肿瘤血管基础知识

1923年,Zimmermann提出了"周细胞"(Pericyte)这一名词[1].周细胞又称Rouget 细胞,它位于多种组织的毛细血管附近,从层次上与动、静脉的血管平滑肌细胞(SMC)相连接,和内皮细胞(EC)一起构成了微血管和组织间隙的屏障.是维持内环境稳定的重要因素.周细胞是一种多能细胞,可以分化为巨噬细胞、脂肪细胞、软骨细胞、SMC 等;它有收缩能力,调节微循环的灌流量和通透性;周细胞和EC相互作用,参与血管形成和创伤愈合;合成和释放构成基底膜和细胞外基质的结构物质等等.而且,在许多微血管病变中可以看到周细胞结构功能的改变.因此,周细胞功能失调和许多微血管相关疾病有着一定的关联.

周细胞是微循环血管壁细胞成分之一。内皮细胞、周细胞和基底膜构成了微循环和组织间液的屏障，对于维持内环境的稳定起着重要作用。周细胞具有收缩功能，是一种多能细胞，它还参与血管形成和创伤愈合等。周细胞功能异常和数目改变是许多微血管疾病的重要特征之一。

1 肿瘤的血管生成及其调控

1.1肿瘤的血管生成过程血管生成又叫血管新生化(neovascularization),是指活体组织在已存在的微血管床上芽生(sprouting)出新的毛细血管为主的血管系统的过程.肿瘤的发生、发展可分为无血管期(avascular stage)或血管前期(prevascular stage)和血管期(vascular stage)[8].无血管期肿瘤主要依靠周

围组织的弥散作用来获取营养物质和排泄代谢产物，从而限制了其生长,故无血管期肿瘤细胞多处于休眠状态，甚至可长时间地潜伏在组织中而无明显进展.如果没有血管生成，肿瘤的直径一般只能达到1 -2mm，因为实体组织中的氧，只能从毛细血管向外放射状弥散150-200μm,超出此范围的细胞便会因缺乏营养而死亡[9].动物试验证实，植于大鼠皮下的星形细胞瘤在直径达1-2mm 之前，瘤内无血管存在[10].实体瘤生长至约2mm时才开始诱发微血管增生，并进入血管期.促使肿瘤由无血管期向血管期转变的因素有缺氧、缺营养、pH值呈酸性、NO 升高等[11] .血管生成是实体瘤由休眠到增生状态过度的标志之一.在血管期，肿瘤内出现新的毛细血管并促使肿瘤细胞分裂、生长和转移，其中肿瘤血管来源于血管生成、血管套叠式生长和内皮祖细胞.肿瘤血管生成的方式有二种：一是处于无血管期的肿瘤细胞团在缺氧等因素的作用下,使瘤细胞和巨噬细胞等产生大量的血管生成因子而诱导血管生成；二是肿瘤细胞依赖宿主组织已存在的血管生长，继而出现瘤内血管消退，然后再以第一种方式发生血管生成.

血管生成的具体过程非常复杂，主要包括下列过程：(1) 内皮细胞和周细胞在血管生成因子的作用下激活而产生血管生成表型. (2) 源血管(包括微静脉和毛细血管)舒张、通透性增加、内皮细胞伸展，纤维蛋白外渗至源血管周围导致其环境改变，以基质金属蛋白酶为主的蛋白酶使源血管基底膜降解. (3) 内皮细胞作定向增生、迁移并形成毛细血管芽，周细胞环绕内皮细胞增生、迁移.

(4) 新生血管形成并逐渐连通，即肿瘤微血管的分化和

成型而形成功能性血管. [12,13]1.2 肿瘤的微血管特点肿瘤组织内新生的微血管一般遍布整个肿瘤组织，但分布上并不均一，大多数肿瘤新生的微血管主要分布在肿瘤生长活跃的边缘.血管生成最活跃、微血管密度最高的区域叫“血管热点区”(hot spots).Weidner et al [14]报道在大多数血管热点区，显微镜观察到的微血管数量与转移呈正相关，与生存期呈负相关.肿瘤新生的微血管分支多紊乱，管腔较不规则，主要表现为狭窄、扩张或扭曲.新生的微血管呈血窦状、条索状，管壁薄，甚至仅有一层内皮细胞,且内皮细胞比较幼稚，细胞间常有裂隙，缺乏基底膜，有时血管外的肿瘤细胞可直接与血管管腔相连.微血管内可出现周细胞的增生，但常缺乏完整的平滑肌层.这些结构特点可导致其通透性增高，也是肿瘤发生转移的途径之一.当然，其高通透性还与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的高表达有关.此高通透性常常引起肿瘤周围的水肿区.此外，内皮细胞的幼稚、增生、肥大、基底膜的增厚和肿胀，血管管腔的狭窄，使得这些微血管供氧能力降低.

1.3 肿瘤血管生成的调控肿瘤的血管生成过程受多种血管生成因子(angiogenic factors)和血管生成抑制物(angiogenesis inhibitors)的调控，并由二者之间的平衡所决定，即所谓的“平衡与失衡”理论[15].血管生成因子包括成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)家族，VEGF家族及其受体，血管生成素(angiopoietins, Ang)家族及其受体，表皮生长因子，血小板衍生生长因子(PDGF)和转化生长因子(TGF)-β等

[16,17].其中，VEGF和Ang家族是已知的特异性作用于内皮细胞的极为重要的生长因子[18,19].内源性血管生成抑制因子包括血小板因子4(platelet factor -4,PF-4), 血小板反应蛋白(thrombospondin, TBS)，泌乳素16 000片段、干扰素a-2a，金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)，胎盘增生相关蛋白(placental proliferin-related protein)，IL-2，血管抑素( angiostatin)和内皮稳定素(endostatin)等[20,21] .

1. 引言

肿瘤血管系统的一个基本的特性就是缺少血管体系，这表明发生在正常血管发展过程中的形态学的再塑性过程在肿瘤的血管发生中或是受损的或是没有发生[1-3]。生理条件下以及肿瘤的组织血管化作用是由血管发生和/或血管发生引起的。从已存在的血管上萌芽出新的血管定义为血管发生[4，5]，而出生后的血管发生是内皮前体细胞形成新的血管的过程[6-8]。

新生血管发展整个复杂过程中的主要步骤包括内皮细胞的迁移和增殖过程以及毛细血管的形成[9]。随后的基底膜的发生和内皮周细胞，毛细血管周细胞和大血管的平滑肌细胞整合入血管壁都是导致血管成熟的血管再塑性过程中的基本步骤[1，10-12]。这个成熟过程的结束是由小血管和大血管形成，可以满足例如形成流体静力压、血管渗透能力和组织灌注率等功能需要的血管体系的形