伏立诺他 (2)

伏立诺他Vorinostat (Zolinza)一、背景资料皮肤T细胞淋巴瘤( Cutaneous T cell lymphoma, CTCL)，为一种先由皮肤产生病变后，再扩散至淋巴结或其它器官的淋巴瘤。

在各种不同型态的淋巴瘤中，皮肤T细胞淋巴瘤所占的比例并不高，仅约占非何杰氏巴瘤（non-Hodgkin T-cell lymphomas）2~3%左右。

但是，根据美国医学会皮肤医学档案期刊( Archives of Dermatology) 一篇研究报告指出，这种之前十分罕见的疾病，目前在美国愈来愈普遍，病例有逐渐增加的趋势。

皮肤T细胞淋巴瘤最早是在1806年，由法国皮肤病学者Alibert 诊断发现，患者身上皮肤会长出许多与霉菌感染无关，但外观却极似蕈状的肿块。

这种疾病发生率每十年就全面性地增加，数据显示，从1973~2002年，这三十年间，在美国诊断出皮肤T细胞淋巴瘤共有四千七百八十三例，大约每百万人有六点四人罹患这种疾病。

目前皮肤T细胞淋巴瘤的致病原因尚不清楚，可能和环境中的化学物质，如“杀虫剂”的慢性长期接触有关；而流行病学显示，本疾病大多发生在40岁至60岁的成年人，男性与女性的比例约为2比1，且随着年龄的增长，罹患率也相对提高。

皮肤T细胞淋巴瘤的主要表现型有两种，一种为红皮症（Sezary syndrome），患者全身皮肤发红，非常痒且对冷敏感，并有淋巴瘤细胞进入外围血液中；另一种为蕈样肉芽肿（Mycosis fungoides），疾病晚期患者的皮肤会呈现突起如蘑菇样的肿块，这些肿块极易并发细菌感染而引起败血症，而随着疾病的变化，愈晚期的患者愈容易合并其它内脏器官（如肺脏、肝脏、脾脏）的侵犯。

在治疗上，依疾病的不同进程而有所差异，通常初期病灶只局限在皮肤上，所以使用外用药膏或光治疗（phototherapy）即可有效控制病情；若已侵犯到淋巴结或其它内脏器官，以生物制剂（如bexarotene）合并放射或化学治疗，则可收到较佳的反应率，但对于较难缠的复发性皮肤T细胞淋巴瘤，上述的治疗模式似乎无法得到明显的疗效。

然而皮肤T细胞淋巴瘤属于低恶性度、疾病变化较缓慢的淋巴瘤，所以，若以强力的化学治疗，并无法延长患者的存活期，只会增加毒性且引起不适。

因此，针对此疾病，科学家们致力研究的目标在于减轻患者的症状，降低治疗引起的副作用，甚至是延长患者的存活期。

根据研究，许多肿瘤或癌症的患者体内的组织蛋白乙酰化调节酶（histone-acetylation regulatory enzymes）会改变，这个发现提供了一个新的治疗方向，经由不断的努力，vorinostat (Zolinza)终于诞生了，美国食品药物管理局（FDA）在2006年10月6日核准了vorinostat (Zolinza)上市，用于治疗已经使用其它药物，但疾病仍持续恶化或复发的皮肤T细胞淋巴瘤(Cutaneous T cell lymphoma, CTCL)。

当研究人员在很多巴瘤患者的病标本无意中发现了一些抑癌基因的基因促进区(promoter region)常被接上甲基根(methylation)，其中组织蛋白(histone)的甲基化显得相当重要，因为会影响染色体的组成紧密与否，进而影响基因的表现(当形成染色体时，由于排列紧密即无法进行转译的工作)，故甲基化之后会吸引组织蛋白去乙酰酶(HDAC; histone deacetylase)可使得细胞的组织蛋白(histone)去乙酰化(deacetylation)，这个过程之后将会吸引很多基因的抑制分子(repressor)，同时DNA 结构也会因为histone deacetylation 而变成复制延长，导致染色体紧缩和抑制转录(transcription)的效果。

因此这些抑癌基因的功能被阻断，造成肿瘤的生成。

Vorinostat (Zolinza)在分类上属于组织蛋白去乙酰酶抑制剂（histone deacetylase,HDAC inhibitor），其作用原理即组织蛋白去乙酰酶抑制剂则会与组织蛋白去乙酰酶结合，使其失去作用进而促使基因表现。

它可藉由抑制组织蛋白去乙酰酶(HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC6)，促使乙酰化组织蛋白增加，造成癌细胞的转录、转译过程异常，而使得癌细胞的复制、生长停止，甚至是死亡，但目前确切的抗肿瘤机转仍未完全明了。

Vorinostat (Zolinza)的药理分类属于组织蛋白去乙酰酶抑制剂（histone deacetylase「HDAC」inhibitor），怀孕分级为D级，蛋白质结合率为71%，平均半衰期约为二小时，服药后约四小时可达最高药物血中浓度，由肝脏代谢，而主要由尿中(52%)排出，临床上建议剂量为口服每次400毫克，每天一次。

