０甲基鸟嘌呤ＤＡ甲基转移酶（６ｅｈｌａｉＮｔｙｒｎｒｓ，ＭＴ是一Ｎ０一ｔｙｇｎｎＤＡｍｅｌａｆａｅＭＧ）ｍｕｅｈｔｅ
５０６，．Ｃｉａ２ＧａｇｏｇＰａｍｃｕｉｌｎｅｓｙＧｕｎｚｏ１０６ＰＲ．ｈｎ）１００ＰＲ．ｈｎ；．ｕｎｄｎｈｒａｅｔａｉｒｉ，ａｇｈｕ５００，．ＣｉａｃＵｖｔ

替莫唑胺在恶性胶质瘤治疗方面的研究进展

替莫唑胺在恶性胶质瘤治疗方面的研究进展
高行;王滨;孙绍伟;张恒;姚洪杰;边瑞民
【期刊名称】《中国医药科学》
【年(卷),期】2022(12)14
【摘要】恶性胶质瘤是常见的颅内原发性肿瘤,替莫唑胺(TMZ)是一种临床上用于治疗恶性神经胶质瘤的DNA-烷化剂药物。

DNA修复蛋白O^(6)-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O^(6)-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)的表观遗传沉默是TMZ治疗恶性胶质瘤的重要靶点,因此,对于缺乏MGMT启动子甲基化的肿瘤患者TMZ不能发挥有效的治疗效果。

同时,研究表明通过基因治疗降低MGMT水平可显著增加TMZ的治疗作用,降低治疗抗性。

因此,本研究对TMZ在恶性胶质瘤治疗的作用机制和化学抗性进行综述,以期为今后TMZ的临床应用提供理论依据。

【总页数】4页(P36-39)
【作者】高行;王滨;孙绍伟;张恒;姚洪杰;边瑞民
【作者单位】滨州医学院附属医院药学部
【正文语种】中文
【中图分类】R-1;R739.41
【相关文献】
1.替莫唑胺在恶性胶质瘤化疗中的研究进展
2.替莫唑胺应用于恶性胶质瘤的研究进展
3.调强适形放射治疗联合替莫唑胺化疗治疗恶性脑胶质瘤的近期疗效及安全性
评价4.替莫唑胺联合放射治疗复发性恶性脑胶质瘤的研究进展5.替莫唑胺联合放疗治疗新诊断的恶性胶质瘤患者：O^6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶促甲基化和Ki-67可作为评价存活率和治疗反应的指标(英文)
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

替莫唑胺治疗脑恶性胶质瘤的文献复习

替莫唑胺治疗脑恶性胶质瘤的文献复习替莫唑胺(TMZ)是一种治疗中枢系统肿瘤有效性、耐受性较好的口服烷化剂。

显著地改善了恶性脑肿瘤患者的整体存活率，并已纳入这些肿瘤治疗的新方法。

TMZ具有较宽的抗肿瘤谱,可口服,易于透过血脑屏障,酸性环境下稳定,与其他药物没有叠加毒性,可用于对亚硝基脲耐药的患者,现已作为一线化疗药物在临床推广应用。

本文拟就近年来替莫唑胺治疗脑恶性胶质瘤方面的进展作一综述。

1 替莫唑胺单药化疗多年来恶性脑胶质瘤的治疗一直以手术、放疗为主，但是对恶性脑胶质瘤来说手术和放疗都不能明显的改善恶性脑肿瘤患者的存活期，并且从严格意义上讲手术和放疗都属于局部治疗。

而恶性脑胶质瘤多呈浸润生长，不进行全脑及全身治疗的方法都很难取得预期疗效，化疗是一种全脑治疗，特别在恶性脑胶质瘤的治疗中占有重要地位，但因为：(1)血脑屏障影响肿瘤组织对化疗药物的吸收；(2)血脑屏障上的外向蛋白泵可以将一些化疗药泵出中枢神经系统；(3)肿瘤组织血流不足，化疗药物进入少。

使得传统化疗药物在恶性脑胶质瘤的治疗中遇到瓶颈。

替莫唑胺(TMZ)[1]为咪唑四嗪类衍生物，替莫唑胺在生理pH条件下经快速非酶催化转变为活性化合物MTIC［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］，MTIC进一步降解为具有活性的甲基化重氮阳离子和经肾脏排泄的终产物5-氨基咪唑-4-甲酰胺(AIC)。

