美国ASH血小板输注指南2007

指南解读
通讯作者:刘文励,E -mail :liuw enli 1945@sina .co m
基于循证医学的血小板输注指南
———2007年美国A S H 血小板输注指南介绍
华中科技大学同济医学院附属同济医院　王芳　贺冠强译　孙汉英　刘文励审校,武汉　430030
关键词　血小板　输注　指南
中图分类号　R 457.1 文献标识码　A
用于临床输注的血小板制剂有2种,多名随机供者血小板制剂的混合物,或是单供者机采血小板制剂,临床保存5d 内有效。

经研究,预防性血小板输注的阈值为患者血小板计数低于10×109/L ,这样不仅能减低出血风险,且能够降低血小板输注所需的费用。

一项用于评估最佳血小板输注剂量的研究正在进行临床试验。

在进行脑部手术时要求血小板计数不低于100×109/L ,在其他侵入性操作或是创伤手术时要求血小板计数在50～100×109/L 水平。

去除血小板制剂中的白细胞可以降低同种异体免疫反应发生率、巨细胞病毒感染率和发热性输血反应。

普遍应用去除白细胞的血液制品,是否降低了输血的免疫调节效应(即降低感染率和肿瘤的复发率),对这一问题尚存在争议。

血小板无效输注通常是多因素的。

对于同种异体免疫引起的血小板无效输注来说,通过H LA 配型、交叉实验和鉴别患者特异性抗体以避免与错配供体的抗原发生反应,这些都有利于减少无效输注。

引起血小板无效输注的其他原因还包括:脾大、ABO 配型错误、男性患者或有2次以上妊娠史的女性患者、治疗过程中使用过肝素或两性霉素B 、出血、发热、移植物抗宿主病(GVH D )和血管闭塞性疾病(VOD )。

用于输注的血小板制品
可以通过2种不同的方法获得血小板:从全血中获得的血小板浓缩物或单采血小板。

从全血中获得的血小板浓缩物　血小板浓缩物可通过两种不同的方法制备。

这两种方法为:在美国专用的富含血小板血浆法(PRP )和主要在欧洲使
用的白膜法(BC )(加拿大目前也逐渐转用该方法)。

对照研究显示储存超过7d 的这些血小板浓缩物在质量上没有差别。

但是,新的研究证据显示,当血小板储存超过7d ,BC 法制备的浓缩血小板和保存液将影响输注后的血小板活力。

两种方法制备的血小板都需要重悬,BC 法中血小板与红细胞层之间在离心过程中的硬性挤压类似与PRP 方法中血小板对于袋子底部的压力,硬性挤压可能导致血小板收集过程中受到损伤,这个或许可以解释为什么BC 法收集的血小板不及PRP 法收集的血小板的储存期长。

但是,目前没有直接证据来证明这个假说。

单采血小板　理论上,每输入1×1011个血小板可使受者PLT 升高1×109
/L ,单采血小板主要的优点是可以从1个供者采集到足够的血小板,常在(2～4)×1011
个,满足1次输注剂量的需要。

而相同数量的血小板却需要从4～6份全血中浓缩获得。

使用单采血小板减少了供者的数量,因而具有减少输血传播感染,减少血小板同种异体免疫反应发生率的优势。

与红细胞在4℃保存不同,血小板应在22℃保存,因此发生与血小板输注相关的细菌感染风险比较高。

一些研究提示使用单一供者血小板制剂可以减少输血引起的细菌传染。

但是,美国病理学会和美国血库协会(AABB )已强制要求对所有血小板制品进行细菌检测。

对于预防血小板同种异体免疫的发生来说,去除白细胞的单采血小板制剂与去除白细胞的混合随机供者血小板制剂相比,并没有降低同种异体免疫的发生。

去除白细胞　去除白细胞的血小板制品有明显的优势,主要包括:①降低血小板同种异体免疫的发生;②防止输血导致的巨细胞病毒感染;③降低发热性输血反应。

此外,有研究显示输注未去除白细胞的血小板和红细胞可能会与免疫调节有关,例如增
加了术后患者感染率和肿瘤患者转移发生率。

是否有必要普遍采用去白细胞的血小板制剂仍存在争议。

虽然去除白细胞会增加成本,还会导致超过25%的血小板损失,许多国家血液中心、医院已经在普遍使用去除白细胞的血液制品,早已经不局限于有特殊去除白细胞要求的患者。

γ-射线照射　研究显示,经γ-射线照射的血小板可以预防输血相关的移植物抗宿主疾病(GV H D)—这一致死性疾病。

适应证包括:同种异体干细胞移植患者;输注相关供者血液制品的患者;由疾病本身或是治疗引起的严重免疫功能受损的患者(如霍奇金病或是其他的淋巴瘤患者)。

进行浓缩　在血小板通过离心沉淀来浓缩的过程中,对血小板会有一些损害,重悬浮往往也是不完全的,这都会造成血小板的损失。

因此,如果不是确实需要,就不要对血小板制品进行浓缩。

血小板输注的适应证
预防性血小板输注　对于预防性血小板输注,医生需要从3个方面来把握:①是否给予慢性血小板减少症患者预防性血小板输注;②血小板计数低于多少开始血小板输注(即合适的输注阈值是多少);③需要输注的血小板剂量是多少。

