GMP的主要内容ppt

微生物最大允许数 浮游菌（个/m3） 沉降菌（个/m3） 静态 5 100 500 ／ ／ ／ 动态 ／ ／ ／ ／ 5 20 静态 1 3 10 15 ／ ／ 动态 ／ ／ ／ ／ 0.5 2.5
中国GMP（1998）
10000
10000 0 30000 0
100
日本制药工业协 会
10000
10000 0 美国（FDA）GMP
无菌药品的厂房、设备设计新要求 • 最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物 • 人是最大的污染源 • 无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风 险，用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程 干预的次数和复杂程度 通常采用以下方法 – 将人员与环境隔离 – 限制人员接触无菌物品 – 使其完全离开（操作）环境 – 上述方法结合使用 • 无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应产 品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择
• 新版药品GMP在“总则”中增加了对企业建立质量管理体系的
要求，以保证药品GMP的有效执行。
（3）、细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。
• 第二，提高了部分硬件要求
（1）、调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求
为确保无菌药品的质量安全，新版药品GMP在无菌药品附 录中采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌 药品生产的洁净度级别提出了具体要求； 增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、 动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出 了详细的规定。
100 10000 0 A 欧盟（EU）GMP B C D
／
／ ／ 3.5×103 3.5×103 3.5×105 3.5×106
3.5×106
3.5×103 3.5×106 3.5×103 3.5×105 3.5×106 ／
／
／ ／ 0 0.2×1 03 2×103 2×104
／
／ ／ 0 ／ 2×104 ／
除无菌药品外的其他药品，均应在2015年12月31日前达
到新修订药品GMP的要求。届时，未在规定时限达到要 求的企业（车间），不得再继续生产药品。
加强监管
加强监管
GMP飞行检查力度大
二、2010修订版GMP主要内容
1、2010版GMP框架内容
无菌药品 生物制品 确认与验证 计算机系统
原辅料和包装材料 的取样
≥ 0.5μm
A级 B级 C级 D级 3520 3520 352000 3520000
≥ 5μm
20 29 2900 29000
≥ 0.5μm
3520 352000 3520000 不作规定
≥ 5μm
20 2900 29000 不作规定
洁净区微生物监测的动态标准
级别
浮游菌 cfu/m3
1 10 100 200
／
／ ／ ／ 10 ／ ／
150
3.5 88.4 l ／ 100 200
／
／ ／ ／ 0.625 ／ ／
10
／ ／ 0.125
6.25 12.5
中国98版GMP与国外GMP的差距
无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低
我国与WHO 或欧美存在 级别上的差异
98GMP还 不如WHO 92标准
欧美新标准要求 对层流操作台的 微粒进行连续监 控；灌装间采用 全层流或隔离操 作箱
2、98版GMP主要不足之处
名称
空气 洁 净度 等级 100
尘粒最大允许数（粒/m3） ≥0.5μ m 静态 3.5X103 3.5×105 3.5×l06 10.5 X 106 ／ ／ 动态 ／ ／ ／ ／ 3.5×103 3.5×105 ≥5μ m 静态 0 2×103 2×104 6×104 ／ ／ 动态 ／ ／ ／ ／ ／ ／
最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）
C级背景下 高污染风险的产品灌装（或灌封） 的局部A级 产品灌装（或灌封） 高污染风险(2)产品的配制和过滤 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌 C级 装（或灌封） 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 D级
轧盖 灌装前物料的准备 产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配） 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗
沉降碟 (90mm) cfu/4小时 1 5 50 100
接触碟 (55mm) cfu/碟 1 5 25 50
5指手套 cfu/手套
1 5 － －
A级 B级 C级 D级
新版GMP新要求
压
差
• 新版：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压
差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同 功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。
1、中国98版GMP取得的成绩： 1998年底： 36家血液制品企业通过GMP认证。 2000年底：粉针剂、大容量注射剂生产企业全部按GMP标 准，有1428家企业获取1856张GMP证书。 2002年底：全国730家小容量注射剂企业中400家获得了 GMP证书。 2004年6月30日以后：所有制剂和原料药企业在GMP标准下 进行生产。 2004年底：全国5071家药品企业中3731家 通过GMP认证，未过认证1340家企业停产。 其它：体外诊断试剂（2006年1月1日）； 医用气体（2007年1月1日）； 中药饮片（2008年1月1日）。
• 质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全
新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，并相 应增加了一系列新制度，
• 如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标
（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考 察计划、产品质量回顾分析等。
• 这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏
非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）
处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、 分装、压塞、轧盖等 B级背景 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 下的A级 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全 密封状态下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装