重氮甲烷的细胞毒性是对DNA的甲基化,甲基化重氮阳离子能够将甲基转移到DNA上,形成N7甲基鸟嘌呤、O3甲基腺嘌呤和O6甲基鸟嘌呤加合物。

在DNA复制过程中不能为第6位氧原子甲基鸟嘌呤找到配对碱基，因此子链DNA有缺口形成，缺口随细胞分裂而逐渐积累最终阻碍细胞复制启动从而使细胞周期停滞在G2-M期发生凋亡；还可使细胞DNA的单链或双链断裂，阻断DNA的复制而抑制肿瘤生长。

TMZ对肿瘤细胞的核酸、蛋白质及肽亲核区发生作用，可作用于肿瘤细胞分裂的各个时期。

替莫唑胺(TMZ)可口服给药，有及近100%的生物利用度，血脑屏障透过度好，脑脊液药物浓度是血浆药物浓度的30％～40％。

替莫唑胺化疗辅助治疗恶性胶质瘤的临床效果观察

替莫唑胺化疗辅助治疗恶性胶质瘤的临床效果观察目的探讨和分析应用替莫唑胺化疗辅助治疗恶性胶质瘤患者的临床效果及价值。

方法选取2011年6月-2013年7月在我院经病理学确诊为恶心胶质瘤患者72例为研究对象，采取数字标记法随机分成对照组和观察组，依据体表面积分别给予环己亚硝脲和替莫唑胺化疗，定期随访并行强化MRI或CT检查，对两组患者生活质量、未进展存活率进行调查，并对比两组患者实体瘤临床疗效及不良事件发生率。

结果观察组36例生活质量改善情况明显优于对照组，且其实体瘤完全缓解率及未进展存活率均明显高于对照组，不良事件发生率明显低于对照组，两组间上述指标对比差异均有统计学意义（P＜0.05）。

结论临床上对恶心胶质瘤患者替莫唑胺化疗辅助治疗，能有效抑制肿瘤生长，延长患者肿瘤未进展存活期，改善患者生活质量，且药物毒副作用轻，可作为临床上辅助治疗恶心胶质瘤的首选药物。

标签：恶性胶质瘤；替莫唑胺；化疗；生活质量恶性间质瘤作为临床上较为常见的一种原发性脑肿瘤，其临床治疗较为复杂，病死率及复发率较高，是临床治疗的一大重难点。

目前，临床上对恶性胶质瘤以手术切除联合相应药物治疗的综合方案为主，而化疗作为术后辅助治疗手段之一，其对改善患者预后及生活质量有着重要的作用。

为分析应用替莫唑胺化疗辅助治疗恶性胶质瘤的临床疗效，选取最近几年在我院确诊为恶性胶质瘤患者72例为研究对象，对其中36例行该药化疗，现将治疗结果整理报道如下。

1 资料与方法1.1 一般资料选取2011年6月-2013年7月在我院经病理学确诊为恶心胶质瘤患者72例为研究对象，其中男42例，女30；年龄32-68岁，平均年龄（52.4±4.6）岁；均属于多形性胶质母细胞瘤，Kamofsky评分≥60分，预计生存期至少3个月；将上述选取对象依照数字标记法随机分成对照组和观察组，每组36例，两组患者在性别、年龄、预计存活期等资料对比上无差异，具有可比性。

MGMT启动子甲基化对神经胶质瘤患者治疗及预后的临床意义

MGMT启动子甲基化对神经胶质瘤患者治疗及预后的临床意义韩雪涛; 周欢娣; 薛晓英【期刊名称】《《中国肿瘤临床》》【年(卷),期】2019(046)012【总页数】4页(P645-648)【关键词】神经胶质瘤; MGMT启动子甲基化; 预后; 治疗方案【作者】韩雪涛; 周欢娣; 薛晓英【作者单位】河北医科大学第二医院放疗科(石家庄市050000); 河北医科大学第二医院放疗科中心实验室(石家庄市050000【正文语种】中文神经胶质瘤是成人最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，约占原发性脑肿瘤的80%以上［1］。

其中恶性程度最高的胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）极易复发，其中位生存期不足2年［2］。

WHO分类将胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ级，随着基因组学的发展，越来越多的分子标记物被发现与胶质瘤的诊断与治疗相关。

