第三章杂质检查优秀课件

生变化而产生。
（一） 生产过程中引入的杂质
主要指药物（1）所用原料不纯而引入其他物质； （2）在合成过程中，未反应的原料、中间体 和副产物； （3）在制作过程中加入一些试剂、溶剂等而 在精制时未完全除净。
例Fe如3+：药用NaCl的Br-、I-、SO42-、K+、Ca2+、Mg2+、 ASA中的SA；地西泮中的去甲安定；吗啡中的罂粟碱
（二）贮藏过程引入的杂质
主要指外界条件的变化或微生物的作用可能发生的水解、氧化、 异构化、晶型转化、聚合等变化，而产生的有关杂质。
如：ASA水解生成SA和醋酸；阿托品水解生成莨菪醇和莨菪酸 麻醉乙醚氧化为醛和有毒的过氧化物。
易发生水解反应的结构： 苷类、酯、内酯、酰胺、卤代烃等
易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键
按化学类别和特性分为：无机杂质、有机杂质、 残留溶剂。
无机杂质 可能来源于生产过程，一般是已知和 确定的。由于许多无机杂质直接影响 药品的稳定性，并可反映生产工艺本 身的情况，了解药品中无机杂质的情 况对评价药品生产工艺的状况有重要 意义。
有机杂质 主要包括合成中未反应的原料、中 间体、副产品、降解产物等。
如：制剂中生成的杂质：ASA片、栓剂中SA的检查；盐酸普鲁 卡因注射液中对氨基苯甲酸和二乙氨 基乙醇的检查。
生产过程中残留有机溶剂、酸性或碱性杂质的检查。 药物中无效、低效异构体或晶型的检查 例如：无味氯霉素存在A、B晶型，其中B为有效，A为低效。
苯甲咪唑有A，B，C三种晶型；20%；40%～60%；90%
（Ⅲ），有时高达20%～30%。
再如：ASA(阿司匹林)中除了SA(水杨酸)外， 还存在乙酰水酸酐、乙酰水杨酰、乙酰 水杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用。
3、药物纯度的评价：
应把药物的外观性状、理化常数、杂质检查、 含量测定等方面作为一个有联系的整体来综合 评价。
药品中的杂质能否得到合理、有效地控制， 直接关系到药品质量可控性和安全性，在药物 研究与开发过程中，对杂质的研究备受重视。
有机杂质分 特定杂质 非特定杂质
特定杂质指在质量标准中分别规定了明确的限
度，并单独进行控制的杂质； 特定杂质包括结构已知和结构未知的杂质
非特定杂质指在质量标准中未单独列出，而仅
采用一个通用的限度进行控制的一 系列杂质，其在药品中出现的种类 与概率并不固定。如重金属都以铅 限度来控制
四、杂质的限量
例：BaSO4 化学试剂规格对可溶性钡盐不做检查，药
用规格的硫酸钡要做酸溶性钡盐、重金属、 砷盐等检查，如果存在可溶性钡盐会导致 医疗事故。
化学试剂是不能代替药品来使用的
二、药物杂质的来源
了解药物中的杂质的来源，可有针对性的制定出检查的项目 和方法。药物中杂质主要来源有两个： 一、由生产中引入； 二、在储藏过程中受外界条件的影响，引起药物理化性质发
1．杂质限量的概念 药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。 通常用百分之几或百万分之几（ppm）来表示。
药物中杂质限量的控制方法有两种（1）一种是限量检查 （2）一种是对杂质定量测定
限量检查法：通常不要求测定其准确含量，只需检查
是否超过限量。
具体操作方法：对照法（多数采用）
比较法 灵敏法
对照法：取一定量供试品和一定量被检杂质标准溶液， --------同条件下处理，比较反应结果
查条件下不得出现浑浊。P100
比较法：取供试品一定量，测定待检杂质
的参数（如吸光度等）与规定限 量比较，不得更大。
例：维生素B2中感光黄素（此杂质溶于三
氯甲烷），维生素B2在三氯甲烷中不 溶，在400nm下测定A,不得超过0.016.
药物的杂质根据性质及危害性不同，限量要 求也不一样。对危害人体健康、影响药物稳定 性的杂质，必须严格控制其限量如砷、铅等； 有些杂质本身一般无害，但其含量的多少可以 反映出药物的纯度水平，如一些信号杂质则只 要其不超过规定含量即可。
三、药物杂质的分类
按杂质的来源分为一般杂质和特殊杂质；
1、一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮 藏过程中容易引入的杂质，它们含量高低与生产工艺水平密切 相关，所以也称信号杂质； ChP附录中规定了一般杂质的检查项目的检查方法
2、特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程
引入的杂质。又称为有关物质， 这类杂质 随药物的不同而不同。
采用该法须注意平行原则，结果才有可比性（条件一致）
注意：该法检查结果，只能判定药物所含杂 质是否符合限量规定，一般不能测定 杂质的准确含量。
灵敏度法：供试品溶液中进入一定量试剂， 在一定反应条件下，不得有正反 应出现，从而判断供试品中所含 杂质是否符合杂质限量。
例：乳酸中草酸、酒石酸等杂质检查，在检
第三章杂质检查
第一节 药物杂质与限量
一、药物的杂质与纯度
1．药物纯度的概念：药物的纯度是指药物的纯洁程度。
药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素，杂质检查也称纯度 检查。
药物中所含杂质超过质量标准规定的纯度要求，有可能使药物 的外观性状、物理常数发生变化，甚至会影响药物的稳定性，使 活性降低、毒副作用增加。
例：乙酰水杨酸引入水杨酸 甲硝唑引入2-甲基-5-硝基咪唑
按照来源的不同还可将杂质分为： 1、工艺杂质：合成未反应完全的反应物
试剂 中间体 副产物等 2、降解产物：从反应物及试剂中混入的其 他外来杂质等。
按照其毒性分类： 杂质分为毒性杂质（重金属、砷盐）
信号杂质一般无毒，但其含量的多少可反
映出药物的纯度情况。如果药 物中信号杂质含量过多，提示 该药的生产工艺或生产控制有 问题。如氯化物、硫酸盐等）
例：青霉素在生产过程中可能引入过敏性 杂质，可导致过敏性休克，甚至造成 心衰死亡。
例：阿司匹林中引入水分能促进其水解失 效
例：乙醚在麻醉中的过氧化物及醛对呼吸 道 有刺激性，引起肺水肿及肺炎等，严 重时甚至引起死亡。
2、药物纯度的要求是不断提高的：
例如：度冷丁1948年收入BP，1970年经GC 分离鉴定出两种无效异构体（Ⅱ）和
4、化学试剂的纯度与临床用药的纯度不能相互 混淆，药用规格与试剂规格是不一样的。
化学试剂不考虑杂质㎡的生理作用，其杂质限量只 是从可能引起的化学变化对使用的影响 来限定的，对试作用及毒副作用；
药物纯度主要从用药安全、有效和对药物稳定性 等方面考虑。