一项临床试验正在进行之中:预防性血小板输注能否预防慢性血小板减少症患者出血,还是仅对有活动性出血患者输注血小板才能达到防止出血的目的。

对1组入选患者的研究表明后1个策略是安全的。

该研究显示,仅在活动性出血时输注血小板,血小板的用量将减少到预防性用量的50%。

两项对于未接受血小板输注的慢性血小板减少症患者的研究均提示,当有完整的血管系统时,只有在血小板计数少于5×109/L时才会发生显著的自发性出血。

据此估计每天大约需要7.1×109/L的血小板来维持血管壁的完整性。

以前,血小板计数≤20×109/L被认为是预防性血小板输注的指征。

但是,4个随机前瞻性输血试验比较了预防性血小板输注的阈值,发现在低于10×109/L时输注血小板与低于20×109/L时输注血小板,在出血的风险上无差异。

美国和欧洲的标准制定委员会一致推荐在下列情况时,预防性血小板输注的阈值为10×109/L:化疗引起的慢性血小板减少;骨髓移植引起的血小板减少;骨髓自身因素(如再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征)引起的血小板减少。

对于预防性血小板输注的阈值已达成共识,设计良好的用于评价血小板达到止血作用所需剂量和血小板输注频率的前瞻性研究还未取得最终结果。

一项由美国国立卫生研究院国家心肺血液协会资助的正在进行中的大型、前瞻性、随机临床研究比较了住院血小板减少患者3种血小板输注剂量:中位剂量为2.2×1011/m2;小剂量为1.1×1011/m2;大剂量4.4×1011/m2。

这一研究成果将为确定维持止血最佳效价比的血小板剂量,同时减少血小板输注频率提供明确的数据支持。

血小板输注与血小板生成素(thrombopoie tin, TPO)的关系。

T PO被认为是刺激血小板生成的最主要的造血生长因子。

它以恒定的速度在肝脏中产生。

TPO与血小板及巨核细胞表面的配体(Mpl)结合,在巨核细胞或血小板缺失时,TPO水平将升高。

已经证明TPO可以吸附到输注的血小板表面。

因此,通过降低血小板输注阈值来降低血小板输注剂量,以引起内源性TPO升高,升高的TPO 将刺激血小板的产生和骨髓中巨核细胞的增生,缩短患者血小板减少的持续时间进一步减少所需输注血小板的剂量。

治疗性血小板输注　如果慢性血小板减少患者输注血小板是为了控制由于血小板减少和/或血小板功能障碍导致的活动性出血,则被认为是“治疗性”的。

当出血≥WH O分级2级时,慢性血小板减少患者需要给于治疗性血小板输注。

普遍公认的WH O出血分级为:0级,没有出血;1级,瘀点、瘀斑、体内分泌物隐血,及轻度阴道出血;2级,有肉眼可见的出血,但不需要常规输血(如鼻衄,血尿,呕血);3级,每天需要输注1个或更多单位红细胞来补充丢失血量;4级,威胁生命的出血,定义为导致血流动力学不稳定或重要脏器(如颅内、心包腔、肺部出血)的大量出血。

WH O出血分级的1级和2级通常被认为直接与病人血小板减少的程度相关;其3级和4级通常与下列因素有关:如药物治疗、基础性疾病(如尿毒症)都可能影响血小板功能,使用抗凝血药物同时合并凝血因子缺乏,血管系统完整性受损(如坏死的肿瘤)。

因此,由于存在这些可能导致出血的因素,所以单纯的血小板输注不可能预防或控制所有血小板减少患者的出血情况。

事实上,即使将治疗性血小板输注的阈值从10×109/L 提高到20×109/L,一些临床研究证实仍然有出血发生。

不同研究发现患者出血风险有实质性的差别:根据研究,出血风险在WHO1级为46%的患
者,W HO2级为12%或58%的患者,WH O3级和4级为5%、11%、20%或36%的患者。

在SPRIN T 研究中,对186例活动性出血患者给予治疗性血小板输注,并对输注前后出血等级进行评估。

按照WHO 出血分级,仅有21%患者输血后等级降低;69%的患者没有变化,10%的患者输血后等级反而增加。

侵入性操作　在手术或是创伤过程中,血管系统的完整被破坏,现在一致认为这种情况下血小板计数不能低于50×109/L,遗憾的是,尚没有确切的研究来证明这一血小板输注阈值。