因为食物（尤其是高脂肪含量）会提高vorinostat (Zolinza)33%的吸收，所以最好饭中服用，而为了预防脱水现象，除了限水患者外，每天应补充适当水份（约每天两公升）。

由于Vorinostat (Zolinza)本身为胶囊剂型(规格：每颗粒为100毫克)，厂商建议服药时不可打开胶囊或咬碎，避免皮肤或黏膜组织直接接触药品粉末。

假如患者无法耐受治疗副作用时，可调整剂量至每次300毫克，每天一次或每次300毫克，每天一次，一星期服用五天。

Vorinostat (Zolinza)较常见的非血液相关的副作用(如表三)为腹泻（52%）、疲倦（52%）、恶心（41%）、味觉障碍（28%）、厌食（24%）及体重减轻（21%）；而血液相关的副作用则为血小板减少（26%）及贫血（14%）。

另外，有某些检验数据也会因服用vorinostat (Zolinza)而出现异常，如胆固醇、三酸甘油脂、血糖都会有升高的现象，也有可能会有静脉栓塞或心律不整的情形，所以服用vorinostat (Zolinza)初期（前二个月），必须两星期检测一次相关的血液检查以确保用药安全。

二、Vorinostat (Zolinza)相关的临床试验Vorinostat (Zolinza)属于新一类作用机转的治疗用药，在2006年的美国血液医学会（American Society of Hematology）年会中，发表针对vorinostat (Zolinza)用于治疗复发性皮肤T细胞淋巴瘤的第二期（phase II）研究试验结果。

此临床试验在北美洲(包括美国及加拿大)18家医疗中心进行，总共纳入74位患者(基本数据, 如表一)，这些患者都曾以平均三种以上的治疗方式治疗无效，本试验患者平均年龄为61岁，其中13位属于早期患者（IB~IIA），另外61位则属于较后期（IIB或更严重），而这61位较后期的患者中，有30位有Sezary syndrome。

他们以vorinostat (Zolinza) 400毫克，每天一次进行治疗，若无法忍受这种剂量，则将药量降低至每天300毫克，或每天300毫克且一星期只服用五天，用药后的疗效反应依Severity WeightedAssessment Tool (SWAT)的标准，根据身体皮肤的侵犯面积程度及呈现的外观（片状、斑状或肿瘤）来评估。

在经过平均约两个月（55天）的治疗后，试验结果(如表二)共有22位（30%）的患者，依SWAT的评估标准，有＞50%的皮肤症状减少率，属于有效反应，这22位有治疗反应的患者中，包含4位（31%）的早期患者及18位（30%）的较后期患者，这些患者的反应期中位数（Median duration of response）为168天，而疾病恶化时间中位数(Median time to progression)为202天（依SWAT的评估标准，有＞50%的皮肤症状增加率）。

而另一项发表于血液期刊（Blood）的第二期（phase II）研究试验，则是针对vorinostat (Zolinza)不同的用量、用法，进行疗效的探讨。

在另一项第二期的研究试验，纳入33位患者，其中5位期别在IIB 以下，而另外28位期别则在IIB以上，将这些患者分成三个不同组别，第一组剂量为每次400毫克，每天一次；第二组剂量为每次先以300毫克，每天两次，一星期服用三天，四周之后再增加到每次300毫克，每天两次，一星期服用五天；第三组剂量则是每次300毫克，每天两次，服用14天后，休息7天，再以每次200毫克，每天两次来治疗。

本试验患者的平均年龄为67岁(26-82)，性别(男性占18位, 55%)，种族(白人占25位, 76%)，其中11位（33%）有Sezary syndrome，平均治疗时间为八星期，试验结果显示共有8位（24.2%）患者有治疗反应率，包括1位疾病期别IIB以下，及7位疾病期别IIB以上的患者。

整体反应率在三组分别为30.8%, 9.1%, 33.3%。

而在以不同剂量治疗后，证实300毫克，每天两次的治疗方式，不仅毒性增加，疗效也不会明显优于400毫克，每天一次的治疗方式。

在有治疗反应率的8位患者中，出现反应天数的中位数（The Median time to response）为83.5天(25 - 153)，反应期中位数（Median duration of response）为106天(66–136)，疾病恶化时间中位数(Median time to progression)为211.5天(94–255)。

此外，由于皮肤T细胞淋巴瘤也有可能以放射疗法治疗，所以也有针对vorinostat (Zolinza)合并放射疗法的研究，令人振奋的是，虽然机转尚不十分明确，但vorinostat (Zolinza)似乎可以提高肿瘤细胞对放射线的敏感度，而使放射疗法效果更明显。