2016年最新的WHO 中枢神经系统肿瘤分类已将异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突变、染色体1p/19q 共缺失等分子分型作为胶质瘤的重要分类依据，2018版的NCCN指南也推荐对胶质瘤患者进行基因检测，如TERT 基因突变、MGMT 启动子甲基化、ATRX基因突变、BRAF基因突变等，为个体化治疗提供依据。

O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）是一个关键的DNA 修复酶，可以逆转由烷化剂引起的DNA 损伤，从而导致对替莫唑胺（temozolomide，TMZ）和亚硝基脲类化疗药物的耐药性［3］。

MGMT 蛋白的表达量与其启动子甲基化的水平相关，MGMT启动子甲基化后可使MGMT 蛋白的表达减少，从而提高患者对治疗的反应［4］。

目前研究表明，MGMT甲基化与胶质瘤患者的预后及治疗决策有关，本文对胶质瘤患者MGMT 启动子甲基化的相关研究进行综述，探讨MGMT启动子甲基化检测对胶质瘤患者的重要临床意义。

MGMT基因在脑胶质瘤治疗中的意义

MGMT基因在脑胶质瘤治疗中的意义
陈金炳;刘健;杨华
【期刊名称】《贵州医药》
【年(卷),期】2005(29)8
【摘要】胶质瘤是颅内肿瘤中发病率最高的肿瘤，目前临床上多采取以手术治疗
为主辅以化学治疗和放射治疗。

氯乙基亚硝脲类烷化剂（CNUs），以其高脂溶性和易于透过血脑屏障的特性，长期以来被看为治疗脑胶质的最有效的化疗药物。

但抗药性的产生使其临床有效率不足30％，而成为脑胶质瘤化疗失败的主要原因。

06-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）修复亚硝类药物所造成的DNA损伤，是肿瘤细胞对亚硝类耐药的主要分子机制。

【总页数】2页(P765-766)
【作者】陈金炳;刘健;杨华
【作者单位】贵阳医学院附属医院神经外科,550004;贵阳医学院附属医院神经外科,550004;贵阳医学院附属医院神经外科,550004
【正文语种】中文
【中图分类】R739.41
【相关文献】
1.MGMT基因启动子甲基化与MGMT蛋白和NF-κB在脑胶质瘤的表达及意义[J], 程建杰;赵妤;李正金;田林波;王敏;毕磊;邵泽涛;潘云
2.MGMT、XRCC1基因在脑胶质瘤中的表达及其临床应用 [J], 王参智;罗林;
3.MGMT、XRCC1基因在脑胶质瘤中的表达及其临床应用 [J], 王参智;罗林
4.MGMT基因在脑胶质瘤组织中表达变化、突变及功能的生物信息学分析 [J], 朱鸣峰
5.MGMT、h MLH1基因在人脑胶质瘤中的表达及对常见药物化疗敏感性的影响研究 [J], 王传玺;梅洁;闫兆月;张凤平;段冉;丁艮晓
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

胶质瘤靶向MGMT增敏替莫唑胺治疗

胶质瘤靶向MGMT增敏替莫唑胺治疗替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）作为一种新型烷化剂药物对各种实体性肿瘤有着明显的抗肿瘤作用，其中在胶质瘤的治疗中，其作为一线用药更是有着不可取代的地位。

替莫唑胺能够对基因组DNA造成损伤，从而杀伤肿瘤细胞，但是这种损伤能被O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（O6-methylguanine DNA methyltranferase，MGMT）所修复，从而造成化疗耐药，直接影响替莫唑胺的杀伤肿瘤的作用。

本综述主要叙述了近期在本领域中最新的针对MGMT增敏替莫唑胺的研究。

[Abstract] Alkylating agents such as temozolomide（TMZ）are effective anticancer drugs for treating a variety of solid tumors. What’s more，it has an irreplaceable position in glioma treatment as a first-line drugs.TMZ exerts its effects mainly via a cytotoxic DNA lesion. Unfortunately，this damage may be repaired by the DNA repair enzyme O6-methylguanine DNA methyltransferase（MGMT），a key player in the resistance of cancers to TMZ. In this review，we provide an overview of recent advances about improving the killing of tumor cells by TMZ，with inhibition of MGMT being the most promising.[Key words] Glioma；MGMT；TMZ；Sensibilization脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发恶性肿瘤，约占所有原发颅内肿瘤的33.7%，主要治疗方式是以手术、放疗和化疗为主的综合治疗。