由于颅内出血会造成严重后果,有颅内出血倾向的患者在进行神经外科手术过程中及术后血小板计数应维持在100×109/L以上。

当血小板计数在(50～100)×109/L 之间时,是否需要输血小板取决于手术/创伤的程度,局部措施控制出血的能力,出血的几率,出血的风险,是否存在血小板异常和其他凝血异常,在综合考虑这些因素的基础上做出决定。

导致血小板输注无效的因素
血小板输注无效的原因可以分为免疫因素和非免疫因素。

由于患者接受1次血小板输注而无效的情况很常见,因此,要确定是否为血小板输注无效需要给予同一患者连续2次血小板输注,都无效才能定为血小板输注无效。

此外,在评估输注效应时,已经证实随着输注血小板次数的增加,血小板的增高指数在进行性降低,距下1次需要输注血小板的天数也在进行性缩短。

这种变化即使在不发生血小板同种异体免疫的情况下也被观察到。

出现这些效应的原因尚不清楚,可能与内皮细胞损伤有关。

同种异体免疫
预防血小板同种异体免疫　ABO相容性。

红细胞的A和B抗原在血小板上也表达,有研究表明ABO不相容的血小板输注后会减缓血小板的恢复,但血小板能够正常的存活。

ABO相容就是说供者的血小板不携带能与受者A或B抗体反应的A或B抗原。

1990年的一项研究证明了ABO相容性在血小板无效输注和同种异体免疫发生率上的重要性。

研究认为,由于抗-H LA抗体和血小板特异性抗体的发现,作者推测输注ABO不相容血小板不仅增加受者抗A和/或抗B抗体滴度,而且由于接受的错配的A或B抗原,将刺激受者免疫系统产生其他的抗体。

因此,输注ABO相容的血小板对于达到最佳血小板增高指数和减少同种异体免疫导致的血小板无效输注具有重要意义。

去除白细胞。

一些前瞻性随机血小板输注试验已经证实,与输注标准血制品相比,输注去除白细胞的血小板和红细胞有防止H LA抗体产生的作用。

然而,关于预防血小板同种异体免疫的一些问题依旧未知。

目前使用去除白细胞的方法来预防血小板同种异体免疫的发生,其实际效果多是由受者的免疫反应能力决定的。

由于所有这些试验结果都来自正在接受诱导治疗的急性粒细胞白血病患者,去除白细胞在其他患者中的作用尚需要进一步研究。

由于在TRAP试验中抗体产生的比率与免疫引起的血小板无效的比率有明显差别,使得人们对通过输注去除白细胞的血小板来预防同种异体免疫的效价比产生疑问。

对照组有45%的患者产生H LA抗体,治疗组有17%～21%患者产生,相应的免疫引起血小板无效率仅分别为13%和3%～5%。

此外,已证实即使是连续输血,H LA抗体的产生也不会超过42%的患者。

一些来自动物研究的证据提示预防同种异体免疫的发生可能不只是与减少白细胞的输注数量有关。

更重要可能与哪种类型的白细胞被清除和哪种类型白细胞被保留也相关。

众所周知,在去除白细胞的血液制品的制备过程中是使用滤器还是使用单采所去除的白细胞是不同的。

免疫性无效输注患者的处理　对同种异体免疫引起的血小板无效输注患者有3种基本处理方法:①选择H LA匹配的供者;②鉴别H LA特异性抗体,选择抗原匹配的单采供者;③进行血小板交叉配型试验选择匹配的血小板。

所有这些方法对于选择匹配的供者同样有效。

遗憾的是,即便使用这些方法选择供者,也会有20%～30%的被选择者提供的血小板,在输注后无效。

这部分无效反应可能与下列因素相关:①在免疫因素中可能同时存在非免疫因素;②药物或自身抗体影响;③由于检测系统本身原因使得有关抗体检测错误。

即使是连续的血小板输注,患者自身抗体也会随着时间推移而丧失,因此,周期性的评估抗体情况可能会改善部分患者血小板输注的疗效。

非免疫的血小板无效输注
在TRAP试验中血小板输注无效的定义为连续2次血小板输注,1h后血小板增量≤11×1012/L,在533例因AM L接受诱导治疗的患者中27%发生血小板无效输注。

分析TRAP试验中所有患者共6379次输血结果发现,仅有2个因素提高血小板的
反应:脾切除和给予ABO匹配的血小板。

相反,降低血小板反应的因素由重到轻依次为:患者体内产生淋巴细胞毒素抗体;男性患者和有2次及以上妊娠史的女性患者;巨脾;接受肝素治疗;出血;发热;弥漫性血管内凝血(DIC)。