所以，目前为止，vorinostat (Zolinza)相关的临床研究都证实，对于皮肤T细胞淋巴瘤的治疗，vorinostat (Zolinza)确实占有一席之地。

三、申报情况截止2016年4月14日，以以伏立诺他为关键词，共搜到26个受理号。

（利用咸大数据库）受理号标准药品名药品类型申请类型承办日期标准企业名称办理状态状态开始时间CDE技术审评结论CXHL0700530 伏立诺他化药新药 2008-01-23 江苏正大天晴药业股份有限公司制证完毕－已发批件江苏省 ED185066042CS2009-12-15 批准临床CXHL0700531 伏立诺他胶囊化药新药 2008-01-23 江苏正大天晴药业股份有限公司制证完毕－已发批件江苏省 ED185066042CS2009-12-15 批准临床CXHL0900092 伏立诺他化药新药 2009-03-27 吉林一心制药股份有限公司制证完毕－已发批件吉林省 EF798405752CS2010-07-05 批准临床CXHL0900093 伏立诺他胶囊化药新药 2009-03-27 吉林一心制药股份有限公司制证完毕－已发批件吉林省 EF798405752CS2010-07-05 批准临床CXHL0900060 伏立诺他化药新药 2009-04-14 杭州容立医药科技有限公司制证完毕－已发批件浙江省 EF798405386CS2010-07-05 批准临床CXHL0900061 伏立诺他胶囊化药新药 2009-04-14 杭州容立医药科技有限公司江省 EF798405386CS2010-07-05 批准临床CXHL0900104 伏立诺他化药新药 2009-04-28 北京福瑞康正医药技术研究所制证完毕－已发批件北京市 EI919303135CS2011-02-21 批准临床CXHL0900105 伏立诺他胶囊化药新药 2009-04-28 北京福瑞康正医药技术研究所制证完毕－已发批件北京市 EI919303135CS2011-02-21 批准临床CXHL0900428 伏立诺他胶囊化药新药 2009-11-02 合肥川迪医药技术有限公司制证完毕－已发批件安徽省 EF851620844CS2010-07-19 不批准CXHL0900427 伏立诺他化药新药 2009-11-16 合肥川迪医药技术有限公司制证完毕－已发批件安徽省 EF851620844CS2010-07-19 不批准CXHL0900354 伏立诺他化药新药 2009-11-24 北京广旭医药科技有限公司制证完毕－已发批件北京市 EK037134323CS2011-04-01 不批准CXHL0900355 伏立诺他胶囊化药新药 2009-11-24 北京广旭医药科技有限公司制证完毕－已发批件北京市 EK037134323CS2011-04-01 不批准CXHL1000379 伏立诺他化药新药 2010-08-26 南京海纳医药科技有限公司制证完毕－已发批件江苏省 10988370436122014-12-25 批准临床CXHL1000380 伏立诺他胶囊化药新药 2010-08-26 南京海纳医药科技有限公司制证完毕－已发批件江苏省 10988370436122014-12-25 批准临床CXHL1000319 伏立诺他化药新药 2011-01-17 杭州盛友医药技术开发有限公司制证完毕－已发批件浙江省 10045771052092014-07-02 批准临床CXHL1000320 伏立诺他胶囊化药新药 2011-01-17 杭州盛友医药技术开发有限公司制证完毕－已发批件浙江省 10045771052092014-07-02 批准临床CXHR1100039 伏立诺他化药复审 2011-06-22 北京广旭医药科技有限公司制证完毕－已发批件北京市 ET834450080CS2012-06-06维持原审评结论CXHR1100038 伏立诺他胶囊化药复审 2011-06-22 北京广旭医药科技有限公司制证完毕－已发批件北京市 ET834450080CS2012-06-06维持原审评结论CXHL1100338 伏立诺他化药新药 2011-07-12 福建卫生职业技术学院制证完毕－已发批件福建省 10837291498132015-05-04 批准临床CXHL1100339 伏立诺他胶囊化药新药 2011-07-12 福建卫生职业技术学院制证完毕－已发批件福建省 10837291498132015-05-04 批准临床CXHL1100719 伏立诺他化药新药 2012-04-06 济南科汇医药科技有限公司制证完毕－已发批件山东省 10504243942162015-08-05 批准临床CXHL1100720 伏立诺他胶囊化药新药 2012-04-06 济南科汇医药科技有限公司制证完毕－已发批件山东省 10504243942162015-08-05 批准临床CXHL1200079 伏立诺他化药新药 2012-07-06 北京恒瑞康达医药科技发展有限公司制证完毕－已发批件北京市 10549181338162015-10-13 批准临床CXHL1200101 伏立诺他胶囊化药新药 2012-07-06 北京恒瑞康达医药科技发展有限公司制证完毕－已发批件北京市 10549181338162015-10-13 批准临床四、批准情况截止2016年4月14日，以以伏立诺他为关键词，搜出的申报数共26个，其中不批准的4个，维持原审评结论的2个，其余20家均批准临床。