MGMT基因甲基化状态与脑胶质瘤替莫唑胺化疗的疗效分析

MGMT基因甲基化状态与脑胶质瘤替莫唑胺化疗的疗效分析研究目的本研究通过检测恶性胶质瘤组织中O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(06-methylguanine-DNA methytransferase,MGMT)基因启动子的甲基化状态,讨论其对恶性脑胶质瘤替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)化疗疗效及其预后的影响,以期为预见性、个体化化疗计划的选择提供临床参考。

研究方法观察对象:本研究收集安徽省立医院自2014年5月至2016年5月收治的经神经外科手术治疗且术后病理学检查确诊为恶性脑胶质瘤(WHO中枢神经系统肿瘤分类为Ⅲ级、Ⅳ级)的30例患者,其中女性13例,男性17例,年龄26-82岁,间变性星形细胞瘤(WHO Ⅲ级)7例,间变性少突胶质细胞瘤(WHOⅢ级)4例,胶质母细胞瘤(WHOⅣ级)19例。

观察方法:应用亚硫酸氢盐修饰后测序PCR(Bisulfite sequencing PCR,BSP)方法对肿瘤组织进行MGMT基因启动子甲基化状态的检测,依据检测结果分为甲基化组和非甲基化组;30例恶性脑胶质瘤患者均自愿接受神经外科手术治疗、术后行三维适形放射治疗(3DCRT)或适形调强放射治疗(IMRT)和替莫唑胺同步化疗以及6个周期的辅助化疗(5/28方案)。

依据WHO实体肿瘤客观疗效评价标准(Response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)及美国卫生与公共服务部制定的药物常见不良事件评价标准第四版(Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0,CTCAE-V4.0),评定30例恶性脑胶质瘤患者的近期疗效及药物的安全性。

追踪记录患者的无进展生存时间,并观察MGMT基因启动子甲基化状态与患者的性别、年龄、KPS评分、病理分级以及手术切除程度等之间的关系。

统计学方法:采用SPSS17.0和EXCEL统计软件进行数据分析。

替莫唑胺联合放疗治疗恶性胶质瘤的临床疗效分析

论著·临床论坛CHINESE COMMUNITY DOCTORS 中国社区医师2019年第35卷第15期在颅脑肿瘤中，恶性脑胶质瘤是一类发病率较高的常见肿瘤，可影响患者脑组织功能，出现癫痫、瘫痪等症状，对患者生命造成巨大威胁。

根据胶质瘤构成细胞的不同又分为星形母细胞瘤、神经母细胞瘤等多种类型。

该类肿瘤多发生于脑神经组织内，生长部位不同且恶变程度有所区别。

恶性脑胶质瘤具有细胞分化不良、肿瘤生长速度快且难以根治的特点，临床治疗以手术切除为主，但由于部分肿瘤难以彻底切除，具有浸润性生长的特点，术后易复发。

为了提高患者的临床治疗效果和术后生存期，手术后结合放化疗是十分重要的。

在恶性脑胶质瘤患者手术后给予其替莫唑胺同步放化疗治疗，取得了满意的临床疗效，现作如下报告。

资料与方法2015年3月-2017年12月收治恶性脑胶质瘤患者52例，经过CT、MRI 等辅助检查及术后病理诊断确诊，所有患者均接受手术治疗。

根据患者术后接受治疗方案不同分为两组。

对照组26例，男14例，女12例；年龄27～67岁，平均(58.3±8.2)岁；根据WHO 分级，Ⅰ级5例，Ⅱ级10例，Ⅲ级7例，Ⅳ级4例；术后观察肿瘤肉眼全切16例，肉眼残留10例。

观察组26例，男13例，女13例；年龄26～68岁，平均(58.7±8.6)岁；根据WHO 分级，Ⅰ级6例，Ⅱ级9例，Ⅲ级8例，Ⅳ级3例；术后观察肿瘤肉眼全切15例，肉眼残留11例。