B级 C级 处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运 和存放 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤
记录。
应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有 相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时 应当按照操作规程处理。
• 98版：工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应
根据验证结果，规定检验周期。
4.与无菌药品相关的新要求
无菌药品GMP管理的基本原则 洁净度级别的标准 无菌药品的厂房、设备设计 环境监测 无菌操作 • 更衣 • 无菌生产操作 – 培养基模拟灌装 – 灭菌方法 – – – – –
我国推行GMP认证，许多企业的生产条件得到了前 所未有的改善，整个行业快速发展，增加投资总额达到 1800亿元；进一步增强了药品生产企业的质量意识，产品 抽检合格率逐步上升，药品生产管理水平明显提高。
新版药品GMP已于2011年3月1日起施行 新建药品生产企业、新建车间应符合新版药品GMP要求 现有药品生产企业不超过5年的过渡期
疫苗通过世界卫生组织疫苗预认证，首次进入国际采购目录，
具有里程碑意义。
中国实施2010版GMP取得的进展：
②、非无菌药品生产企业
全国共有3839家非无菌药品生产企业，截止到2013 年10月，通过新修订GMP认证的药品生产企业（不含医 用氧、中药饮片及体外诊断试剂）为690 家（其中核发 846张证书）；
GMP 基 本 要 求
血液制品
原料药 中药制剂 中药饮片 放射性药品
参数放行 药用辅料
医用气体
主要内容
GMP基本要求
五个附录
– 无菌药品 生物制品 中药制剂 原料药
新版药品GMP共14章、 54小节、313条 。
血液制品（新增）
修订重点
– GMP基本要求、无菌药品附录
三个附录不修订
• 98版：空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于
5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应
有指示压差的装置。
注射用水
• 新版：纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
98版：注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环 或4℃以下存放。
• 新版：应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的
国际上要求 动态标准， 而我国实施 静态标准
我国用B级作 为单向流/层 流的标准
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
3.2010版GMP修订历程
2006.9 2009.9.23 2009.12.7
2011.3.1
正式 颁布
正式 启动
征求 意见
征求 意见
中国实施2010版GMP取得的进展：
①、无菌药品生产企业
全国共有1319家无菌药品生产企业，截止到2014年2 月31日，796家通过新修订药品GMP认证；
如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注
册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的 原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源 也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药 品才可放行销售等。
3、
3、2010版药品GMP基本要求
洁净度级别的标准
WHO GMP A
中国实施2010版GMP取得的进展：
全国制药100强中涉及注射剂生产的 99家已经通过，仅剩
的1家也已提交认证申请（优胜劣汰）。
促进了我国制药工业与国际接轨，截至2013年底，我国已
有160家企业的450个原料药、103家企业的143个制剂品
种通过国外药品GMP认证检查。
2013年10月9日，成都生物制品研究所的乙型脑炎减毒活
第二讲 ＧＭＰ主要内容
合肥工业大学制药工程系 张洪斌
2015年.合肥
本讲目录
• 一、中国GMP 概述 • 二、2010修订版GMP主要内容
一、中国GMP概述
• 药品从研究到使用有很多的环节，每个环节均有
• • • •
严格的管理规范，大致如下： GAP、GLP、GCP、GMP、GSP、GPP。 Good Manufacturing Practices for Drugs GMP可以直译为“优良的生产实践” GMP核心思想是：防止生产过程中药品的污染、 混药和错药。
– 中药饮片 放射性药品 医用气体
2.新版GMP主要强调的内容
• 第一，强化了管理方面的要求 （1）、提高了对人员的要求。 • “机构与人员”一章明确将质量受权人与企业负责人、生产
管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键 人员。如，对生产管理负责人和质量管理负责人的学历要求 由现行的大专以上提高到本科以上，并要求有实践经验和管 理经验。 • 生产负责人—三年、一年； • 质量负责人—五年、一年； （2）、明确要求企业建立药品质量管理体系。
（2）、增加了对设备设施的要求 • 对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提
出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使 用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。
• 无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑
厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。
第三，围绕质量风险管理增设了一系列新制度
差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续 监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制， 促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的 不安全因素，主动防范质量事故的发生。
第四、强调了与药品注册和药品召回等其他监管
环节的有效衔接。
药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。 新版药品GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批 要求的一致性。
• 占无菌药品生产企业总数的60.3% 。 • 自2014年1月1日起，未通过新修订药品GMP认证的血液
制品、疫苗、注射剂等无菌药品生产企业或生产车间一律停 止生产！
无菌药品生产能力情况
这些企业生产的品种覆盖《国家基本药物目录》 （2012年版）中收载的全部无菌药品；总体产能已达到 2012年无菌药品市场实际需求的160%以上。
B C D
美国 209E M3.5
M3.5 M4.5 M6.5
美国 习惯分类 100
100 10 000 100 000
ISO/TC （209） ISO 5
ISO 5 ISO 7 ISO 8
EEC GMP A
B C D
中国新版 GMP
A
B C
D
新版各级别空气悬浮粒子的标准
静态
级别
动态
空气尘粒最大允许数/立方米