由于已知血小板数量和血小板存活率之间的关系,因此这些减少血小板增量的因素通常也降低血小板存活率,同时这些不利的因素也导致血小板无效输注。

对于接受造血干细胞移植的患者,影响血小板输注效果的不利因素还包括:血管闭塞性疾病(VOD),移植物抗宿主病(GV H D),高胆红素水平,全身照射(TBI),和血清中高浓度的他克莫司或环胞霉素。

持续无效患者的处理策略
无论造成无效的原因是免疫性的或非免疫性的,总是会有一部分患者在最大限度的消除了免疫和非免疫因素影响后仍然是无效输注。

对这部分患者如果存在致命性大出血,以下几种方法可能会有帮助:①给予小量、多次血小板输注(如每隔4～8h 输3～4个血小板浓缩物),这些输注虽然不能提高输注后患者血小板数量,但是可能有助于维持血管壁的完整性;②静脉注射免疫球蛋白可能会短时间内提高输血后血小板增量;③纤溶酶原抑制物可能有助于稳定正在形成中的凝血块;④重组的凝血因子Ⅶa或许能控制部分患者的出血。

本文英文原稿发表在2007年美国血液病协会(American S ocie-ty of Hematology,ASH)会议论文集里,Sherrill J.Slichter E vi-den ce-Based Platelet T rans fu s ion Guidelines,172-178.
(2008-04-14收稿)
《内科急危重症杂志》稿约
一、《内科急危重症杂志》(国家统一刊号CN42-1394/R)是华中科技大学同济医学院主办,公开发行的全国性医学期刊。

其宗旨和任务是刊载大内科范围急危重症医学科学领域的临床诊治经验总结,实验与基础理论研究,国内外重症临床监护(ICU)新成就和新进展等。

本刊以广大的临床内科、传染科、神经科各级医师,医学院校师生和有关科研人员为主要读者对象。

二、本刊欢迎内科、传染科、神经科各专业和相关学科急危重症方面的论著、专题述评、专家讲座、文献综述、论著摘要、病例报告、临床病理讨论、诊疗新技术、新方法、国外研究动态、学术活动消息等方面的稿件。

三、来稿要求和注意事项
1.文稿务求论点明确,论据可靠,数字准确,辞句精炼,用词确切,标出引用文献。

论著、综述、讲座一般不超过4000字;短篇报道1000字以内。

论著来稿请附200字以内的中、英文摘要及3～5个关键词,另加附作者姓名的汉语拼音。

2.来稿要求打印在A4稿纸上,字迹清楚,一式两份,也可E-mail投稿,请用法定计量单位。

外文需打字或用印刷体书写,注意分清大小写和正斜体。

除英语外的其他文种,请用铅笔旁注,务求准确。

表和图应具有典型性。

表采用三线法,注明表序和表题;图稿注明图序和图题。

照片请用光面相纸黑白印出,要求清晰、层次分明(彩图另议)。

图和照片不得折叠和出现划痕,背面请贴纸条写明图号、作者、文题,并注明上下。

3.参考文献只择最主要者列入,必要时可在文中加注,注明出处,未公开发表的资料请勿引用。

参考文献的著录格式,本刊采用顺序编码制,引用处依出现先后以阿拉伯数字排序,并用方括号标注。

其书写格式如下:
[期刊]序号作者姓名(不超过3人者全部写出,超过者只写前3名,后加等或et al).文题.期刊名(外文期刊可用标准缩写,不加缩写点),年,卷:起页.
[书籍]序号作者姓名.书名.版次(第1版不写).出版地:出版单位(国外出版单位可用标准缩写,不加缩写点),年.起迄页。

四、来稿请作者单位主管学术的机构审核,并附单位介绍信及邮寄30元审稿费。

稿件上请务必写清详细联系电话及E-mail 地址。

五、文责由作者自负。

依照《著作权法》有关规定,本刊可对来稿作文字修改、删节,有涉及原意的修改,则提请作者考虑。

六、请第一作者在文稿上亲笔签名。

若来稿系国家、部、省、市级科研资助项目请注明;若该稿曾在学术会议上宣读或内部刊物刊出也请注明。

七、来稿请自留底稿,请勿一稿两投。

本刊收稿后即编号,寄出收稿回执,并尽可能早日答复是否采用。

不采用稿一般不退还,如需退还请来稿时注明。

八、来稿采用与否,均由本刊编辑委员会最后审定。

本稿一经刊登,酌致稿酬,并赠本刊当期杂志两本。

九、来稿请寄:430030武汉解放大道1095号华中科技大学同济医学院附属同济医院《内科急危重症杂志》编辑部,电话:(027) 83663644,E-mail:nkjwzzzz@或nkzz@。