需排除严重心、肝、肾等其他脏器严重病变者、不能配合治疗者及既往进行过脑部放化疗者。

两组一般资料比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。

方法：患者术后接受放化疗期间常规进行各项检查，主要包括血常规、肝肾功能检查等，一旦发现患者中性粒细胞＜1.5×109/L，立即给予其白细胞介素Ⅱ治疗。

术后患者多存在颅内压过高的表现，可通过使用甘露醇、地塞米松等药物进行降颅压治疗。

对照组患者在上述基础上进行放射治疗，放疗在CT 引导下进行，放疗范围为术前水肿区域、肿瘤病灶区域或手术切除边缘外1～2cm 处，将其设定为靶区。

MGMT甲基化、蛋白表达水平、酶活性对肿瘤患者预后的影响论文

ＭＧＭＴ甲基化在肿瘤中的作用除了能影响肿瘤对烷化剂类药物的敏感性，影响肿瘤预后，还能影响基因的不稳定性，主要体现在导致基因发生Ｇ∶Ｃ→Ａ∶Ｔ的突变。当ＭＧＭＴ通过启动子区域甲基化而导致自身蛋白表达下调时，能引起ＫＲＡＳ，ｐ５３，ＰＴＥＮ等癌基因、抑癌基因产生Ｇ∶Ｃ→Ａ∶Ｔ的突变，促进肿瘤的发生发展。这一改变为ＭＧＭＴ缺失和肿瘤发生建立了直接的联系。因此，ＭＧＭＴ甲基化或许能作为一个癌前病变的标志，也能作为肿瘤的早期诊断和判断进展的生物标志物［２］。
检测ＭＧＭＴ启动子区甲基化水平通常使用甲基化特异性ＰＣＲ（ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃＰＣＲ，ＭＳＰ）方法，由于ＭＳＰ来检测ＭＧＭＴ甲基化水平存在着一定的局限性，尤其是对于存放时间较久或太小的组织，ＭＳＰ的检测结果不能真实的反应甲基化情况，越来越多检测甲基化的技术被大家所应用，如焦磷酸测序法，具有高效性、精确定量、快速、可重复性等优点，逐步被大家认可，Ｄｕｎｎ等［２４］第一次使用焦磷酸测序法来检测胶质瘤组织中ＭＧＭＴ启动子区域甲基化程度与预后之间的关系，并且发现甲基化水平高的患者，其生存期和无进展生存期也相对更长。随后Ｓｈｅｎ等［２５］研究恶性度高的神经胶质瘤的中国患者在接受放疗和烷化剂化疗基础上，ＭＧＭＴ甲基化水平与其预后的关系，也应用了焦磷酸测序法检测其甲基化水平，并且发现其甲基化水平对患者生存期有
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５２９－５８０７．２０１５．０７．０３１作者单位：３１００５８杭州，浙江大学医学院病理学与病理生理学系通信作者：齐宏妍，Ｅ－ｍａｉｌ：ｑｉｈｏｎｇｙａｎ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

MGMT基因甲基化在胶质瘤化疗及预后中的意义

MGMT基因甲基化在胶质瘤化疗及预后中的意义MGMT基因甲基化在胶质瘤化疗及预后中的意义2007年10月25日 22:53:21 Thursday中华临床医师杂志征稿中华普通外科学文献八届全国帕金森病会期刊社的网站运营专家医学类核心期刊征稿全国抗菌药物会国际病毒性肝炎中华腔镜泌尿外科杂志第五届世界癌症会国际神经科技大会全用药学术会议国际药师论坛基因组活动周第四届抗体大会亚太临床微生物作者：黄磊作者单位：哈尔滨医科大学第一临床医学院神经外科，黑龙江哈尔滨 150001【摘要】化疗是恶性脑肿瘤的重要辅助治疗手段之一，然而其临床效果尚不理想。

肿瘤对化疗药物的耐药是影响化疗效果的重要原因。

DNA修复蛋白O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）在肿瘤耐药中的作用比较明确，而MGMT的表达与MGMT基因的甲基化状态密切相关。

本文总结有关研究的新进展，对MGMT基因甲基化与胶质瘤化疗及预后的相关性进行综述，为实现恶性胶质瘤预见性、个体化化疗，改善病人预后等提供理论依据。

【关键词】神经胶质瘤 O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶基化人脑胶质瘤是最常见的原发性恶性颅内肿瘤，治疗方法已由单一的手术治疗发展到手术加放疗和化疗等综合治疗，但胶质瘤病人的预后并没有得到明显改善。

化疗是综合治疗措施中的重要步骤之一，肿瘤对化疗的耐受是影响化疗效果的重要因素之一。

DNA修复酶——O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT）在胶质瘤组织中的表达与肿瘤的耐药性相关，且MGMT基因启动子的甲基化状态是决定MGMT表达量的主要因素，并可能影响病人的化疗效果及其预后。

1 MGMT基因及蛋白的结构、功能和作用特点MGMT在人类由MGMT基因编码，而在细菌中由ada和ogt基因编码。

人类MGMT基因定位于染色体10q24.33-qter，全长170 kb，含5个外显子，4个内含子，碱基序列中A∶C∶G∶T为1.09∶1.45∶1.07∶1。

MGMT不同表达水平与替莫唑胺对胃肠胰神经内分泌肿瘤疗效的相关性

MGMT不同表达水平与替莫唑胺对胃肠胰神经内分泌肿瘤疗效的相关性祁志荣1李远良1，,王超1李晓蔻02,罗杰5*,谭煌英1Effect of different expression statue of MGMT on ma efficaco of temozolomiCa in gasmoen-teropancreatic neuoendocane mm oreQI Zhinny1,LI Ynanliand1^2,WANG Chuy1*,LI Xiaodou1'2,LUO Jia5,TAN Huanyyiny11DenartmenO of Intenrativn Oncolofa;3DenartmenO cf PatOolofa,Chinn-Japan FOendsPip Hospital,Beijiny100029,Chinn；5Beijiny Uno versPa of Chinest Menicinn,Beijing100029,Chinn.[Abstract]Objective:To s/Py the expression of O7-me/ylauaninc DNA me/yU//sfemse (MGMT)1/mortissues and U explore its ekect ox the prognosis of gasWoentenvancrea/c neynendocrine tumors(GEP-NETs)withUmozolomiSc(TMZ)based chemo/erapy.Method：:The/mor tissues of)patients with abvanced GEP-NETswho received TMZ combined with Tiggic1oar ho s pill from20)to20)were collecud.ImmuhohisUchemistm wasused to deUet the expression of MGMT pnUin1the/mor tissues.They were cmssified as MGMT nega/ve gnnp andMGMT positive gnnp according to the expression.The pngnssiox free survival Sme(PFS)and drup safety were c-vvluaUd and analyzed during the follow up peUod.The correla/ox analysis between the expression level of MGMT andthe Weatuent ekect of TMZ based chemo/erapy was performed.Result::Eight cases(93.3%)were negaSve forMGMT expression1the/mor tissues of)pa/ents,7cases(46.7%)were positive for MGMT expression.After7courses of chemo/erapy,the objective nspoxse rate(ORR)of the MGMT nega/ve gnnp was3/8,which wassignificantly higher than the0/P of the MGMT positive gnnp.The median pngmssiox-free survival Sme(mPFS)ofpa/ents1the MGMT expression-positive gnnp was7moxths,whke the mPFS of the pa/ents1the MGMT expres-siox-nega/ve group could not be obtained at pnsenW b nt it was signlcantly loxger than the MGMT-positive gnnp.The diRerence between the two groups was statis/caLy significant(P=0.0006).Adverse nac/oxs of clemotSerapywere boxc marrow suppnssiox and diges/ve system reactioxs below grade6.Conclusion:The ekicacy of TMZ chemc-Wieraby is closely related to the expression of MGMT1/mor tissues.The expression of MGMT on be used as a bie-logicai indicaUr of the nspoxse of patients with gastnltestlal pancreaSo heyroendocUhc tumors U TMZ Weatuent.【Key words】heynendocUhe/mors,c hemo/empy,MGMT,UmozoCmideModern Oncology2021,29(11)：6)-1263【摘要】目的:通过检测肿瘤组织中O7-甲基鸟嘌吟-DNA甲基转移酶(MGMT)的表达，探讨其与胃肠胰神经内分泌瘤以替莫唑胺为基础化疗患者预后的相关性。

MGMT在人脑胶质瘤中的表达及其意义

MGMT在人脑胶质瘤中的表达及其意义赵健;雷建宾;姜海涛;王拓【期刊名称】《现代肿瘤医学》【年(卷),期】2008(016)001【摘要】目的:探讨MGMT的表达水平与脑胶质瘤的关系.方法: 53例脑胶质瘤标本分为4组,经免疫组化染色后,观察MGMT的表达部位和程度.结果: MGMT在脑胶质瘤中的表达呈棕黄色或棕褐色粗大颗粒,定位于胞浆内,阳性细胞散在或局灶性,染色强度及分布不均、缺乏明显规律.不同病理分级脑胶质瘤的MGMT阳性表达率无显著性差异(P=0.335);MGMT表达阳性与MGMT表达阴性的脑胶质瘤患者的平均年龄组间无显著性差异(P=0.457);男性与女性脑胶质瘤患者的MGMT阳性表达率之间无显著性差异(P=0.519).结论: MGMT的表达水平与脑胶质瘤的恶性度、患者的年龄及性别无明显相关性,仅根据肿瘤恶性度而使用烷化剂进行化疗是不科学的,测定MGMT在脑胶质瘤中的表达水平有助于评估人脑胶质瘤细胞对烷化剂的耐药程度.【总页数】4页(P26-29)【作者】赵健;雷建宾;姜海涛;王拓【作者单位】陕西省蒲城县人民医院,陕西,蒲城,715500;陕西省蒲城县人民医院,陕西,蒲城,715500;西安交大第一附属医院神经外科,陕西,西安,710061;西安交大第一附属医院神经外科,陕西,西安,710061【正文语种】中文【中图分类】R739.41【相关文献】1.人脑胶质瘤耐药基因MGMT和NF-κB的表达及意义 [J], 魏新亭;杜伟;郑杰;秦晋辉2.人脑胶质瘤组织中耐药相关基因蛋白MGMT、Topo-Ⅱ、GST-π、P-gp的表达变化及意义 [J], 田耀辉;姚鑫;杨玉山;陈步东;蔡邵帅;乔婕3.人脑胶质瘤组织中神经前体细胞表达发育下调蛋白8的表达及其意义 [J], ZENG Fantao;WANG Xinjun;YANG Zhuo;WANG Xiucheng;YANG Ruyi;ZHOU Shaolong;ZHANG Xuyang;YUAN Xiaowei4.人脑胶质瘤组织中耐药相关基因MGMT、TopoⅡ的表达分析 [J], 吉子拉洛; 杨国平; 姚曾亚5.MGMT、h MLH1基因在人脑胶质瘤中的表达及对常见药物化疗敏感性的影响研究 [J], 王传玺;梅洁;闫兆月;张凤平;段冉;丁艮晓因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

新型烷化剂替莫唑胺的临床应用进展

新型烷化剂替莫唑胺的临床应用进展潘浩【摘要】目的:通过对替莫唑胺治疗肿瘤的国内文献进行统计分析,对替莫唑胺的疗效、使用注意事项(不良反应)和应用前景进行总结和展望.方法:对替莫唑胺作用机制、临床应用以及不良反应进行综述.结果及结论:替莫唑胺对胶质瘤具有较好的临床疗效,能显著延长患者生存期,具有良好的临床应用前景;同时其不良反应需要进一步深入广泛地研究.【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2010(010)006【总页数】3页(P488-490)【关键词】肿瘤;脑胶质瘤;替莫唑胺【作者】潘浩【作者单位】中国人民解放军第一七四医院,厦门市,361000【正文语种】中文【中图分类】R979.1癌症被称为人类的第一大杀手，其中恶性的胶质细胞瘤［1］由于深入神经细胞深处，手术不可能全部切除，复发率100%，必须结合放疗和化疗进行控制。

传统的烷化剂到达肿瘤局部的浓度较小，并易出现严重的造血功能抑制和胃肠道反应。

替莫唑胺(Temozolomide，简称 TMZ)［2，3］是近年来出现的一种治疗脑胶质瘤的新药，其优点是具有较宽的抗肿瘤谱、可口服、易于透过血脑屏障、安全、与其他药物没有叠加毒性、可用于对亚硝基脲耐药的患者，因而引起广泛关注。

替莫唑胺不仅对脑胶质瘤有较好疗效，对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和实体瘤也有较好的疗效。

它由英国癌症研究战略技术公司开发，2008年在中国上市，其结构式见图1。

本文主要对其作用机制、临床应用及不良反应等总结如下。

图1 替莫唑胺结构式Fig 1 Structural formula of temozolomide1 替莫唑胺的作用机制及耐药机制1.1 替莫唑胺的药理作用替莫唑胺是一种新型的第2代口服烷化剂，口服后迅速吸收，生物利用度近100% ［4］。

TMZ进入体内广泛分布于全身，并可透过血脑屏障，进入脑脊液;在中枢神经系统达到有效的药物浓度，其脑脊液/血浆药物浓度比接近30% ～40%［5］。